达比加群酯PPT课件.ppt

泰毕全 高效稳健抗凝亚洲患者优选 主要内容 泰毕全 高效稳健抗凝亚洲患者优选 房颤相关卒中患者预后不佳 房颤卒中预防 华法林优于阿司匹林 NOAC取代华法林是抗凝治疗的新趋势 2 2020 1 8 中国房颤患者数逾500万 且日趋增加 中国年龄标化的房颤患病率为0 77 基于2010年的人口普查数据 中国房颤患者约526万1美国1980 2000年经年龄性别校正的AF患病率21年间升高了12 6 估计2050年美国房颤患者将超过1000万2 1 LiY etal BiomedEnvironSci 2013 26 9 709 7162 MiyasakaY etal Circulation 2006 114 2 119 125 房颤是卒中发生的独立危险因素 Framingham研究共包括5070例患者 经过34年的随访 评价非瓣膜性房颤 高血压 冠心病和心力衰竭对卒中发生率的影响 结果显示 房颤患者的卒中风险是非房颤患者的近5倍 WolfPA etal Stroke 1991 22 983 988 两组间 P 0 001 经年龄调整的卒中2年发生率 伴心血管因素 无心血管因素 0 10 20 30 高血压 冠心病 心力衰竭 房颤 40 50 风险率 与无疾病个体相比 3 42 44 34 8 房颤患者的卒中风险较非房颤患者升高5倍 ZhouZ HuD JEpidemiol 2008 18 5 209 16 5倍 已控制的房颤是指国际标准化比值 INR 维持在2 0 3 0范围内 XuG etal CerebrovascDis2007 23 117 120 3 7倍 1 4倍 南京卒中登记项目 未控制的房颤卒中复发风险为无房颤患者的3 7倍 房颤相关卒中的致残风险较无房颤患者增高74 McGrathER etal Neurology 2013 81 9 825 32 严重残疾 mRankin评分为4 5分 74 n 7774 n 2754 OR 1 7495 CI1 57 1 93 P 0 0001 P 0 0001 n 2 185 n 10 501 房颤相关卒中的致死率升高近1倍 SaposnikG etal Stroke 2013 44 1 99 104 119 90 主要内容 房颤相关卒中患者预后不佳 房颤卒中预防 华法林优于阿司匹林 泰毕全 高效稳健抗凝亚洲患者优选 NOAC取代华法林是抗凝治疗的新趋势 9 2020 1 8 病例介绍 如何有效预防卒中的发生 抗凝治疗 抗血小板治疗 房颤卒中预防 房颤血栓形成机制复杂 WatsonTetal Lancet2009 373 155 66 vWF VonWillebrand血管性血友病因子 房颤血栓与动脉粥样硬化性血栓形成机制存在差异 HartRG etal CerebrovascDis 2000Jan Feb 10 1 39 43 细胞因素为主 如血小板 血栓栓塞并发症心源性卒中其他系统栓塞 动脉粥样硬化血栓形成非心源性卒中心肌梗死 房颤 血浆因素为主 如凝血因子 联合Rx 阿司匹林联合无效剂量华法林 等同于单用阿司匹林 P 0 02 P 0 06 阿司匹林预防房颤相关卒中的疗效有限 5 HartRGetal AnnInternMed 2007Jun19 146 12 857 67 在中国房颤患者中 阿司匹林未能有效预防卒中 Siuetal HeartRhythm 2014Aug 11 8 1401 8 香港队列研究 n 9 727 37 4 26 0 21 5 32 1 12 8 18 7 口服抗凝药 较阿司匹林降低了房颤相关脑卒中风险达38 误差范围 95 置信区间 RRR 相对风险降幅ShiXX etal IntJClinExpMed 2015Jun15 8 6 8384 97 AFASAKIBAFTAACTIVE WSPAFIiaPATAFSPAFIibAFASAKII所有研究 华法林更优 阿司匹林更优 研究或亚组 风险率 95 CI 风险率 95 CI 38 RRR 口服抗凝药 华法林 0 01 0 1 1 10 100 0 32 0 12 0 90 0 49 0 29 0 84 0 580 770 800 861 130 62 总体效应 P 0 0001 阿司匹林与口服抗凝药 相比 血栓栓塞事件发生率升高 出血风险相当 OlesenJB etal ThrombHaemost 2011 106 4 739 HR 0 98 95CI 0 93 1 04 HR 1 73 95CI 1 64 1 83 丹麦全国房颤注册临床试验132 372同期所有出院的非瓣膜病房颤患者 CHADS2 2 6分 口服抗凝药 华法林 误差范围 95 置信区间 所有卒中 缺血性和出血性 的相对危险度下降 RRR 华法林更优 安慰剂更优 口服抗凝药 降低房颤患者的卒中风险达64 HartRGetal AnnInternMed 2007Jun19 146 12 857 67 口服抗凝药 华法林 真实世界房颤患者的缺血性卒中发生率 口服抗凝药 1 66 100患者年 范围 0 4 9 抗血小板治疗 4 45 100患者年 范围 2 0 10 未治疗 4 45 100患者年范围 0 25 5 9 真实世界数据抗凝治疗方可降低房颤患者的缺血性卒中风险 接受抗血小板治疗 未治疗的患者的大出血发生率 32项研究 与口服抗凝药相似 真实世界 临床实践中 抗血小板治疗 未治疗的房颤患者的缺血性卒中发生率较口服抗凝药患者更高 OgilvieIM etal ThrombHaemost 2011 106 1 34 44 缺血性卒中发生率相当 62 7 发生率 抗凝治疗是高危房颤患者的首选抗凝治疗药物 胡大一 郭艺芳等 心脑血管病防治 2012 12 3 173 7 中华医学会心血管病学分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会 中国生物医学工程学会心律分会 中国医师协会循证医学专业委员会 心律失常联盟 中国 中华医学会心电生理和起搏学分会 心房颤动抗凝治疗中国专家共识 抗凝治疗贯穿了房颤患者的各个阶段的治疗策略 8 CammAJ etal EurHeartJ 2010 31 1 2369 2429 主要内容 房颤相关卒中患者预后不佳 泰毕全 高效稳健抗凝亚洲患者优选 房颤卒中预防 华法林优于阿司匹林 NOAC取代华法林是抗凝治疗的新趋势 22 2020 1 8 传统口服抗凝药物 新型口服抗凝药物 房颤卒中预防 早期抗凝药物存在局限影响抗凝药物的使用 Circulation 2010 121 1523 1532EurJClinInvest 2005 35 Suppl1 12 20Chest 2004 126 188S 203SArixtra SummaryofproductcharacteristicsArchInternMed 2002 162 1833 1840 Drugs2004 64 14 1575 1596 HIT 肝素诱导的血小板减少症 华法林需要剂量调整和监测INR才能实现AF患者获益 基于颅内出血和缺血卒中风险获益权衡推荐INR范围为2 0 3 0 FusterV etal Circulation 2006Aug15 114 7 e257 354 华法林的治疗窗 即使在临床研究中 华法林治疗维持有效INR较难 HalperinJL AmJGeriatrCardiol 2005Mar Apr 14 2 81 6 所显示例数为接受华法林治疗的患者数 AFASAK 1 n 335 BAATAF n 212 SPAF 1 n 210 CAFA n 187 SPINAF n 260 EAFT n 669 治疗窗内时间 0 25 50 75 100 目标INR 0 6 17 目标INR 8 40 我国房颤患者的INR控制达标率仅有36 数据来源RE LYAF全球注册研究 该研究于2008年9月至2011年4月间 在全球46个国家164个中心纳入了15400例急诊心房颤动患者 OldgrenJ etal Circulation 2014Apr15 129 15 1568 76 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 处于INR不同范围的患者比例 北美南美西欧东欧中欧非洲印度亚洲中国全球 54 44 67 59 46 41 35 39 36 50 3 治疗窗内时间百分比 TTR 越低 华法林预防卒中的疗效越差 卒中发生越多 与TTR 30 的患者相比 TTR 70 的患者的卒中风险降低79 经调整的RR 0 21 95 CI0 18 0 25 TTR 治疗窗内时间 是指口服华法林治疗患者的INR值在治疗窗 2 0 3 0 内的时间比例GallagherAM etal ThrombHaemost 2011Nov 106 5 968 77 华法林控制不佳可增加卒中和出血的风险 TTR 治疗窗内时间 是指口服华法林治疗患者的INR值在治疗窗 2 0 3 0 内的时间比例VanDenHamHA etal JThrombHaemost 2013Jan 11 1 107 15 TTR 30 vs 100 TTR 40 vs 80 n 27381 95 CI 3 0 4 7 95 CI 1 7 4 0 95 CI 1 2 2 0 95 CI 1 0 1 5 临床上亟需的新型口服抗凝药需具备的优点 新型口服抗凝药的独特作用机制引发抗凝治疗变革 1 TurpieAG EurHeartJ2008 29 155 65 2 EllisDJetal Circulation2009 22 120 1029 35 3 BousserMGetal Lancet2008 371 315 21 4 LopesRDetal AmHeartJ2010 159 331 9 5 EikelboomJWetal AmHeartJ2010 159 348 53 6 ROCKET AFStudyInvestigators AmHeartJ2010 159 340 47 7 NCT00781391 availableatwww ClinicalTrials gov accessedSept09 8 ConnollySJetal NEnglJMed2009 361 1139 51 1 达比加群8 新型口服抗凝药具有更佳的风险 获益比 RuffCT etal Lancet 2013Dec3 piiS0140 6736 13 62343 0 2012年ESC指南更新 抗凝选择 CammAJetal EurHeartJdoi 10 1093 eurheartj ehs253 实线 最佳选择虚线 替代选择 是 房颤 瓣膜性房颤 年龄 65岁 孤立性房颤 包括女性 评估卒中风险 CHA2DS2 VASc评分 无抗栓治疗 新型口服抗凝药 VKA 0 1 否 如 非瓣膜性 是 否 口服抗凝治疗 评估出血风险 HAS BLED评分 结合患者的特征 2 ASA 氯吡格雷双联抗血小板治疗或单用ASA抗血小板治疗有效性有限 故应只考虑用于拒绝接受OAC治疗或者由于非出血原因而不耐受OAC治疗的患者 如果患者有OAC或抗血小板治疗的禁忌征 可以考虑左心耳封堵或切除 鉴于达比加群150mgBID可同时显著降低缺血性和出血性卒中风险 因此正接受利伐沙班和阿哌沙班治疗的患者发生急性缺血性卒中 临床医生可考虑使用达比加群150mgBID代替 2014ACC AHA HRS房颤指南抗栓治疗推荐 JanuaryCT etal JAmCollCardiol 2014Mar26 pii S0735 1097 14 01740 9 主要内容 房颤相关卒中患者预后不佳 泰毕全 高效稳健抗凝亚洲患者优选 房颤卒中预防 华法林优于阿司匹林 NOAC取代华法林是抗凝治疗的新趋势 35 2020 1 8 房颤卒中预防 选择哪个新型口服抗凝药物 达比加群 利伐沙班 阿哌沙班 新型口服抗凝药物药理学性质比较 Europace 2013 15 625 651 泰毕全 不通过CYP450代谢的NOAC 潜在药物相互作用几率小 1 BoehringerIngelheim Pradaxa summaryofproductcharacteristics2 BayerPharmaAG Xarelto summaryofproductcharacteristics 3 Bristol MyersSquibb Eliquis summaryofproductcharacteristics 4 Harrison sPrincilesofinternalmedicine 16thedition 2004 NOAC 新型口服抗凝药物 泰毕全 合适的峰谷比 为患者提供24小时的稳定抗凝作用 ClemensAetal CurrMedResOpin 2012 28 2 195 201 FrostC etal BrJClinPharmacol 2013 76 5 776 86 Mueckw etal ClinPharmacokinet 2011 50 10 675 86 SaeHeumSong etal ACOP2013 POSTER M 028 ClemensAetal PLoSOne 2014Jun9 9 6 e99276 对于NOAC 较高的峰 谷比值 24小时内血药浓度波动较大 其中 较高的峰浓度导致出血事件发生率较高 较低的谷浓度导致血栓事件发生率较高5 新型口服抗凝药物的研究设计 1 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 2 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 1876 3 PatelM etal NEnglJMed 2011Sep8 365 10 883 91 4 GrangerCB etal NEnglJMed 2011 365 11 981 92 5 GiuglianoRP etal NEnglJMed 2013 369 2093 2104 PROBE 前瞻性 开放标签 随机研究 对所有研究结果的评价采用盲法 新型口服抗凝药物的研究结果 1 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 2 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 1876 3 PatelM etal NEnglJMed 2011Sep8 365 10 883 91 4 GrangerCB etal NEnglJMed 2011 365 11 981 92 5 GiuglianoRP etal NEnglJMed 2013 369 2093 2104 泰毕全 的优效性研究结果是否在ITT人群和PPS人群保持一致 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6ConnollySJetal NEnglJMed 2014 371 15 1464 1465GrangerCB NEnglJMed2011 365 11 981 9 PatelMRetal NEnglJMed2011 365 10 883 91 卒中或全身性栓塞意向治疗人群 ITT 严格意义上的全分析集 是指所有接受随机进入研究的受试者符合方案人群 PPS 是全分析集的一个子集 这些受试者对方案更具依从性当ITT和PPS两种分析结论一致时 该试验结果较为可靠 反之 则对研究结果需进行谨慎解读 泰毕全 在研究中是否与控制良好的华法林相比 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6ConnollySJetal NEnglJMed 2014 371 15 1464 1465GrangerCB NEnglJMed2011 365 11 981 9 PatelMRetal NEnglJMed2011 365 10 883 91 TTR 华法林优于双联抗血小板的最低阈值12 58 泰毕全 是否具有低中高危患者的循证证据支持 PatelMRetal NEnglJMed2011 365 10 883 91OldgrenJ etal AnnInternMed 2011Nov15 155 10 660 79 注 百分比为研究中不同CHADS2评分患者占患者总数的比例 NA 无数据 NS 无显著性 是否全面覆盖卒中高危人群 并提高循证证据支持 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6ConnollySJetal NEnglJMed 2014 371 1464 1465PatelMRetal NEnglJMed2011 365 10 883 91PatelMRetal NEnglJMed2011 365 10 883 91 BID 每日两次 NI 非劣效性 Sup 优效性 RR 相对危险度 RRR 相对危险降幅 NS 无显著性 数据来源 RE LY研究 达比加群150mgBID 卒中或全身性栓塞事件 泰毕全 是否为房颤患者预防卒中提供优效性的保护 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6ConnollySJetal NEnglJMed 2014 371 15 1464 1465GrangerCB NEnglJMed2011 365 11 981 9 PatelMRetal NEnglJMed2011 365 10 883 91 与控制良好的华法林相比 泰毕全 显著降低卒中或全身性栓塞风险35 数据来源 RE LY研究 达比加群150mgBIDConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 1151 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6 BID 每日两次 NI 非劣效性 RR 相对危险度 RRR 相对危险降幅 Sup 优效性 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 年 0 01 0 02 0 03 0 05 0 04 累积危险比 0 00 华法林 达比加群110mgBID 达比加群150mgBID RR0 90 95 CI 0 74 1 10 P 0 001 NI P 0 29 Sup RR0 65 95 CI 0 52 0 81 P 0 001 NI P 0 001 Sup 与控制良好的华法林相比 泰毕全 是目前唯一显著降低缺血性卒中的NOAC ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6ConnollySJetal NEnglJMed 2014 371 15 1464 1465PatelMRetal NEnglJMed2011 365 10 883 91GrangerCB NEnglJMed2011 365 11 981 9 GiuglianoRP etal NEnglJMed 2013 369 22 2093 104 24 P 0 03 Sup 泰毕全 150mgBID RE LY 6 P 0 58 利伐沙班20mgQD ROCKET AF 8 P 0 42 阿哌沙班5mgBID ARISTOTLE 60mg30mgNS 41 P 0 97P 0 001 依度沙班60 30mgQD ENGAGE AF NOAC 新型口服抗凝药物 数据来源 RE LY研究 意向性治疗人群 达比加群150mgBID 与华法林相比的缺血性卒中风险 与控制良好的华法林相比 泰毕全 显著降低各种出血风险 1 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 1151 2 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6 3 ConnollySJetal NEnglJMed 2014 371 15 1464 1465 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 001 P 0 41 P 0 002 P 0 04 与控制良好的华法林相比 泰毕全 是否进一步降低血管性死亡的风险 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 6ConnollySJetal NEnglJMed 2014 371 15 1464 1465GrangerCB NEnglJMed2011 365 11 981 9 PatelMRetal NEnglJMed2011 365 10 883 91 与控制良好的华法林相比 泰毕全 150mgBID显著降低血管性死亡 数据来自心血管死亡 卒中 全身性栓塞的年发生率 HR0 45 95 CI0 28 0 72 亚洲房颤患者 泰毕全 显著降低卒中和全身性栓塞风险高达55 且心梗发生率有下降趋势 数据来源 RE LY研究 亚洲亚组人群 达比加群150mgBIDHoriM etal Stroke 2013Jul 44 7 1891 6 55 n 926 n 933 心肌梗死的年发生率 HR0 87 95 CI0 35 2 13 n 926 n 933 13 对于亚洲房颤患者 泰毕全 显著降低总体出血风险52 颅内出血风险80 数据来源 RE LY研究 亚洲亚组人群 达比加群110mgBID20 HoriM etal Stroke 2013Jul 44 7 1891 6 HR 0 48 95 CI 0 40 0 56 HR 0 20 95 CI 0 07 0 60 达比加群110mgBIDvs 华法林 对于亚洲房颤患者 泰毕全 显著降低大出血风险43 威胁生命大出血风险59 胃肠道出血风险有下降趋势 数据来源 RE LY研究 亚洲亚组人群 达比加群110mgBID20 HoriM etal Stroke 2013Jul 44 7 1891 6 HR 0 82 95 CI 0 45 1 49 HR 0 57 95 CI 0 39 0 85 达比加群110mgBIDvs 华法林 HR 0 4195 CI 0 23 0 73 出血性卒中 卒中 全身性栓塞 缺血性卒中 胃肠道出血 大出血 泰毕全 150mgBID n 2782例 利伐沙班20mg 15mgQD n 932例 55 HR 0 45 95 CI0 28 0 72 泰毕全 在亚洲房颤患者中具有显著的疗效和安全性 N A 数据未获得或未发表HoriM etal Stroke 2013Jul 44 7 1891 6 WongKS etal Stroke 2014Jun 45 6 1739 47 45 HR 0 55 95 CI0 32 0 95 78 HR 0 22 95 CI0 06 0 77 43 HR 0 57 95 CI0 38 0 84 31 HR 0 69 95 CI0 37 1 27 相当 24 HR 0 76 95 CI0 42 1 37 7 HR 0 93 95 CI0 48 1 84 61 HR 0 39 95 CI0 12 1 26 N A 37 HR 0 63 95 CI0 37 1 09 真实世界数据全面印证了RE LY 研究结果证实了泰毕全 在房颤卒中预防中的有效和安全性 GrahamDJ etal Circulation 2015Jan13 131 2 157 64 7年上市 100个国家地区上市 5百万房颤患者 年临床经验 房颤卒中预防 DVT PE和VTE适应症 1 25 0 25 0 75 有利于华法林 有利于达比加群 1 0 5 P 优效性检验 0 001 泰毕全150mgbid与华法林相比P 优效性检验 n s 泰毕全110mgbid与华法林相比 未治疗 控制良好的法华林 达比加群110mgBID 达比加群150mgBID P 优效性检验 0 001 泰毕全150mgbid与华法林相比 10万例房颤患者未治疗或观察1年出现的卒中数 泰毕全 每治疗10万例患者每年较华法林减少卒中570例 数据来源 RE LY研究 达比加群150mgBID1 Atrialfibrillationinvestigators AnnInternMed1994 154 1449 1457 2 ConnollySJ etal NEnglJMed2009 361 1139 51 3 ConnollySJ etal NEnglJMed2010 363 19 1875 6 47 570例 泰毕全 每治疗10万例患者每年较华法林减少死亡490例 数据来源 RE LY研究 达比加群150mgBID1 Atrialfibrillationinvestigators AnnInternMed1994 154 1449 1457 2 ConnollySJ etal NEnglJMed2009 361 1139 51 3 ConnollySJ etal NEnglJMed2010 363 19 1875 6 未治疗 控制良好的华法林 达比加群150mgBID 100 000例房颤患者未治疗或观察1年的死亡数 12 490例 多个国际权威指南推荐泰毕全 达比加群 作为预防房颤相关缺血性脑卒中的重要手段 JanuaryCT etal JAmCollCardiol 2014Dec2 64 21 e1 76 CammAJ etal EurHeartJ 2012Nov 33 21 2719 47 YouJY etal Chest 2012 141 e531S e575S ACCF 美国心脏病学会基金会 AHA 美国心脏学会 HRS 美国心律协会 SC 欧洲心脏病学会 ACCP 美国胸内科医师学会 应用华法林适应证的非瓣膜性房颤患者 也可应用NOAC 如达比加群 I类推荐 证据级别B 对于应用华法林的患者 如抗凝强度不稳定 在排除可纠正的影响INR波动的原因后 可考虑改用NOAC 如达比加群 I类推荐 证据级别C 对于合并房颤 包括阵发性 的缺血性卒中和TIA患者 推荐使用口服抗凝治疗 如达比加群 预防再发的血栓栓塞事件 I类 A级 选择何种药物应考虑个体化因素 国内权威指南 共识推荐泰毕全 达比加群 作为预防房颤相关缺血性脑卒中的重要手段 黄从新等 中华心律失常学杂志 2015 19 5 321 83 中华医学会神经病学分会 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 中华神经科杂志 2015 48 4 258 273 心房颤动 目前的认识和治疗建议 2015 2014年中国卒中二级预防指南 房颤卒中预防 达比加群可用于哪种抗凝治疗方案 复律期间的抗凝治疗 长期抗凝治疗 消融围手术期的抗凝治疗 卒中的年发生率 HR0 76 95 CI0 59 0 97P 0 03 Sup HR0 26 95 CI0 14 0 49P 0 001 Sup 与控制良好的华法林相比泰毕全 同时显著降低缺血性卒中24 和出血性卒中74 的风险 数据来源 RE LY研究 达比加群150mgBIDBID 一日两次 RR 相对危险 RRR 相对危险减低 Sup 优效性13 ConnollySJ etal NEnglJMed 2009 361 1139 51 14 ConnollySJ etal NEnglJMed 2010 363 1875 615 ConnollySJetal NEnglJMed 2014 371 15 1464 1465 24 74 n 6022 n 6076 中位随访 2年 在导管消融围手术期 泰毕全 组的栓塞事件与华法林相当 总体不良事件更少 一项回顾性队列研究 入组了374例接受消融治疗的房颤患者 其中173例围手术期接受华法林 123例接受达比加群治疗 比较华法林与NOACs作为房颤患者消融围手术期抗凝治疗