比伐关注的核心问题PPT课件.ppt

比伐芦定 泰加宁 的争议之路 四川省人民医院心内科 心研所李刚 2020 1 8 比伐芦定 泰加宁 的争议 2 2020 1 8 近十年来 我国冠心病死亡率总体依旧呈上升趋势 Circulation 2015 131 e29 e322中国心血管病报告2015 2000年 2011年 美国经年龄调整后的心血管疾病 卒中 冠心病和其他心血管疾病的死亡率的曲线图 2016年5月 2015年中国心血管病报告 发布 心血管病占我国疾病死亡构成之首 且死亡率仍在上升 中国 美国 3 2020 1 8 急性心肌梗死是我国冠心病患者死亡的主要原因 2002 2014年我国城乡地区AMI死亡率变化趋势 中国心血管病报告2015 我国城乡急性心肌梗死死亡率分别为55 32 10万和68 6 10万无论城市 农村的男性或女性 AMI死亡率岁年龄的增加而增加 40岁开始显著上升 其递增趋势近似于指数关系 4 2020 1 8 两大核心治疗原则 再灌注治疗和药物治疗 5 2020 1 8 治疗ACS 我们能作什么 Anti ischaemicagents Beta blockers nitrates CCBAnti coagulants UFH LMWHs Fondaparinux BivalirudinAnti plateletagents ASA Clopidogrel IIbIIIaInhibitorsreperfusionstrategy fibrinolytic Revascularisation 充分用好证明有效的治疗手段 6 2020 1 8 直接PCI是公认的STEMI患者的最佳治疗手段 时间就是心肌时间就是生命临床医师除了争分夺秒开通血管 另一个最值得关注的问题是如何在抗栓药物治疗的缺血与出血风险之间找到平衡 7 2020 1 8 抗栓治疗作为ACS治疗的基础已成共识 抗栓治疗在ACS患者的整个治疗策略中起着基础的作用有助于促进和维持冠脉再灌注限制MI进展 加强心肌恢复和降低时间再发可能 加强或巩固其他治疗 溶栓 介入 的疗效 8 2020 1 8 低分子肝素 氯吡格雷 出血事件风险 缺血事件风险 血小板糖蛋白 b a受体抑制剂 早期侵入性治疗 随着抗栓治疗策略的变化 出血风险日益升高 磺达肝癸钠 比伐芦定 替格瑞洛 强化抗栓理念下 缺血事件逐渐减少 出血风险升高 9 2020 1 8 MACE 严重出血显著增加远期死亡率和MACE事件风险 JAmCollCardiol2011 58 1750 6 一项多中心 开放标签 随机对照试验 共入组3602例STEMI患者 行直接PCI治疗 随机分为比伐芦定组和肝素 GPI组 随访5年 主要不良心血管事件 死亡 再梗 卒中或缺血靶血管重建联合终点 HORIZONS AMI研究 10 2020 1 8 ACUITY研究中 对于ACS患者远期死亡的影响 再发MI 随时间而减弱 30天已无显著性大出血和输血 存在持续影响 1年时仍具显著性 EurHeartJ 2009 30 1457 1466 相对缺血 出血对远期预后的影响更严重 11 2020 1 8 如何进一步有效减少PCI围术期出血风险是亟待解决的问题 12 2020 1 8 Sino GRACE研究 我国抗凝治疗以肝素为主 ChinMedJ2009 122 5 502 508 618例ACS患者 70 04 的患者接受的抗栓治疗方案为双抗 肝素 低分子肝素治疗 13 2020 1 8 常用抗凝药物抗凝特性 普通肝素 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素 克塞速碧林抗Xa大于IIa活性戊糖 磺达肝素钠只有抗Xa活性水蛭素类 比伐卢定只有抗IIa活性 14 2020 1 8 不同抗凝药物的作用机制有差异 肝素的间接抑制作用需要抗凝血酶存在的前提下完成 比伐芦定是具有高度亲和力和特异性的直接凝血酶抑制剂 直接作用于凝血酶II因子 抗凝作用独立于抗凝血酶 起效快速 安全可逆 HirshJetal Chest 2001 119 1suppl 64S 94S WeitzJIetal ThrombRes 2002 106 V275 V284 AT 抗凝血酶 15 2020 1 8 NEnglJMed 1995 332 20 1330 5 比伐芦定与肝素对比 16 2020 1 8 肝素的作用机制决定其临床局限性 HirshJetal Chest 2001 119 64S 94S 17 2020 1 8 肝素抗凝疗效不稳定 带来不可预测的缺血与出血事件风险 研究参照2011ACCF AHA SCAIPCI指南中UFH推荐剂量给药 ACT目标值为300 350s测量结果 ACT达标率仅为17 2 ChinJCardiol 2015 43 5 408 412 18 2020 1 8 指南推荐根据患者的缺血与出血风险优选抗凝药物 开始抗凝治疗时 指南推荐对ACS患者进行缺血和出血风险的评估基于风险评估和抗凝药物的疗效和安全性 优化抗凝药物选择 2014ESC EACTSGuidelinesonmyocardialrevascularization 19 2020 1 8 GRACE评分 评估缺血性事件风险 1mg dL 88 41umol L 20 CRUSADE评分 评估出血性事件风险 Circulation2009 119 1873 1882 21 2020 1 8 AmJCardiol 2012 15 110 4 478 84 ARMYDABIVALVE研究 与小剂量肝素比较 比伐芦定显著减少出血的作用确切 出血84 8 高出血风险PCI患者 小剂量肝素75IU kg 比伐芦定 结果 22 2020 1 8 JAmCollCardiol 2009 53 1021 30 ACUITY亚组研究 结果 与肝素 GPI比较 比伐芦定 大出血50 4 高龄PCI患者 肝素 依诺肝素 GPI 比伐芦定单药 23 2020 1 8 大量研究证明比伐芦定 在PCI围术期抗凝治疗的疗效和安全性 荟萃分析显示 比伐芦定与肝素相比 显著减少出血风险达50 24 2020 1 8 2011ACCF AHA SCAIGuidelineforPCI Circulation 2011 124 2010中国STEMI指南 25 2020 1 8 2012ESCSTEMI指南 26 2020 1 8 比伐芦定 泰加宁 的争议 27 2020 1 8 Bivalirudinseemstobeperfect However HEAT PPCI研究掀起波澜 28 2020 1 8 HEAT PPCI研究 开放 单中心 随机对照 AdeelShahzad ACC2014 英国利物浦心胸医院 14名介入医生参加 历时22个月1812例STEMI患者随机分组比伐卢定组905例患者 751例 83 造影后行介入治疗 肝素组907例患者 740例 82 行介入治疗两组GPIIb IIIa抑制剂应用率相似 约13 30天临床终点Lancet 2014Jul4 pii S0140 6736 14 60924 7 29 2020 1 8 HEAT PPCI30天临床终点 AdeelShahzad ACC2014 30 2020 1 8 比伐芦定 肝素究竟谁是谁非 31 2020 1 8 两种观点的激烈辩论 DrRodStables 32 2020 1 8 对HEAT PPCI的质疑 单中心入选速度 22个月近2000例患者 肝素用量 70U kg ACT偏低 H 236 B 270 入选患者低危再梗的判断标准研究设计 知情签署晚 伦理 桡动脉途径比例高与出血低有关 33 2020 1 8 BRIGTH研究 入组2194例中国患者 JAMA 2015 313 13 1336 1346 doi 10 1001 jama 2015 23233 患者入组情况 34 2020 1 8 TheBRIGHTRandomizedTrial HanYLetal JAMA2015 313 1336 1346 BRIGHT研究 2194patientswithAMIeligibleforemergentPCIAug 2012 Jun 2013 82Chinesesites Bivalirudinalone PCI后延长静滴平均234min N 735 HeparinaloneN 729 HeparinplustirofibanN 730 Clinicalfollow upat30daysandoneyear R clinicaltrials govnumber NCT01696110 1 endpoint NACE death MI iTVR stroke anybleeding 30days2 endpoints NACE 1year MACCE bleeding 30daysand1year Multicenter randomized open label activecontrolledstudy PI 韩雅玲 指导委员会 韩雅玲 陈纪言 荆全民 临床事件委员会 齐向前 刘朝中 袁晋青 比伐芦定减少NACE和出血事件 JAMA 2015 313 13 1336 1346 doi 10 1001 jama 2015 2323 P 0 001 比伐芦定vs肝素 P 0 009 RI 0 67 0 50 0 90 NNT 23 1比伐芦定vs肝素 替罗非班 P 0 001 RI 0 52 0 39 0 69 NNT 12 3肝素vs肝素 替罗非班 P 0 04 RI 0 78 0 61 0 99 NNT 26 2 30天一级终点事件和二级终点事件 36 2020 1 8 比伐芦定不增加支架血栓风险 JAMA 2015 313 13 1336 1346 doi 10 1001 jama 2015 2323 30天安全终点 三组比较 P 0 77 P 0 07 三组比较 P 0 04 比伐芦定vs肝素钠 P 0 07 比伐芦定vs依诺肝素 P 0 07 比伐芦定vs肝素钠替罗非班联用 37 2020 1 8 JAMA 2015 313 1323 24 重现荣光 经典范例 BRIGHT研究 多中心入选2194例AMI患者发现了减少支架内血栓的有效策略被JAMA评价为个体化抗栓研究的典范 Dr DavidP Faxon哈佛医学院首席专家美国心脏协会前主席 JAMA 2015 313 1323 24 本研究确为延长PCI后比伐芦定注射时间的临床效果提供了有价值的证据 延长用比伐芦定是安全的 并可以作为减少支架内血栓的有效策略 使每位患者都能得到最理想的个体化抗栓效果是抗栓治疗所追求的最终目标 我们需要更多的BRIGHT类似的临床研究 才能实现这一目标 Dr DavidP Faxon Dr MatthewA Cavender MATRIX研究设计 8404patientswereenrolled NSTE ACSorSTEMI Trans RadialAccess N 4197 Trans FemaralAccess N 4207 Randomised1 1 Bivalirudin N 3610 Heparin GPI N 3603 StopInfusion N 1811 ProlongedInfusion0 25mg kg hr 6hor1 75mg kg hr 4h N 1799 TrialDesign Randomised1 1 Randomised1 1 PART1 PART2 PART3 Lancet 2015 385 9986 2465 76 NEnglJMed 2015 373 11 997 1009 MACE NACE MATRIX研究30天主要复合终点结果 NEnglJMed 2015 373 11 997 1009 NEnglJMed 2015 373 11 997 1009 MATRIX研究 PCI术后高剂量比伐芦定兼顾疗效和安全性 PCI术后持续高剂量比伐芦定减少缺血事件 同时不增加出血风险 META分析 直接PCI后持续高剂量比伐芦定降低支架内血栓 不增加出血风险 急性支架内血栓 主要出血 JACCCardiovascInterv 2016 9 13 1313 20 4hrs PCI术后急性支架血栓主要发生在入选头4h内 界标分析 HORIZONS AMI和EUROMAX研究汇总数据 ThrombRes 2008 122 776 781CCI 2012 5 797 804 STEMI患者服用P2Y12抑制剂起效延迟 过早停用抗凝药造成抗栓治疗的空窗期 氯吡格雷 负荷量600mg 普拉格雷和替格瑞洛 负荷量60mg 负荷量180mg n 670 n 244 n 947 n 735 n 730 n 1062 n 618 n 3603 Note AllP0 05 BivalirudinProlongedatHighDosevs Heparin GPI EuroMax BRIGHT和MATRIX研究中共1597例患者PCI术后延长应用高剂量比伐芦定 急性支架血栓发生率为0 2 0 4 PCI术后持续应用高剂量比伐芦定 并不增加急性支架血栓发生风险 比伐芦定 泰加宁 的争议 47 2020 1 8 比伐芦定获得中国经皮冠状动脉介入治疗指南 2016 的高级别推