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发热 Fever 涂自智 第五章 1 Concept2 CausesandPathogenesis1 pyrogenicactivator 2 endogenouspyrogen EP 1 Interleukin 1 2 Tumornecrosisfactor TNF 3 Interferon IFN 4 Interleukin 6 3 functionofEP 1 PGE prostagladineE 2 CRH corticotropinreleasinghormone 3 cAmp 4 Na Ca2 3 Febrilelimit 4 Stagesandspecialities5 Effectsonorganism6 Biologicalmeaningandprincipleoftreatment 一 概述发热 可见于许多疾病尤其是传染病 流感 痢疾 出血热 疟疾 SARS 结核等等 炎症性疾病 肺炎 脑膜炎 腹膜炎等等 发热不是独立的疾病 而是多种疾病所共有的病理过程和临床表现 发热是许多疾病的重要信号 热型 观察患者体温升降的速度 幅度 高温持续时间 绘制成体温曲线 在一定时间内的体温曲线的形态称为热型 不同的热型与不同的疾病联系 体温持续于39 40 左右 24h波动范围不超过1 见于伤寒 大叶性肺炎 稽留热 continuedfever 体温在39 以上 但波动幅度大 24h内温度超过2 以上 见于败血症 风湿热 肝脓肿 弛张热 remittentfever 高热期与无热期交替出现 体温波动幅度可达数度 见于疟疾 急性肾盂肾炎 间歇热 intermittentfever 波状热 undulantfever 体温逐渐升高达39 以上 数天后又逐渐下降 如此反复 见于布鲁菌病 回归热 recurrentfever 体温骤然升高至39 以上 持续数天后又骤然下降至正常水平 高热期与无热期各持续若干天 即规律性相互交替 见于何杰金氏病 不规则热 irregularfever 发热无规律可循 见于结核病 瘤性发热 流感 体温升高 发热 过热 hyperthermia 指体温调节中枢发生功能障碍 机体不能将体温控制在与SP相适应的水平 使体温被动性升高超过调定点水平 调定点 setpoint 在下丘脑体温调节中枢内存在着与恒温器相类似的调定点 发热的定义 Concept 发热 Fever 在发热激活物的作用下 使体温调节中枢的调定点上移而引起的调节性体温升高 超过正常值0 5 37 50C 时的病理过程称为发热 一 发热激活物 pyrogenicactivator 凡能激活体内某些细胞 产生和释放内生致热原 致热性细胞因子 的物质 包括外致热原 exogenouspyrogen 和体内的一些物质 二 发热的病因与机制 CausesandPathogenesis 发热激活物 pyrogenicactivators 体内产物 外致热原 微生物和寄生虫 细菌病毒真菌螺旋体寄生虫 疟原虫 抗原抗体复合物致炎物和炎症灶激活物类固醇 1 细菌 1 G 性菌 大肠杆菌 E Coli 志贺氏菌 脑膜炎球菌 淋球菌等内毒素 endotoxin ET 脂多糖 lipopolysaccharide LPS O 抗原多糖侧链核心多糖脂质A LipidA 致热的主要成分 2 G 菌 葡萄球菌 链球菌 肺炎球菌 白喉杆菌 枯草杆菌等外毒素 金葡菌 TSST 1 葡萄球菌 肠毒素 A型链球菌 红疹毒素 肽聚糖 细胞壁骨架 类似LPS 3 分支杆菌 结核杆菌 肽聚糖 多糖 蛋白质 2 病毒 流感病毒 麻疹病毒 柯萨奇病毒 出血热病毒等人类的致病病毒多数为包膜病毒致热物质 包膜脂蛋白血凝素 haemagglutinin 3 真菌 白色念球菌 新型隐球菌 孢子菌全菌体及荚膜多糖和蛋白质致热 4 螺旋体 钩端螺旋体 回归热螺旋体 梅毒螺旋体等溶血毒素 细胞毒因子和外毒素致热 5 疟原虫 裂殖子和代谢产物致热 感染性发热 非感染性发热 体内产物1 Ag Ab复合物2 致炎物和炎症灶激活物3 类固醇代谢产物 1 Ag Ab复合物 2 纯化的BSA 家兔 Ab BSA Ag 发热 3 纯化BSA 家兔 Ab BSA Ag 取发热家兔的血清 另一正常家兔 发热 1 纯化的牛血清白蛋白 bovineserumalbumin BSA 家兔 不发热 3 类固醇代谢产物 睾丸酮 本胆烷醇酮 etiocholanolone 2 致炎物和炎症灶激活物 硅酸盐结晶尿酸盐结晶炎性渗出物组织坏死 二 内生致热原 EndogenousPyrogen EP 体内某些细胞被发热激活物激活后产生的一组内源性的 不耐热的 能作用于体温调节中枢引起发热的致热性细胞因子 单核 巨噬细胞 内皮细胞 淋巴细胞 肿瘤细胞等 1 内生致热原的种类 1 白细胞介素 1 由单核细胞 巨噬细胞 内皮细胞 星状细胞及肿瘤细胞等合成与释放的多肽类物质 不耐热 70 30min即可破坏其致热活性 呈双峰热 2h后 2 4h后 2 肿瘤坏死因子 TNF 由巨噬细胞 淋巴细胞等分泌的一种小分子蛋白 可抑制肿瘤生长 并有致热作用 呈双峰热 1h后 3 4h后 但小剂量是单峰热 不耐热 70 30min失活 可被环加氧酶抑制剂布洛芬阻断 3 干扰素 IFN 在病毒等因素作用时 由淋巴细胞产生的一种低分子量的抗病毒抗肿瘤的糖蛋白 有多种亞型 与致热作用有关的是IFN IFN 呈单峰热 2h后 反复注射可产生耐受性 可能是病毒感染发热的重要原因 白细胞介素 这是近几年才发现的EP 它由单核 成纤维和内皮细胞等分泌的细胞因子 184个氨基酸组成 ET IL 1 TNF等可诱生 基因定位于7号染色体 动物发热时 其CSF中IL 6 其它 巨噬细胞炎症蛋白 macrophageinflammatoryprotein 1 MIP 1 睫状神经营养因子 ciliaryneurotrophicfactor CNTF 白细胞介素 interleukin 8 IL 8 内皮素 endothelin 等 三 体温升高的机制正常生理状况下的体温调节 Homeostasis 36 37 Activatesheat losscenterinhypothalamus Skinbloodvesselsconstrict Skeletalmusclesactivated shiveringbegins Skinbloodvesselsdilate Sweatglandsactivated Imbalance Imbalance Bodytemperaturedecreases Activatesheat promotingcenterinhypothalamus HotstimulusBloodwarmerthansetpoint ColdstimulusBloodcoolerthansetpoint Bodytemperatureincreases 1 体温调节中枢 正调节中枢 POAH 热敏神经原 冷敏神经原 负调节中枢 中杏仁核 medialamydaloidnucleus MAN 弓状核 腹中膈 ventralseptalarea VSA Preopticanteriorhypothalamus 2 EP信号传入中枢的途径 EPs通过血脑屏障直接转运入脑 饱和转运 病理 2 EPs通过终板血管器作用于体温调节中枢 见图 organumvasculosumlaminaeterminalis OVLT EPs通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号 3 EPs升高体温调定点的机制 中枢发热介质 正调节介质 A 前列腺素 prostagladineE PG D Na Ca 比值 C 环磷酸腺苷 cAMP B 促肾上腺皮质激素释放激素 CRH E 一氧化氮 nitricoxide NO 负调节介质 A 精氨酸加压素 AVP B 黑素细胞刺激素 MSH C 脂皮质蛋白 1 lipocortin 1 PGE2的作用 降低热敏N原的点燃率 抑制散热升高冷敏N原的点燃率 增加产热a 脑室 ICV 内注射PGE发热 b EPs引起发热的同时 CSF中PGE2 c 下丘脑组织与EPs体外培养 有PGE2合成 d 阻断PGE合成的药物 可解EPs性发热e 微注射法将PGE2注入POAH区发热 而偏离POAH区 则不引起发热 CRH corticotropinreleasinghormone a 中枢注入CRH脑温 结肠温 b IL 1 IL 6可使离体 在体下丘脑释放CRHc IL 1 IL 6引起的发热 可被CRH受体拮抗剂或单抗阻断 cAMP a 外源性cAMP注入动物脑室内迅速引起发热b 兔注射ET或EPs引起发热时 CSF中cAMP c 注射茶硷 脑内cAMP同时 EPs性发热 而注射尼克酸 脑内cAMP同时 EPs性发热d ET和EPs引起双峰热时 CSF中cAMP含量与体温呈同步双峰变化 Na Ca 比值 a NaCl脑内发热b CaCl2脑内降温同时 CSF中cAMP c 降Ca2 剂 EGTA 脑内发热同时 CSF中cAMP EPs下丘脑Na Ca2 cAMP 调定点 NO nitricoxide 一种新型的神经递质 广泛分布于中枢神经系统 4 体温的负反馈调节 热限 febrileceiling 发热时体温上升的高度被限制在一特定范围 42 c 以下的现象 是机体调节体温升高的自我限制 负调节介质 内生致冷原 endogenouscryogens 精氨酸加压素 argininevasopressin AVP a 脑内注射AVP解热b AVP阻断剂增强EPs发热 黑色细胞刺激素 melanocyte stimulatinghormone MSH a 脑室内注 MSH解热b EPs发热时 在脑室中隔区注入 MSH解热c MSH解热时 兔耳皮肤温度 散热 d 内源性 MSH能限制发热的高度和持续时间 图5 1 正 负调节因素共同控制体温 调定点 发热的基本环节 1 信息传递 发热激活物体内产生EPs 2 中枢调节 EPs下丘脑中枢介质 PGE CRH cAMP Na Ca 比值 体温调定点上移 而AVP MSH等反馈调节 限制调定点上升过高 3 效应反应 调定点上移后 中心温度低于调定点新水平 体温调节中枢发出升温指令 骨骼肌寒战产热 发热激活物 致病微生物内毒素外毒素抗原抗体复合物致炎物类固醇 单核巨噬细胞 EP 直接 OVLT 体温调节中枢 Na Ca2 cAMPPGE 调定点上移 皮肤血管收缩散热 发热 AVP MSH 图5 3发热发病学基本环节示意图 三 发热的时相及其热代谢特点 Stageandspecialities 表5 6发热三个时相的热代谢特点及临床表现 四 发热时的代谢与功能的改变 Effectonorganism 一 物质代谢的改变1 糖代谢2 脂肪代谢3 蛋白质代谢4 水 盐及维生素代谢 二 生理功能改变 1 中枢神经系统改变2 循环系统功能改变3 呼吸功能改变4 消化功能改变 三 免疫功能改变 1 抗感染能力的改变2 对肿瘤细胞的影响3 急性期反应 五 生物学意义及处理原则 BiologicalmeaningandPrincipleoftreatment 一 发热的生物学意义Fever FriendorFoe 二 发热的处理原则1 对一般性发热不要急于解热2 发热的一般处理 合理护理 1 高热 T 39 2 心脏病患者恶病质患者4 妊娠期妇女 三 必须及时解热的病例 四 解热措施 1 病因解热 治疗原发病2 发病学环节解热 干扰或阻止EPs的合成和释放 对抗EPs对体温调节中枢的作用 阻断中枢发热介质的合成 1 化学药物 水杨酸盐类 阻断PGE合成 2 类固醇解热药 糖皮质激素机理 A 抑制EPs合成和释放B 抑制免疫反应和炎症反应C 中枢效应 3 清热解毒中草药3 物理降温 谢谢 R 1 2 3 热敏神经原 散热 冷敏神经原 产热 2 内生致热原的产生和释放 1 细胞信号传递 在上皮 内皮细胞 LPS LBPLPS sCD14产EP细胞活化 在单核 巨噬细胞 LPS LBP mCD14 大剂量LPS直接激活单核 巨噬细胞 2 基因表达 LPS在跨膜蛋白 toll likereceptor TLR 的参与下 经过一系列转接蛋白的作用 使细胞内的NF kB活化入核 启动IL 1 TNF等细胞因子的基因表达 EP释放入血 精氨酸加压素 argininevasopressin AVP a 脑内注射AVP解热b 在不同的环镜温度中 AVP的解热作用不同 25 c时 加强散热4 c时 减少产热c AVP IL 1性发热 但DDAVP则增强之 影响体温调定点 不同的疾病有不同的热型 1 稽留热 体温持续于39 40 左