（应用化学专业论文）蔗糖6位羟基的保护和脱保护反应研究及在三氯蔗糖合成中的应用.pdf

硕士论文旅糖6 位经基的保护和脱保护反应研究及在三扳旅糖合成中的应用 ab s t r a c t s u c r a l o s e a t r i c h l o r i n a t e d d e r i v a t i v e o f s u c r o s e 4 1 6 t r i c h l o r o 4 l 6 t r i d e o x y g a l a c t o s u c ro s e i s e m e r g i n g a s t h e m o s t p o w e r f u l a n d t h e m o s t c o m m e r c i a l ly u s e f u l a r t i f i c a l s w e e t e n e r i n t h e w o r l d t h e m e t h o d s o f t h e p r o t e c t i o n a n d d e p r o t e c t i o n o f h y d r o x y l g r o u p i n t h e 6 p o s i t i o n o f s u c r o s e w e r e s t u d i e d i n t h i s t h e s i s a n d w e r e a l s o a p p l i e d t o t h e s y n t h e s i s o f s u c r a l o s e s u c r a l o s e w a s p r e p a r e d b y r e a c t i n g s u c r o s e w i t h a t r i a l k y l o r th o a c y l a t e c h l o r a t i o n a c y l a t i o n a n d d e a c y l a t i o n t h e t o t a l y i e l d i s 3 9 3 b y o p t i m i z i n g r e a c t i o n c o n d i t i o n s o f e a c h s t e p a n e w s y n t h e t i c r o u t e w a s d e s i g n e d f o r t h e p r e p a r a t i o n o f s u c r o s e 6 e s t e r t h e k e y i n t e r m e d i a t e o f s u c r a lo s e s u c r o s e 6 e s t e r s a n d o th e r p r o d u c t s w e r eu g h l y s e l e c t i v e l y p r e p a r e d in o n e s te p 勿u s i n g n a c y l t h i o z o h d i n e 2 t h io n e a s a n e w a c y l a t i n g re a g e n t w h i c h c o u l d b e r e c y c l e d t o s a v e t h e c o s t s u l f u r i c a c i d i m m o b i l i z e d o n s i l i c a g e l w a s u s e d a s a n e w c a t a l y s t f o r t h e p r e p a r a t i o n o f s u c r o s e o c t a a c e t a t e p r i o r t o e a r l y c a t al y s t s u c h a s s u l f u r i c a c i d o r s o d i u m s a l t i t n o t e x c e s s a c e t i c a n h y d r i d e b u t al s o s i m p li fi e s t h e r e a c t i o n t i m e i s l e s s a n d th e y i e l d i s h i g h e r a n d t h e p o s s i b i l i t y o f p r e p a r a t i o n o f s u c r o s e 6 e s t e r b y u s i n g s u c r o s e o c t a a c e t a t e w a s s t u d i e d t h e s t r u c t u r e o f 6 e s t e r s i n v a c u o a n d i n a q u e o u s s o l u t i o n w e r e s i m u l a t e d a n d o p t i m i z e d 勿u s i n g m o l e c u l a r m o d e l i n g s o ft w a r e h y p e r c h e m t h e b o n d l e n g t h a n d e n e r g y w e re al s o c a l c u l a t e d t h e s e s t u d i e s p r o v i d e s o m e t h e o ry p r o o f f o r f u t u r e s u c r a l o s e s y n t h e s i s s u c ro s e 6 e s t e r n a c y l t h i o z o f d i n e 2 t h i o n e 物p e r c h e m c o m p u t e r s im u l a t i o n ii 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果 尽我所知 在 本学位论文中 除了加以标注和致谢的部分外 不包含其他人己经发 表或公布过的研究成果 也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料 与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 己在论文中作了明确 的说明 研 生 签 群逐 1 2 0 0 2 年 t e r a n i s h i 4 0 以n 一 对甲 苯 磺酞 基一 咪 哇 为 酞 基 化试剂 在d mf 中反应 同样选择性地得到蔗糖2 位酞化产物 产率为8 4 1 2 3 2醚化反应 醚化反应也是蔗糖上轻基发生的常见反应之一 蔗糖在碱性环境下与有机卤化物 或环氧化物反应 产物主要有甲 基醚 三苯甲 基醚 节基醚 硅醚等 广泛应用于乳 化剂 日 用聚合物等领域 巴斯夫公司生产的 p l u r a c o l 9 7 5 系列和陶氏化学公司生 硕士论文 蔗糖 位经基的保护和脱保护反应研究及在三级蔗箱合成中的应用 产的 v o r a n o l 系列都是蔗糖醚 化的衍生 物 3 1 当醚化取代基团较小时 如甲基醚 节基醚等 由于在溶液中蔗糖上的 o 2与 o h 1 和o h 3 之间存在很强的氢键作用 所以2 1 3 三个位置相对酸性和活性很 高 醚化反 应通常得到的为2 位产物和少量1 3 产物 22 1 所以 要得到6 位保护的 蔗 糖醚 一般都选用较大的醚化取代基团 如三苯甲 基醚 硅醚等 1 9 5 7 年m c k e o w n 等人f i g 将蔗搪与 三苯氛甲 烷在投料比 为1 3 6 于毗吮中 反 应得 到6 1 6 一 三 一 三 苯甲 基 蔗 搪 产 率 在7 0 以 上 1 9 7 2 年h o u g h 等 人 4 1 改 变 条 件 后 得 到6 1 6 和6 6 取 代的 混 合 物 o t a k e 4 2 4 3 将 投 料比 降 为1 2 后 得 到6 6 6 6 的混合产物 总产率降为3 6 再降为1 1 2 后 得到等量的6 位和6 单取代产物 但总产率只有2 0 三苯甲基作为保护基在酸性条件下可以 脱保护 得到三苯甲醇 而后者可以 重新制备 三苯氯甲 烷 44 1 循环利 用 硅醚由于选择性好 产率高 在蔗糖化学中的应用越来越广泛 在与蔗糖的反应 中 特 丁 基 二 苯 基 氯 硅 烷 t b d p s c i 应 用 较 多 h o r s t 和k h a n 等 人 4 5 在1 9 8 2 年 利 用 不同摩尔量的t b d p s c i 与蔗糖反应 发现6 位活性高于6 位 t b d p s c i 过量时得到 6 1 6 三取代产物 投料比为1 1 1 时 主产物为6 位单保护蔗糖 产率为4 9 另 一 个 应 用 较 多 的 是 特丁 基二甲 基 氛 硅 烷 阳d m s c i 12 1 1 e 蔗 糖 成 硅 醚再 全乙 酞 化 后 在氟离子作用下脱去6 位硅醚键的同时 会发生酞基从4 位向6 位迁移的过程 最后 得到6 位乙 酞基保护的 产物 2 1 气 1 2 3 3缩醛化反应 糖类化合物内 存在多个经基 所以 在酸性条件下与拨基反应会形成环状缩醛 蔗 糖 上 存 在8 个 轻 基 形 成 缩醛 的 活 性 顺 序 大 致 为4 6 1 2 2 3 3 4 1 与 葡 萄 糖 一 样 蔗糖上最易形成4 6 缩醛 1 9 7 4 年k h a n 等 人 14 6 1 首 次制 备了4 6 节 叉 基 一 蔗糖 产率为3 5 1 9 8 1 年 他 们14 7 1 以2 一 甲 氧基丙烯为缩醛试剂 投料为为 1 1 5时 得到4 6 丙叉基一 蔗糖 产率为6 0 1 9 8 6 年 k h a n 等人 4 8 以4 6 v叉基一 蔗糖和4 6 一 丙 叉基一 蔗糖为原料 利用 氛基硼 氢化钠选择性开环 得到蔗糖一 6 节醚和蔗糖 6 一 异丙醚 并经过氯化脱保护 合成了 三氯蔗糖 1 9 9 7 年 f a n t o n 等人1以 对甲 苯 磺酸 毗咙盐为 催化剂 制备了 一系列长 碳链的蔗搪戒6 缩醛 并对其的c m c值和表面张力进行了 研究 表明其作为一种新 型表面活性剂的潜在价值 1 2 3 4卤 代反应 蔗糖卤 代脱氧衍生物是卤素原子取代蔗糖分子中的一个或多个轻基而得到的 产 物 是蔗糖化学工业中 最重要的 深加工产品 之一 0 1 1 9 2 5 年h e l f e ri c h 等人13 1 1 发现糖类与磺酞氯反应可得到4 二氛 4 6 二脱 氧一 3 硕士论文蔗糖6 位轻荃的保护和脱保护反应研究及在三盆蔗糖合成中的应用 环硫酸酷 从此揭开了 搪类卤 代 研究的 序幕 之后7 0 年代h o u g h 等人对蔗糖的氛代 反 应做了 大 量的 进 一 步 研究 制 备了 氯 代 5 2 1 6 一 氛 代 5 2 1 6 6 一 二 氯 代 5 3 1 4 6 6 三 氯 代 5 4 1和4 6 1 6 四 氛 代 5 4 1 等 一 系 列 蔗 糖 氯 代 衍生 物 并 在1 9 7 5 年 合 成 了4 1 6 三氛 代扭脱氧蔗糖 t g s 其甜 度约为 蔗糖的6 5 0 倍 1 1 9 8 2 年c k l e e 等人 5 1 又制备出比t g s更甜的四氯代蔗搪衍生物及澳代 碘代衍生物 近年来 蔗搪卤 代 的重点除了继续寻求更甜的新物质外 还主要集中在对三氯蔗糖制备方法和生产工艺 的完善上 3三氛蔗糖 1 3 1传统甜味剂 蔗塘 甜味剂是赋予食品甜味为目 的而加入的添加剂 甜味剂的甜度是通过人的味觉品 尝而确定的 一般以一定的蔗糖溶液为甜度基准 通过品评确定其他甜味剂的甜度 甜味剂一般分为营养型和非营养型甜味剂 以蔗糖为参照物 热值相当于蔗糖的热值 2 以 上的 甜味剂称为 营养型甜味剂 而低于 其2 的 甜味剂为非营养型 56 蔗搪作为甜味剂 自 身存在三个明显的缺陷 1 易受口 腔内 细菌发酵 在牙齿上形成一层粘着力很强的不溶性葡聚搪 同 时产生作用于牙齿的酸导致龋齿 2 蔗糖参与人体代谢 需要胰岛素 因 此糖尿病等患者禁用 3 由于蔗糖甜度低 在体内易转化为脂肪使人体发胖 还会导致血液中甘油 三酷和胆固醉含量升高 食用过多会使人体易得多种疾病 儿童食用过多的糖会影响 到身心正常发育并影响智力 中青年食糖过多 易引起体内 脂肪沉积 使身体发胖 导致多 种心血管病 糖尿病 老年人食糖过多易使骨质疏松 易骨折 并对心血管疾 病也有危害 所以 近年来人们不断开发新型高甜度 低热值的甜味剂来取代蔗糖 而三氛蔗糖 正 是人 类开 发的 一 种性能 极为 优良 的强 力 甜味 剂 5 7 1 1 3 2新型甜味剂 三权蔗糖 三氯蔗糖 t g s 又称4 1 6 一 三氛 4 1 6 一 三脱氧半乳蔗糖 其结构式如图1 3 图1 3三氛蔗糖的构型 三氯蔗糖的分子式为 c 1 2 h 1 9 0 8 c 13 分子量为3 9 7 6 4 是白 色至接近白 色结晶粉 硕士论文蔗糖6 位经基的保护和脱保护反应研究及在三权旅格合成中的应用 末 无气味无吸湿性 它易 溶于水 乙 醉 甲 醇 水中 溶解度约为2 8 2 g 2 0 1 c 熔 点1 2 5 1 2 6 0 密度为1 6 6 g t c m 3 2 0 c 表面张力是7 1 8 m n m 2 0 c o i g 1 0 0 m 1 p h 值为5 8 水 溶 液 a d i 值为0 1 5 m g k g l d 值为1 6 g k g l 5 6 e 1 3 2 1三氛蔗糖的 特点 三氛蔗糖甜度约为蔗糖的6 5 0 倍 它口 感与蔗糖接近 其甜味曲 线 甜感呈现速 度 最大甜味感受强 度 甜味持续时间和后味等方面均非常接近蔗糖 在同等甜度下 价格更低 只有蔗糖的 1 2 1 3 三氯蔗糖对光 热 p h值均很稳定 是所有强力甜 味剂中性质最稳定的一种 其晶体在 2 0 千燥条件下可保存 4年而不发生任何变化 1 3 9 3 三氯蔗糖在人体内不参与代谢 不会引 起血糖波动 可以为糖尿病人所使用 三 抓蔗糖不会被龋齿病菌作为糖源使用 故不会导致龋齿 而且产生热量为0 不会转 化为 脂肪 避免了 蔗糖的 缺点 更有利于使用人的健康 5 9 1 作为甜味剂 三抓蔗糖可以单独使用 也可以和传统的甜味剂配合使用 从而能 大大 降 低 使 用 厂 家的 生 产费 用 5 6 1 1 3 2 2三氛蔗糖在食品工业中的应用 根据三氯蔗糖的特性 特点 作为甜味剂其在食品生产加工领域的应用范围很广 美国食品及药物管理局 f d a 批准三氯蔗糖作为食品添加剂应用于如下 1 5 类食品 中 这 巧类食品有 烘烤食品 饮料 口香糖 咖啡与茶 糖果 乳制品类似物 油脂 冰冻甜点 水果冰 布丁类 果酱 水果罐头 乳制品 蔗糖替代品 甜味沙 司 糖 浆 剂 6 0 1 1 3 2 3三氛蔗糖的复配 三氯蔗糖和其他甜味剂复配使用效果非常明显 这些甜味剂有果糖 葡萄糖 麦 芽糖 蔗糖 乳糖 木糖醉 尤其在软饮料中 三氯蔗糖和果糖的复配非常有效 复配 使用不仅使饮料中的卡路里大大降低 又可使三氯蔗糖和果糖用量降低 降低使用厂 家 的 成 本 56 1 1 3 3 三氧蔗箱的合成 三氯蔗糖的合成目 前有三种方法 全基团 保护法 单基团保护法 酶一 化学联合 法 1 3 3 1全基团保护法 五步法 全基团 保护法又 称五 步 法 首 先由f a i r c l o u g h 和h o u g h 提出 是合 成三 抓蔗 搪最 早 使 用的 方 法 5 4 1 它 利 用 蔗 糖 上 经 基的 活 性 差 异 采 用 较 大的 保 护 基团 如 三 苯甲 基 保 护蔗糖三个伯经基位后全乙酞化 然后脱去三苯甲 基 再经过乙酞基迁移总共三步得 到4 1 6 游离轻基而其他5 个位置都保护的中间 体2 3 6 3 4 一 五乙 酞蔗搪 6 p a s 随 后经氯 化 脱乙 酞基两步得到目 标产物三氛蔗搪 合成路线 6 1 6 2 1 见图1 4 0 硕士论文蔗糖 位轻基的保护和脱保护反应研究及在三奴蔗糖合成中的应用 图1 4三氛蔗糖全基团保护法合成路线 全基团保护法具有中间体产品纯度高和反应条件较温和等优点 但五步反应路线 较长 生产周期长 反应条件复杂 所需控制因素多 使用的部分原料 三苯氯甲 烷 毗咤 较昂贵 导致成本高 工业化不如单基团保护法有优势 1 3 3 2单基团保护法 三步法 单基团保护法又称三步法 是利用蔗糖醋化反应和氯化反应中轻基的相对活性差 异 6 6 4 1 其他轻基 将6 位经基先单独保护起来 然后利用4 1 6 三个经 基活性比 其他羚基高 选择性氯化 最后脱去6 位上的 保护基即得三抓蔗糖 或为了 纯化氯化产物 可在氯化完后直接经过全乙 酞化反应 得到五乙酞三氯蔗糖 最后脱 去保护基得到三氯蔗糖 见图1 5 0 1 9 8 2 年k h a n 和mufti 101首先提出 这一路线 由 于 该方法只保护了一个轻基 简化了工序和操作 所以立刻成为研究的热点 图 1 5三扳蔗糖单基团保护法合成路线 硕士论文蔗糖6 位经荃的保护和脱保护反应研究及在三抓蔗糖合成中的应用 单基团保护法的关键中间体是6 位保护的蔗糖 目 前根据中间体的制备方法的不 同又可以 分为 直接醋化法 二丁基氧化锡法 原酸醋法 1 直接醋化法 浦 币 日 oh a a 1 o o 图1 6直接酩化法合成路线 直接酷 化法是1 9 8 2 年由k h a n 和m u ft i 3 a 1采用的 见图1 6 用乙 酸配直接对蔗 糖进行6 位轻基的单醋化 再分离出6 位单保护中间体蔗糖 6 一 乙酸醋 s 6 a 然后 进行氯代得到三氯蔗糖一 6 一 乙酸酷 t 6 a 为了 便于分离出不 6 a 将其全乙酞化 然后分离 再经甲醉钠 甲醇体系脱乙酞基得到t g s 总收率 1 5 0 该法中缺点在 于易产生多乙 酞化的蔗糖衍生物 产物难以分离 要依靠柱层析分离 产率较低 难 以 工业化 郑建仙等用 此法制备t g s 收率只 有8 3 3 0 2 二丁基氧化锡法 图1 7二丁基氧化锡法合成路线 二丁基氧化锡法是1 9 9 0 年由n a v i a 提出 3 6 1 见图1 7 它利用有机锡化合物高 选 择性的与蔗糖 6位反应 随后乙酸配进攻 从而高收率的得到蔗糖一乙酸酣 有很 好的工业化前景 n a v i a先将二丁基氧化锡与蔗糖在甲醉中回流反应 再除去甲醉后得到 1 3 一 二 书一 0 一 蔗糖 1 1 3 3 一 四 烃基二锡氧烷 d b s s 再用 d m f稀释的乙 酸of于低温下对 d b s s 进行乙酞化得到s 6 a 收率为8 8 0 9 6 0 0 a 反应之后用二氛甲 烷萃取回收有 机锡 可以大大节约生产的成本 n a v i a 法制备过程中需在减压下替换溶剂 且残余 溶剂对后面的酞化有很大的影响 中间产物 1 3 一 二烃氧基一 1 1 3 3 一 四 烃基二锡氧烷对 潮气很敏感 在空气中 很容易 分解为醉和二烃基氧化锡等不利因素 n e i d i t c h 等人 6 3 1 对n a v i a 法进行了改进 采用d m f 作溶剂 环己 烷为共溶剂 使蔗糖与二丁基氧化 锡 在 9 3 共沸脱水 直接反应而 得到了d b s s 减少了 一种反应物 少了中间 体 1 口 硕士论文蔗搪6 位经基的保护和脱保护反应研究及在三姐蔗搪合成中的应用 二烃氧基一 1 1 3 3 一 四烃基二锡氧烷 无需溶剂交换装置 考虑到二丁基氧化锡高的区 域 选 择 性 及 操作 的 方 便 w a l k u p 等 6 4 1报道了 另 外 一 种 方 法 采 用 二 丁 基 氧 化 锡 先与 乙二醉在甲苯中回流 然后将之与蔗糖在d m f中反应 酞化后得到s 6 a或s 6 b 考 虑 到 有 机 锡 循 环 利 用的 操 作 方 便 s a n k e y 等 6 5 1将二 丁 基 氧 化 锡 先 与乙 酸 醉 反 应 得 到2 3 一 二乙酞基一 1 1 3 3 一 四丁基二锡氧烷 然后在d mf 中与蔗糖反应 采用环己 烷作 用共沸 在9 8 回流反应 再酞化得到蔗糖一醋 3 原酸酷法 图1 8原酸酷法合成路线 原 酸 酷 法 是1 9 8 9 年s im p s o n 和t a d l e y 6 6 1采 用的 见图1 8 利 用 蔗 糖与 原乙 酸 三 甲 酷反应 保护4 6 位经基 生成蔗搪一 6 一 环醋 经开环得到4 醋和6 醋 再经碱 性条件下4 醋向6 r a 迁移 最后高收率的得到蔗糖石 一 酿 有优良的工业化前景 马 志铃 等 6 7 用原乙 酸三乙 醋代替原乙 酸 三甲 酷 对该方法进行了 研究 陆正清等1 6 5 1 选用 了以原乙酸三甲酷合成了s 6 a 并对s 6 a的结晶进行了讨论 单基团保护法合成三氯蔗糖的另一个关键问题是选择有效的氛化试剂 控制氛化 条 件 选择性地氯化4 1 6 三个位置 氛化试剂的 好坏不仅影响到氛 化反 应的 产率而 且影响到氯化产物的纯度 单基团保护法中常用的氛化试剂有磺酞氛 三苯基氧麟 四氯化碳 v i l s m e i e r 试剂等 其中v i l s m e i e r 试剂由于选择性好且成本较低 应用较 多 对其氯化反应的 研究也较多 6 9 1 v i l s m e i e r 试剂 即n n 一 二 烷基 氛甲 胺 氛 化 物 结 构为 x c i c n r z c i 其中r 代表烷基 尤其是甲基或者乙 基 x为氢原子或者甲 基 它一般有由 无机抓酸与n n 二烷基甲 酞胺或 n n 一 二烷基乙酞胺作用生成 无机氯酸为二氛亚砚 五氧化磷 光 气等 v i l s m e i e r 试剂对蔗糖经基的氛化反应是以s n 2亲核取代反应历程进行的 被取 代的 三个轻基中 因6 和1 位碳原子属于伯碳原子 可自由 旋转 不存在构型转化现 象 而4 位上的手性碳构型则发生wa l d e n 翻转 使蔗搪中葡萄糖残基的构型转换为 半乳糖构型 v i l s m e i e r 试剂可以 安全地氯化蔗糖的4 1 6 三个位置 且成本较低廉 硕士论文 蔗糖6 位经基的保护和脱保护反应研究及在三级蔗糖合成中的应用 但使用vil s m e i e r 试剂对反应条件要求苛刻 偏离最佳条件后副反应会大量增加 而 且反应产生的氯化氢会导致副反应 故反应中需通入氮气 将其除去 1 3 3 3单基团保护法的前景和存在的问愚 单基团保护法在全基团保护法后出现 它充分利用了轻基在醋化 缩醛化 叙化 反应中的活性差别 缩短了反应路线 减少了原料的消耗 大大降低了成本 工业前 景广阔 但由于保护和氯化两步要求选择性好 产率高 对技术工艺要求更高 一是 要提高6 位保护的蔗糖纯度和收率 二是要提高选择性氯化的收率 近年来国内外研 究的热点也主要在这两个方面 1 3 4酶一 化学联合法 酶一 化学 联合法是近年 来兴 起的 7 0 1 但由 于酶 法原料昂 贵且未发现专一性很好的 酶 产率和纯度都偏低 尚无工业化前景 1 4分子模拟计算在化学合成领域的应用 分子计算作为一种计算机实验 通过计算操作可得到有用的试验数据 它具有价 格便宜 易重复的 优点 随着结构与性质关系的 研究在各领域都得到了 深入的发展 物质的 很多 宏观性质 j 理的 化学的 生物的 都从 微观结构中找到了 解 释和依据 人们在结构化学与量子化学发展的基础之上 开始有意识地利用这些结构性质关系的 知识 将分子模拟计算应用于化学领域 去设计具有某些性质的目 标分子 再进行合 成工作得到目标化合物 并己经取得了一定成就 但是由 于分子计算需要渊博的量子化学 高等数学 物理化学 药物化学等各领 域的知识 这种纯粹的理论数学计算在实践中 难以 得到应用 分子计算商业软件的出 现 不但节省了 用于建模 计算机编程 偏微分方程组求解等工作的时间和精力 还 有力地支持研究者对复杂化学合成本身进行深入细致的研究 推动化学合成等领域更 深入发展 以 计算结果指导化学合成的实验开展 为实验提供向导 既节省了时间 成本 而且也避免了实验的盲目 性 随 着计算机化学被人们日 益重视 逐步出现了以 c h e m o ff i c e s p a r t a n g a u s s i a n h y p e r c h e m为 代表的系列 计算软件 本论文 选用 h y p e r c h e m软件进行分子结构的 模拟 计算 1 5课题研究背景及主要内 容 1 5 1研究背景 2 0 世 纪7 0 年 代 英 国 的l h o u g h 等 人 5 4 1 首 次 以 蔗 糖 为 原 料 合 成 了 三 氯 蔗 糖 之后 英国的t a t e 然后用氯化亚矾和d m f 形成 m e i e r 试剂 在d m f 中 进行氯代反应 然后经全乙酞化反应得到中间体 5 五乙酞三氯蔗糖 最后在甲聊 甲 醇钠体系下 脱去保护基得到目 标产物三抓蔗糖 在打通路线的基础上优化工艺条 件 提高中间体蔗糖一 6 醋和三氯蔗糖五乙酸酷的 产率和纯度 从而提高 三氯蔗糖的 产率 降低生产成本 为工业化打下基础 城 o h 图1 9实验选定合成路线 1 5 3探索新路线合成关键中间体蔗糖 6 醋 在p l u s q u e l le c 等 人 3 3 3 9 研 究 的 基 础 上 拟 定 一 条 新 的 路 线 合 成 关 键 中 间 体 蔗 糖 衣 醋 进而合成三氯蔗糖 拟定路线见图1 1 0 使用2 唾哇硫酮与乙酞氛 丙酞氯 特 戊酞氯等低碳链酞氯制备酞基化试剂 在无水d mf 中 与蔗糖发生选择性酸基化 再通过1 8 一 二氮杂二环 5 4 0 十一烯 7 d b u 进行分子内 迁移 高产率地得到蔗 搪一乙 酸酷 蔗糖吞丙酸酷 蔗搪 6 特戊酞酷等关键蔗搪一酷中间体 硕士论文蔗糖6 位经基的保护和脱保护反应研究及在三级龙糖合成中的应用 c h z c i z e t n r c oci h r o r r o r r me e t 图1 1 0实验选定合成路线 1 5 4蔗搪乙酞化和选择性脱乙 酞化反应探索 蔗搪八乙酸酷 原料投料比 a 二段氯化反应时间 c d mf溶剂量 d 最佳的合成 工艺条件为蔗糖一 6 一 乙酸酷与氯化试剂投料比 1 1 1 d m f 溶剂量为8 0 m l 二段反 应温度1 1 5 0c 二段反应时间3 h 实验操作同前 最终经甲 苯重结晶可得淡黄色固体 产物五乙酞三氯蔗糖 产率为5 5 9 2 2 2 4结论 在本部分试验中 对整个氯代乙酞化反应中各个因素进行了 逐个分析与研究 并 指出了对产物产率和纯度影响最大的四个重要因素是蔗搪 6 一 乙酸醋与抓化试剂摩尔 投料比 二段氯化反应的温度 二段氛化反应的时间和d mf 溶剂量 并运用正交实 验进行分析 得出影响因素顺序为二段反应温度 b 原料投料比 a 二段反应 时间 c d u 9溶剂量 d 最佳合成工艺条件为 蔗糖一 6 乙酸醋与氛化试剂投 料比 1 1 1 d m f 溶剂量为8 0 m l 一段反应温度7 0 1 c 一段反应时间l h 二段反 应温度1 1 5 c 二段反应时间3 h 经过量乙酸酥全乙 酞化4 h 后 重结晶溶剂选用甲 苯 最后得到五乙酞三氯蔗糖淡黄色固体产物 产率为5 5 9 2 2 3三氛蔗糖的合成 2 2 3 1反应路线 硕士论文蔗糖6 位经基的保护和脱保护反应研究及在三妞茂糖合成中的应用 图2 7三抓蔗糖合成路线 中间体5 五乙酞三氯蔗糖 在甲即 甲醇钠体系中 通过酷交换反应脱去保护的 乙酞基 得到最终产品三氯蔗糖 如图2 7 0 2 2 3 2实验操作 取7 0 g 0 0 1 1 5 m o l 淡黄色固 体五乙 酞三氯 蔗糖 t o s p a 劝 u 入干燥的1 0 0 m l圆 底 三口 烧瓶中 再加入含有o l g 甲醉钠的3 0 m l甲醇溶液 搅拌溶解 室温下反应5 h 反应完全 然后加入处理过的 7 3 2强 酸型阳离 子交换树脂中 和溶液至p h 7 搅拌 t h后过滤除去树脂 用少量甲醇洗涤 在过滤所得甲醇溶液中加入活性炭 5 0 下 脱色2 h 过滤得无色橙清溶液 真空下浓缩得糖浆状产物 加入少量乙酸乙酷溶解 蒸干后得4 1 g白 色泡沫状固体三氛蔗糖 产率为9 0 1 在所得泡沫状固体中加入 少量水 配成6 7 的 水溶液 引种 结晶得白 色晶 体 熔点为1 2 4 1 2 6 1c 文献值1 3 0 6 2 1 i r k b r c f ri 1 附 录c 图c 2 v 3 3 2 1 0 3 0 h 7 7 4 8 7 c c i h n m r 3 0 0 m h z o t m s 附 录b图b 4 s 3 7 9 3 8 3 t 4 h h 1 h 6 3 9 3 4 0 0 m 3 h h 2 h 6 4 1 4 4 2 4 m 3 h h 3 h 4 h 5 4 4 4 4 4 7 d 2 h h 3 h 5 4 5 7 s i h h 4 5 5 3 d 1 h h 1 o 2 2 3 3结果与讨论 1 监控反应过程的方法 脱乙 酞基的反应由 薄层层析 t l c 控制 展开剂为乙酸乙醋 甲醇 1 0 1 各点 展开 情况和比 移值如图2 9 r f 蔗糖 0 r f 三氯 蔗糖 0 3 r f 五乙 酞三氛 蔗搪 0 9 5 1 五乙 酸 三 氯 蔗 糖 1 三氯蔗塘 一 一 小 1 蔗 糖 图2 8 t l c 监控脱乙酞基反应进程 2 反应机理 蔗糖上脱乙酸基反应是典型的酷交换反应 酷交换反应的难易与醇的结构有关 一般伯醇最易反应 尤以甲醇更为突出 在碱催化作用下 本反应的机理如图2 8 所 硕士论文蔗撼6 位强基的保护和脱保护反应研究及在三盆蔗糖合成中的应用 示 y c h e 一 o 罕 c h o m e o 图2 9碱催化脱乙酸基反应机理 3 反应温度与时间 在甲醇 甲醇钠体系下 酷交换反应在室温下就可进行 避免使用温控设备 降 低了 成本 有利于工业化生产 反应时间 对反应进程的影响如表2 1 2 所示 表2 1 2反应时间对脱酞基反应的影响 反应时间 h 脱乙酞反应的t l c结果 有大量五乙酞三氯蔗糖未反应完 有少量五乙酞三抓蔗糖未反应完 五乙酞三抓蔗糖反应完全 五乙酞三组蔗糖反应完全 由 表2 1 2 的结果可以 看出 在室温控制下 脱酞基化反应经s h 反应完全 得到 产物三氯蔗糖 3 后处理方法 在甲 聊甲 醇钠体系下 五乙 酞三氯蔗糖 t o s p a 脱去乙 酞基收率很高 但脱去乙 酞基后 要中 和甲 醇 钠 并需要对反 应中 产生的盐 进行脱盐处理 k h a n 等人 3 4 7 4 1 使 用a m b e r l y s t 1 5 h 型或a m b e r l i t e i r c 5 0 h 型离子交换树脂 价格较昂 贵 为降低成本 本实验选用国产的7 3 2 强酸型阳离子交换树脂进行中和与脱盐 产 率保持在9 0 以 上 2 2 3 4结论 五乙 酞 三舰蔗糖 t o s p a 在甲 酚甲 醇钠体系作用下 脱去乙 酞基生成三级蔗糖 硕士论文蔑糖6 位经基的保护和脱保护反应研究及亦 氧蔗塘合成中的应用 是经典的z e m p l e n 反应 在本部分试验中 为节省成本 有利于工业化生产 反应温度设为室温 由薄层 层析 t l c 监控反应进程 室温下s h脱乙酞基反应完全 最后得到三氯蔗糖白 色 固体产物 产率为9 0 1 2 2 4原酸醋法合成三氯蔗糖小结 原酸酷法是一种方便 有效的合成三抓蔗糖的方法 蔗糖 6 一 乙酸醋 s 6 a 的合成是典型的 一锅煮 法 它的最佳反应条件为 反 应溶剂为d m f 反应温度为3 0 c 最初投料比 为1 1 3 对甲 苯磺酸 用量为6 m g l g 蔗搪 蒸馏水用量为6 m u6 0 m l d mf 叔丁胺用量为1 s m l 6 0 m l d mf 反应时间 由t l c监控 缩醛化反应5 h 开环反应l h 迁移反应5 h 重结晶 溶剂选用异丙醇 最后得到蔗糖一 6 乙酸醋白 色粉末状固体产物 产率为7 8 0 4 为选择性氯化制备三 氛蔗糖提供了优良的前体 五乙酞三氯蔗糖 t o s p a 的合成包括选择性氯代和乙酞化两步 经过对整个抓 代乙酞化反应中各个因素的逐个分析与研究 指出对产物产率和纯度影响最大的四个 重要因素 蔗糖一 6 一 乙酸醋与氯化试剂摩尔投料比 二段反应的温度 二段反应的时 间 d m f 溶剂量 并运用正交实验进行分析 得出影响因素顺序为二段反应温度 b 原料投料比 a 二段反应时间 c d m f 溶剂量 d 该步最佳合成工艺条件 为 蔗搪 6 乙酸醋与氯化试剂投料比 1 1 1 d mf溶剂量为8 0 m l 一段反应温度 7 0 v 一段反应时间 1 h 二段反应温度 1 1 5 0c 二段反应时间 3 h 经过量乙酸配全 乙酞化4 h 后 重结晶溶剂选用甲 苯 最后得到五乙酞三氯蔗糖淡黄色固体产物 产 率为5 5 9 三氯 蔗搪 t g s 的合 成是典型的z e m p l e n 反 应 t o s p a在甲 醉 甲 醉钠体系下 室温反应5 h 得到最终产物三氛蔗糖 产率为9 0 1 以 原料蔗糖计算 原酸醋法合成 三抓蔗糖的总产率为3 9 3 高 于文献1 79 1 二丁基 氧化锡法3 8 的产率 有很好的工业化前景 硕士论文龙糖 位经基的保护和脱保护反应研究及在三盆蔗糖合成中的应用 2 3 新方法合成三氯蔗糖关键中间体 蔗糖名 醋的探索 n 酞基 一唾哇 硫酮是 一种良 好的酞 基化试剂 李叶芝等人 卿 将其应用于 3 一 环酮 基丙酸 4 酞基戊酸等带有拨基官能团的羚酸的系列反应中 由于碳基的影响 上述 这种特殊的梭酸难以酷化或反应生成酞胺 而利用2 唾哇硫酮在碘化n 一 甲基一 2 氛毗 绽盐存在下与狡酸反应 就得到n 酞基一唆哇硫酮 再与醉或胺反应可得到目 标产 物醋或酞胺 8 1 1 9 8 3 年 p lu s q u e l le c 等 人 8 2 1首次 以n 酞 基 一唾哇 硫酮 等 系 列 物 质为 新 型 酞 基 化 试剂应用于糖化学中 与乳糖进行选择性酞化 1 9 8 6年 扩展到与乳糖 麦芽糖 葡萄糖反 应 得到 选择性酞化1 位的 产物 3 1 1 9 9 1 年 研究对 六碳单糖 和糖昔的反 应 得到 选择性酞化1 位的 产物 s 4 1 e 1 9 9 3 年 首次应用与蔗糖反 应 通过严格控制 碱 催 化 的 量 较高 产 率 得 到 一 系 列 蔗 糖2 位 酞 化 产 物 3 8 1 0 1 9 9 5 年 p l u s q u e ll e c 等 人 139 使用长链酞氯制备酞化试剂 通过使用过量碱使蔗糖酞基分子内 迁移完全 高产率地 得到 6 蔗糖辛酸醋 6 蔗搪月桂酸酷 6 蔗糖棕搁酸酷 6 一 蔗糖二苯基乙酸醋 6 蔗 糖十八酸醋等6 位衍生物 可广泛应用于表面活性剂领域 但长链酞氛价格较昂贵 最终形成的长链保护基难以脱保护 同时难以分离 使得该方法无法在合成三氯蔗糖 中应用 本实验探索新方法合成蔗搪 6 酷的路线如下 以乙醇胺为原料 通过与硫酸反 应制备p 一 乙 基氨基 硫酸酷 然后与二硫化碳在碱性溶液条件下关环得到2 唾哇 硫酮 然后在p l u s q u e l l e c 等人研究的 基础上 将价格较昂 贵 产物难以 脱 保护难以 分离的长 链酞氯改为短链酞氯 使用2 噢哇硫酮在二氛甲烷中通过三乙胺催化与低碳链酞氯反 应 制备n 酞基一 2 唾哇硫酮 最后n 酞基一 2 唾哇硫酮在d mf中与蔗搪反应 先后 加入三乙 胺和 d b u 最后得到选择性酞基化产物 蔗糖 6 酷 三氛蔗糖的关键中 间体 反应路线见图2 1 0 0 h 2 n c h 2 c h 2 0 h h 2 s o 4 一h 2 n c h 2 c h 2 s 0 3 h 硕士论文蔗糖6 位经基的保护和脱保护反应研究及在三饭蔗塘合成中的应用 rc 一 占 三乙 胶 d mf ocor ocor r o r ro r r m e e t b u t 图2 1 0新方法合成蔗糖一醋探索路线 2 3 1 卜 氨基乙 基硫酸醋的合成 2 3 1 1 反应路线 g o ic h 2 n c h 2 c h 2 0 h h 2 s o 4一性n c h 2 c h 2 0 s 0 3 h h 2 o 图2 1 1 0 一 氨基乙基硫酸酷的合成路线 以乙醇胺为原料 00 下与硫酸发生醋化反应 同时用水泵减压将反应产生的水 蒸出 使平衡向正方向移动 完全反应得到0 一 氨基乙基硫酸酣 如图2 1 1 2 3 1 2 实验操作 向2 5 0 m l 三口 烧 瓶中 加入1 5 1 m l 0 2 5 m o 1 乙 醉 胺 和巧 m l 蒸 馏水 冰水 浴下 搅 拌冷却 取 1 3 6 m l 0 2 5 m o 1 浓硫酸 搅拌下缓慢加入 1 3 5 m l燕馏水中 配成 5 0 硫酸溶液 然后缓慢逐滴加入三口 烧瓶中 冰水浴下搅拌 硫酸溶液滴加完毕后 将 温度升至 9 0 v 水泵减压蒸馏至无水滴抽出 停止加热 产物成白 色胶状固体 加 入少量乙 醇 趁热将混合液倾倒入蒸发皿中冷却固化 研磨 过滤 用少量甲 醉洗涤 千 燥 得2 7 5 7 g 白 色 固 体 产 率 为7 8 3 熔点 为2 7 2 2 7 4 0 文 献 值2 7 4 2 8 0 c la n i r k b r c m 附 录c图c 3 v 3 3 8 8 0 5 0 h 2 9 6 9 3 7 0 h 1 6 4 1 9 2 n h z 1 4 6 1 0 3 c h 2 1 2 4 0 0 9 o s o 3 2 3 1 3结果与讨论 o w e n 等 人 8 5 以 浓硫酸和乙 醇胺在2 5 0 下直接反应 由 于浓硫酸和乙 醇 胺反 应 时 强烈放热 反应温 度又较高 很难操作 所以 本实 验参照程敬梅等人 8 6 的制备方 法 将浓硫酸和乙醇胺都配成 5 0 的溶液 降低了浓度 避免反应时温度过高降低 产品收率 反应在9 0 下反应 同时用水泵将产物之一的水抽走 使平衡正向移动 等水蒸除完毕 用乙醇将产品洗出 由于产物在乙醉中也有一定的溶解度 乙醇用量 过大会降低产率 经过滤 洗涤 千燥 最后高产率地得到p 一 氨基乙基硫酸醋 硕士论文蔗糖 位经荃的保护和脱保护反应研究及在三组龙塘合成中的应用 2 3 2 2 唾哇硫酮的合成 2 3 2 1 反应路线 h 2 n c h 2 c h 2 0 s 0 3 h c s z n a o h h n sl i nahs04 图2 1 2 2 唾哇硫酮的合成路线 以p 一 氨基乙基硫酸酩为原料 与二硫化碳在碱性氢氧化钠溶液作用下进行关环 反应 得到2 唆哇硫酮 如图2 1 2 2 3 2 2 实验操作 向1 0 0 m l 三口 烧瓶中加入1 0 6 g 0 0 7 5 m o 1 的p a基乙 基硫酸醋 6 8 5 g 0 0 9 m o 1 的二硫化碳和4 5 m l蒸馏水 冰水浴下搅拌冷却 取6 6 g 0 1 6 5 m o l 的氢氧化钠溶解 在 1 5 m l蒸馏水中 冷却后逐滴加入到三口 烧瓶中 滴加完毕后 升至室温下反应 2 h 然后升温至5 0 下反应2 h 最后升温至9 0 下反应4 h 然后冷却 有白 色固体 析出 过滤 用水重结晶得7 9 g白 色针状晶体 产率 为8 8 5 1 熔点为1 0 4 1 0 6 文 献 值1 0 6 1 0 7 0c 吗 i r k b r c tri 附 录c图c 4 v 3 3 8 8 0 5 0 h 2 9 6 9 3 7 c h 1 5 1 6 4 6 c s 与 s a d d e r 图谱基本吻合 h n m r 3 0 0 m h z t m s 十 c d c i s 附 录b 图b 5 s p p m 3 5 7 t c h z n 4 0 1 1 c h 2 s 8 3 2 s n h 2 3 2 3 结果与讨论 2 哇硫酮是一种重要的化工中间体 广泛应用于药物 农药 化妆品的制备中 18 7 s s l 同 时 它也可 用来制备n 酷基 一 2 唾哇 硫酮 作为一种良 好的 酞基化试剂 使用 国内 尚 未 实 现工 业化生 产 通常的 工艺 选 择为p 一 氨基乙 基 硫酸醋 与 二 硫化碳 在 碱 氢 氧化钠 氢 氧化钾 氢氧化钙等 作用下关 环 室 温反 应2 h 5 0 反应2 h 升 温1 0 0 反 应 2 h 最后得到淡黄色固体 8 7 1 推测可能是由 于反应第三阶段温度太高 产生 了副反应 导致产物带有颜色 为提高 产品质量 本部分实验针对反应第三阶段温度进行了分析 温度与产物颜 色关系如表2 1 2 0 表2 1 2 第三阶段温度对产率及产物颜色 反应温度 反应时间 h 产物颜色 白色固体 淡黄色固体 绿色固体 222 90100110 硕士论文龙糖6 位径基的保护和脱保护反应研究及在三奴蔗糖合成中的应用 由表 2 1 2可以看出 随着温度升高 溶液中副反应增加 导致产物质量下降 颜色越来越深 将反应温度降为9 0 后 由于反应速度与温度成正比 所以反应速度也会下降 要使反应完全 必须延长反应时间 9 0 下反应时间与产物产率的关系如表2 1 3 表2 1 3 9 0 下反应时间与产物产率 反应温度 反应时间 h 产物产率 6 8 3 0 8 8 5 1 9 5 7 3 246 909090 从表2 1 3 可以看出 反应时间由2 h 延长至4 h时 产率由6 8 3 0 上升至8 8 5 1 再延长至6 h 产率反而降为8 5 7 3 可能是由于反应时间太长 副反应增多 导致产率降低 所以9 0 下反应时间选择4 h 为宜 产率为8 8 5 1 2 3 3 n 酞基一唾哇硫酮的合成 2 3 3 1 反应路线 s 经水重结晶后得到白 色针状晶体 r c o c i h n 义 s c h 2 c iz e t 3 n 一j一srco n r二 m e e t b u l 图2 1 3 n 酞基 2 唆哇硫酮的合成路线 2 3 3 2 实验操作 n 一 乙 酞基一唾哇 硫酮的 合成 向2 5 0 m l 三口 烧瓶中 加入5 6 7 g 0 0 4 8 m o 1 2 唾 p4 硫酮和8 0 m l 无水二氯甲 烷 搅拌溶解 再加入7 5 m l 三乙 胺 冰水浴下搅拌冷却至 o c 然后 将3 4 m l 乙 酞氯 0 0 4 8 m