糖皮质激素在慢阻肺中应用PPT课件.ppt

糖皮质激素在慢阻肺中应用 十堰市太和医院呼吸内科雷怀定 1 慢阻肺定义 慢性阻塞性肺病 COPD 包括慢性支气管炎及肺气肿 本质是由肺气肿或慢性支气管炎所致的持续性气道阻塞 是一种不可逆的慢性肺部疾病 以不完全可逆的气流受限为特征 气流受限呈进行性加重 但部分有可逆性 可伴有气道高反应性 2 病理特征 主要病变为大气道与小气道炎症性病变 包括气管支气管上皮大淋巴细胞 特别是CD8T淋巴细胞 气道粘膜上皮内与腺体中中性粒细胞浸润 粘液腺 杯状细胞 上皮细胞增生 以及其它气道结构改变等 3 糖皮质激素抗炎机制 糖皮质激素是一种具有广泛作用的药物 它对于同样具有气流阻塞的气道炎症性疾病 支气管哮喘有较好的疗效 对COPD患者应用糖皮质激素治疗的根据是糖皮质激素的抗炎症作用 既然COPD是一种气道炎症 主要是中性粒细胞浸润 因此糖皮质激素可能有效 4 糖皮质激素应用于慢阻肺的疗效判断 临床症状 即咳嗽 咳痰 气短等改善的情况 阻止COPD患者第1秒用力呼气容积 FEV1 下降速度过快的效果 5 研究文献 1980年Albert应用甲基强的松龙治疗慢阻肺急性加重与急性呼吸功能不全获得疗效 FEV1得到改善 Thompson 1996 对门诊慢阻肺急性加重病人应用强的松口服治疗 FEV1得到改善 对于COPD稳定期患者 Callahan 1991 应用口服皮质激素治疗 FEV1亦得到好转 6 研究文献 Kerstjens 1992 和Weir 1993 分别对COPD病人应用雾化吸入糖皮质激素治疗 均取得短期疗效 FEV1改善 Postma 1985 1988 回顾性研究强的松龙对慢阻肺的疗效 认为可延缓FEV1进行性下降 Paggiao 1998 等给予轻度至重度慢阻肺患者吸入福替卡松 fluticasone 500 g每日2次 可减少中 重度病人病情加重的人数 改善临床症状 7 研究文献 Emerman 1989 对慢阻肺急性加重期患者单次静脉给予基强的松龙连续5小时以上 未见到肺功能改善 1996年Renkema等对COPD患者长期应用布地奈德 budesonide 800 g每日2次 或与强的松联用 5mg d 对FEV1下降速率无明显效果 1997年Burge对98例COPD患者给予吸入皮质激素治疗 吸入皮质激素组FEV1每年下降44mL 安慰剂组每年下降65mL 两者无显著性差异 8 结论 1995年美国及欧洲呼吸学会 ATS和ERS 分别制定的COPD诊治方案中都对糖皮质激素的应用进行讨论 并认为在COPD急性加重时可短期给予糖皮质激素治疗 国内临床总结也体会到有些COPD急性加重期患者 当喘息症状严重时适当给予口服或静脉滴注糖皮质激素 可使症状减轻 使治疗的好转率增加 9 结论 在ATS的COPD诊治标准中 因此认为糖皮质激素对COPD患者没有 保护性 作用 COPD病人长期口服糖皮质激素的疗效可能仅有20 30 病人有改善 ERS方案中亦认为糖皮质激素对COPD的疗效尚不确切 稳定期COPD患者口服糖皮质激素仅10 患者FEV1改善 我国COPD诊治规范也提出COPD患者应用糖皮质激素治疗应慎重 10 欧洲呼吸协会COPD研究 EUROSCOPStudy 该研究共涉及9个欧洲国家 39个医疗机构 纳入1277例患者 平均年龄52岁 平均FEV1 77 预计值 历时3年 每3个月随访一次 检测肺功能和用药依从性 试验组吸入布地奈得400 g 次 2次 日 前6个月结果显示 试验组FEV1增加17ml 年 而安慰剂组FEV1下降81ml 年 两组差异显著 P 0 001 但随后至试验结束 两组FEV1下降速率相似 试验组57ml 年 对照组69ml 年 P 0 39 此项研究表明吸入激素可短期改变肺功能 但对远期肺功能进行下降没有干预作用 11 哥本哈根市肺病研究 CopenhagenCityLungStudy 从人群中进行普查筛选 肺功能检查确定有气流受限者初步入选 吸入1mg特布他林反应阴性者 再口服37 5mg强的松10 12天 FEV1无明显改善者进入随机分组 试验组最初6个月吸入布地奈得1200 g d 随后30月改为800 g d 随访3年 共290人入选 患者平均年龄59岁 平均FEV1 86 预计值 最后结果表明 布地奈得组和对照组FEV1下降无明显差别 布地奈得组45 1ml 年 对照组41 8ml 年 两组间急性发作次数也无明显不同 布地奈得组155次 安慰剂组161次 12 肺健康研究 TheLungHealthStudy 该试验对1116个中度COPD患者进行了3年的研究 平均年龄56岁 平均FEV1 64 预计值 试验组给予吸入曲安奈德600 g 次 2次 日 13 肺健康研究 TheLungHealthStudy 结果显示 对照组和试验组FEV1下降无明显差别 对照组44 2ml 年 曲安奈德组47ml 年 P 0 05 但是 曲安奈德组患者呼吸道症状明显减少 因呼吸道症状而就诊的次数明显减少 另外 在第33个月试验组对乙酰胆碱的反应较第9个月时也明显减低 尽管在本试验中 长期吸入激素无法延缓肺功能的进行性下降 但却发现吸入激素可以缓解症状 减少复诊次数 减低气道反应 因此 长期吸入激素还是有其益处所在 14 吸入糖皮质激素应用于阻塞性肺病研究 ISOLDETrial 该试验给予吸入氟替卡松500 g 次 2次 日 观察3年 有751人入选 平均年龄64岁 平均FEV1 50 预计值 结果显示 氟替卡松组和对照组FEV1下降无明显差别 对照组50ml 年 氟替卡松组59ml 年 P 0 16 并且FEV1下降与年龄 性别 吸烟状态无明显相关关系 氟替卡松组吸入支气管扩张剂后FEV1较对照组明显升高 P 0 001 同时 每年平均急性发作次数两组间差异明显 氟替卡松组可减少25 P 0 026 15 吸入糖皮质激素应用于阻塞性肺病研究 ISOLDETrial 按照圣 乔治呼吸问卷评分标准 氟替卡松组患者生活质量要明显好于对照组 因呼吸道疾病最终而退出试验者 氟替卡松组 19 也要少于对照组 25 P 0 034 在试验开始之前 所有入选患者均给予强的松口服共14天0 6mg kg d 目的是观察对短期口服激素的反应是否能预测长期吸入激素的疗效 结果表明 二者之间无明显相关关系 P 0 056 16 TheTRISTANStudy 与前几项研究有所不同 该试验随机分为4组 联合用药组 吸入氟替卡松500 g 次 2次 日 并吸入沙美特罗50 g 次 2次 日 吸入沙美特罗组 50 g 次 2次 日 吸入氟替卡松组 500 g 次 2次 日 以及安慰剂组 为期52周 该试验也是多中心研究 涉及25个国家 196个医疗中心 共1465人入选 平均年龄63岁 平均FEV1 45 预计值 1009人最终完成试验 最终研究结果表明 三个积极治疗组FEV1均有所增加 联合用药组FEV1增加10 另两组增加2 而安慰剂组FEV1下降3 同时急性发作率在三个积极治疗组也都明显降低 联合用药组下降25 吸入激素组19 吸入沙美特罗组20 17 TheTRISTANStudy 在病情更加严重的患者中 FEV150 预计值患者中 急性发作率仅下降10 对于需要口服激素治疗的急性发作 联合用药组可下降39 吸入氟替卡松组下降34 另外 与另外三组比较 联合用药组可以明显缓解呼吸困难 并减少每日用药次数 联合用药组和吸入氟替卡松组夜间觉醒次数明显减少 但仅仅联合用药组显示生活质量评分有改善 18 Meta分析 1997年vanGrunsven等人分析了3组试验 患者平均FEV1 45 预计值 结果长期吸入激素 2年 可以延缓肺功能的下降34ml 年 而急性发作次数无明显改变 但这3组试验中可能包含了哮喘在内 19 2020 1 8 20 Meta分析 2001年AbdullahAlsaeedi等人分析了9组试验 只对吸入激素和COPD急性发作做了Meta分析 限制时间为大于6个月 发现吸入激素可以明显减少急性发作率约30 但对肺功能情况未做分析 21 Meta分析 2002年Highland等人6篇文献的Meta分析与上述结果不同 长期 2年 吸入激素并不能延缓肺功能的下降 并且与基础肺功能无明显关系 22 Meta分析 2003年Sutherland等人进行Meta分析 入选8组试验均在2年以上 结果相对比较乐观 长期吸入激素可延缓肺功能的进行性下降 每年FEV1下降可减少7 7ml P 0 02 其中大剂量吸入激素可使每年FEV1下降减少9 9ml P 0 01 在基础FEV1 50 的研究组中 FEV1可延缓下降18 3ml 年 P 0 07 23 结论 结合五项大规模临床试验和四篇Meta分析 看来长期吸入激素并不能延缓肺功能的进行性下降 即使可以 绝对值也很小 3项研究证明规律吸入激素适合应用于基础肺功能较差 FEV1 50 预计值 且症状较重的患者 可以减少急性发作 缓解症状 改善生活质量 24 结论 其中有2项研究与TRISTANStudy结果相似 吸入激素联合吸入长效 2受体激动剂比单一用药疗效更佳 部分COPD患者可能同时存在哮喘的特征 短期吸入激素可以引起气道急性炎症的改变 纠正气道狭窄的一些可逆成分 但从远期上要想改变COPD不可逆气道炎症的本质 比如改变小气道的重塑 肺弹性组织的破坏 以及肺泡功能的丧失 似乎不大可能 25 吸入激素突然停药后的反应 最近有研究对吸入激素的稳定期COPD患者突然停药后的反应做了调查 O Brien等人设计了一个随机双盲对照交叉试验 发现吸入倍氯米松 336 g d 6周后突然停药 肺功能较前下降 急性发作次数增多 呼吸困难症状加重 Jarad等人进行的观察性研究也表明 与未吸入激素组相比 吸入激素组突然停药后急性发作比率明显增多 38 vs6 26 吸入糖皮质激素的剂量 吸入激素的剂量 各个指南都没有明确提出 用药剂量过小可能达不到疗效 而剂量过大 又会导致不必要的不良反应 Shim和Williams报道 对口服激素有反应者 吸入倍氯米松640 g d不及口服强的松30mg d效果的一半 Weir等人证明 吸入倍氯米松1500 g d 尽管效果稍逊于口服40mg强的松 但也可以明显改善FEV1和FVC Weir和Burge对吸入倍氯米松1500 g d 3000 g d 以及口服强的松40mg d的对比研究 发现三组之间疗效未见差异 表明倍氯米松1500 g d吸入可能已经为激素发挥作用的最大剂量 27 吸入不同剂量激素对死亡率影响 Sin和Man对6740例COPD患者进行了3年的观察性研究 比较未吸入激素和吸入不同剂量激素对死亡率 包括肺脏疾病和其他疾病 的影响 发现吸入激素者较未吸入激素者死亡率可下降25 其中低剂量组 1000 g d 下降45 反映了吸入中 大剂量激素效果要优于小剂量 而中 大剂量之间似乎差异不大 28 结论 三项大规模试验结果表明长期吸入激素可以降低远期死亡率 吸入激素可使COPD患者死亡率下降29 再住院率下降24 29 结论 慢性阻塞性肺疾病全球倡议 GOLD 指出 长期吸入激素并不能明显延缓肺功能的进行性下降 吸入糖皮质激素的长期规律治疗只适用于FEV1 50 中 重度 并且有症状的COPD患者以及反复急性发作者 A类证据 糖皮质激素联合长效 2激动剂吸入比单独治疗效果更好 A类证据 30 结论 对有适应证者 吸入糖皮质激素确实可以减少急性发作频率 改善生活质量 A类证据 口服强的松试验性治疗不能作为预测长期吸入激素疗效的可靠指标 关于吸入激素的剂量 推荐使用中 大剂量 长期吸入激素者如果需要停药 也应该在医生的指导下缓慢减量 不宜立刻停药 31 结论 认为对COPD急性加重期 口服或静脉给予糖皮质激素可能有近期的一定疗效 病人治疗的失败率有所减少 对于稳定期COPD或COPD长期FEV1下降速度的改善 长期吸入糖皮质激素治疗或口服治疗的疗效甚为有限 32 小剂量 强的松7 5mg d 1以下中剂量 强的松7 5mg d 1 30mg d 1大剂量 强的松大于30mg d 1冲击疗法 甲基强的松龙1g d 1 静脉滴注 连用3天维持治疗量 强的松10mg d 1以下 糖皮质激素的用量 33 肾上腺皮质激素过量 无指征滥用有指征不敢用品种和剂量的错误选择使用方法及疗程的不合理安排使用中忽略了严重副作用不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命 糖皮质激素类药物使用的不合理现象 35 呼吸疾病激素的用药方法 吸入法 局部浓度高