（外科学专业论文）外科技术对结直肠癌围手术期胰岛素抵抗的影响.pdf

f f 必 目录 一 摘要 中文论著摘要 1 英文论著摘要 2 二 英文缩略语 4 三 论文 前言 5刖吾 材料与方法 6 实验结果 7 讨论 9 结论 1 l 四 本研究创新性的自我评价 1 2 五 参考文献 1 3 六 附录 综述 1 5 在学期间科研成绩 2 4 致谢 2 5 个人简介 2 6 中文论著摘要 外科技术对结直肠癌围手术期胰岛素抵抗的影响 目的 探讨快速康复外科 腹腔镜技术对结直肠癌患者围手术期胰岛素抵抗的影响 方法 将结直肠癌的患者分成3 组 第1 组 行传统的围手术期处理 开腹手术 第2 组 行快速康复外科技术 开腹手术 第3 组采用腹腔镜技术 比较所有患 者术前血脂系列 术前及术后第1 同 4 日空腹血糖和空腹胰岛素指标 结果 术后第1 日 4 同快速康复外科组及腹腔镜手术组与传统治疗组的h o m a i r i a i 均有显著差异 p 0 0 5 术后第四日快速康复外科组及腹腔镜手术组与术 前的h o m a i r i a i 也无有显著性差异 p 0 0 5 结论二日 匕 应用快速康复外科及腹腔镜手术能显著降低结直肠癌术后胰岛素抵抗的程 度 而快速康复外科组及腹腔镜手术组之间比较胰岛素抵抗程度无显著差异 关键词 结直肠癌 快速康复外科 腹腔镜手术 胰岛素抵抗 中文论著摘要 s u r g i c a lt e c h n i q u e sf o rc o l o r e c t a lc a n c e rp e r i o p e r a t i v e l i n s ni nr e s i s t a n c e o b j e c t i v e t o i n v e s t i g a t et h ef a s tt r a c k s u r g e r y l a p a r o s c o p i cs u r g i c a lt e c h n i q u e sf o r c o l o r e c t a lc a n c e rp a t i e n t sp e r i o p e r a t i v ei n s u l i nr e s i s t a n c e m e t h o d s p a t i e n t sw i t hc o l o r e c t a lc a n c e rw i l lb ed i v i d e di n t o3 g r o u p s t h ef i r s tg r o u p1 t h e t r a d i t i o n a lp e r i o p e r a t i v ep e r i o d o p e ns u r g e r y a r t i c l e2g r o u p s f a s tt r a c k s u r g i c a l t e c h n i q u e o p e ns u r g e r y a r t i c l e3g r o u p sb yl a p a r o s c o p i ct e c h n i q u e s c o m p a r e dw i t h p 啪p e r a t i v eb l o o ds e r i e s a l lt h ep r e o p e r a t i v ea n dp o s t o p e r a t i v ea r t i c l e 1 4 f a s t i n g g l u c o s ea n df a s t i n gi n s u l i ni n d e x r e s u l t s t h ef i r s tp o s t o p e r a t i v e1 4 f a s tt r a c ks u r g e r ya n dl a p a r o s c o p i cs u r g e r y s u r g i c a l 骶釉e n t g r o u pa n d t h et r a d i t i o n a l h o m a i r t h ei a i s i g n i f i c a n t l y p o 0 5 t h ef i r s tp o s t o p e r a t i v er e c o v e r y4a n dl a p a r o s c o p i c s u r g i c a la p p r o a c ha n dp r e o p e r a t i v eh o m a i r t h ei a ii sn os i g n i f i c a n td i f f e r e n c e p 0 0 5 c o n c l u s i o n t h ea p p l i c a t i o no fl a p a r o s c o p i cs u r g e r ya n df a s tt r a c ks u r g e r yc a r l s i g n i f i c a n t l y r e d u c ec o l o r e c t a lc a n c e rs u r g e r yi n s u l i nr e s i s t a n c el e v e l a n df a s tt r a c k s u r g e r ya n d l a p a r o s c o p i cs u r g e r ys u r g i c a lc o m p a r i s o nb e t w e e ng r o u p sh a dn os i g n i f i c a n td i 侬嬲1 c e d e g r e eo fi n s u l i nr e s i s t a n c e 2 3 4 论文 外科技术对结直肠癌围手术期胰岛素抵抗的影响 刖旨 胰岛素抵抗 i n s u l i nr e s i s t a n c e i r 是指内源性或外源性胰岛素对外周靶组 织 主要为骨骼肌 肝脏 脂肪组织 主动脉及微小血管 的敏感性 反应性以及顺 应性降低 导致机体糖代谢紊乱体内环境的稳态失衡等生理效用 瓜是外科手术 中的一种常见综合征 手术中及手术后经常出现糖耐量下降 病理性高血糖等症 状 手术创伤后2 小时即可发生取 其程度与手术创伤大小有关 瓜严重影响机 体代谢 破坏内环境的稳定 对病人的预后和恢复不利 研究表明胰岛素抵抗是 术后应激的结剽 目前的研究认为手术后机体敏感性 反应性以及顺应性降低 导致机体糖代谢紊乱 内环境的稳态失衡 主要原因是手术期间以及手术后患者 应激反应增强 导致儿茶酚胺 糖皮质激素 生长激素 胰高血糖素等激素分泌 增加 拮抗胰岛素的生物效应 引起机体分解代谢增加 糖原分解加速 糖异生增 加 负氮平衡 糖耐量下降 病理性高血糖 不同外科干预 术后患者应激反应 强度不同 胰岛素抵抗程度也有所不同 为了减少患者术后的应激反应 加速患者恢复 近年来国外逐渐出现了一种 新的外科模式 称为快速康复外科 f a s tt r a c ks u r g e r y f t s 2 1 快速康复外科的 概念是指在术前 术中及术后应用各种已证实有效的方法以减少手术应激及并发 症 加速病人术后的康复 快速康复外科不是简单的手术操作快捷 而是应用现在 临床上已成熟的理论与方法来减少与阻断对病人机体的应激 降低病人机体由此 而产生的反应 尤其是负效应的反应 以加快病人从手术创伤中恢复过来 更快 地康复 另外一方面 随着腹腔镜技术的开展 其带来的优势被越来越多的外科 医师所共识 切口小 术后恢复快 伤口疼痛及术后发热少 本研究的目的就是 探讨快速康复外科及腹腔镜技术对结直肠癌围手术期胰岛素抵抗程度的干预 为 快速康复外科及腹腔镜手术在临床上的推广提供有力支持 5 资料与方法 一 一般资料 选取2 0 0 9 年4 月至2 0 1 0 年1 月期间 需限期经腹行肿瘤根治术者 愿意接 受快速康复外科方案及腹腔镜手术的结直肠癌病人作为快速康复外科组及腹腔镜 手术治疗组 同时随机选择使用传统围手术期处理方案的结直肠癌手术病人作为 常规对照组 两组病人性别不限 年龄3 2 8 0 岁 术前均未行新辅助化疗 手术 操作由同一组医生完成 剔除标准 有严重器官功能障碍 完全性肠梗阻者 姑 息性手术 急诊手术等病人 第1 组 行传统方法手术治疗 第2 组 行快速康 复外科技术手术治疗 第3 组行腹腔镜手术治疗 三组患者在性别 年龄 肿瘤 部位等方面差异无统计学意义 p o 0 5 临床资料具有可比性 见表l 表1 入选结直肠癌患者资料 二 围手术期处理方案 快速康复外科组与常规对照组的围手术期处理方案比较见表2 6 表2 快速康复外科组与常规对照组的围手术期处理方案对比 三 观察指标 收集三组患者术前血脂系列 术前及术后第1 日 第4 日空腹血糖 空腹胰 岛素等 胰岛素抵抗指标的测定 由专职人员采集清晨空腹 禁食1 2 h 静脉血 测 定空腹血糖 f p g 空腹胰岛素 f i n s 采用稳态模型胰岛素抵抗指数 h o m a i r 和胰岛素作用指数 i a i 评价研究对象的胰岛素抵抗情况 h o m a i r f p g f i n s 2 2 5 该数值越大 说明胰岛素抵抗程度越重 i a i i f i n s x f p g 该数值越大 说明胰岛素抵抗程度越轻 这2 个指标均为非正态 分布 取其自然对数比较 四 统计学方法 所有数据均采用s p s s l 3 0 软件进行分析 数据用平均数士标准差来体现 采 用成组t 检验进行差异分析 以p 0 0 5 详见表3 7 表3 三组患者术前血脂系列比较 注 三组之间两两对比 各项指标无统计学差异p 0 0 5 f t s 组与传统手术组术前h o m a i r 及认i 无明显差异 术后第一日两组 h o m a i r 均高于术前 i a i 均低于术前 但以传统手术组明显 p 0 0 5 第四日 h o m a i r 较术后第一日明显下降 p o 0 5 i a i 较术后第一同明显升高 p o 0 5 而传统手术组与术前相比仍有显著 性差异 p o 0 5 h o m a i r 也高于同期f t s 组水平 i a i 低于同期f t s 组水平 表4 表4 f t s 组与传统手术组的胰岛素抵抗指数比较 腹腔镜手术组与传统手术组术前h o m a i r 及i a i 无明显差异 术后第一日两 组h o m a i r 均高于术前 i a i 均低于术前 但以传统手术组明显 p o 0 5 第四 日h o m a l r 较术后第一日明显下降 p 0 0 5 i a i 较术后第一日明显升高 p 0 0 5 而传统手术组 与术前相比仍有显著性差异 p 0 0 5 第四日 h o m a i r 较术后第一日明显下降 p 0 0 5 i a i 较术后第一日明显升高 p o 0 5 表6 表6 腹腔镜手术组与f t s 组的胰岛素抵抗指数比较 讨论 胰岛素抵抗 瓜 是指胰岛素执行其正常生物作用的效应不足 表现为外周 组织尤其是肌肉 脂肪组织对葡萄糖的利用障碍 瓜是外科手术中的一种常见综 合征 手术中及手术后经常出现糖耐量下降 病理性高血糖等症状 外科手术创 伤所致的失血 低血容量及组织缺氧将引起神经 内分泌系统发生相应的应激反 应 应激激素 如生长激素 肾上腺素 肾上腺皮质激素 儿茶酚胺 释放 9 可直接拮抗胰岛素的作用 导致血糖增高 而b 细胞分泌的胰岛素增加和肝糖输 出增加 从而进一步导致高血糖和高胰岛素血症同时出现 研究表明手术的创伤 程度与瓜成正相关关系 一般而言 手术的创伤越大 术中出血越多 瓜越明 显 m a a u c h i 等 3 报道 乳腺纤维瘤切除手术组患者第1 天葡萄糖代谢率下降 1 7 阑尾切除手术组患者第l 天葡萄糖代谢率下降2 9 而胆囊切除手术组患 者第1 天葡萄糖代谢率下降4 2 心脏搭桥手术组患者第l 天葡萄糖代谢率下降 6 l 与正常对照组对比 均有显著性差异 p 0 0 1 紧张 疼痛与i r 成正相关 关系 一般而言 手术期间患者精神越紧张 疼痛越剧烈 瓜越明显 瓜严重影 响机体代谢 破坏内环境的稳定 对病人的预后和恢复不利 为明确各种外科干预对于结直肠癌围手术期胰岛素抵抗的程度 本研究对结 直肠癌患者进行分组对照研究 探讨结直肠癌应用快速康复外科治疗及腹腔镜治 疗对术后胰岛素抵抗程度有无影响 f t s 理念最早由丹麦外科医师k e h l e t 等 2 1 提出 它将麻醉学 疼痛控制及外 科手术方式等方面的新技术与传统术后护理方法改进相结合 f t s 理念措施实施 的目的是减轻围手术期病人的手术创伤 降低手术的应激反应 加快病人术后康 复 4 l 快速康复外科早期的倡导者及实践者是丹麦外科医生k e h l e t 在许多种的手 术病人中积极探索其临床可行性及优越性 取得了很大的成功 快速康复外科涉 及到各个区域的手术 效果甚佳 明显地加快了病人的康复 缩短了手术后住院 天数 5 1 在普通外科范畴内 文献中报道较多的是结肠直肠外科 6 1 研究证明 7 1 f r s 新理念治疗应用于结直肠癌患者 可以有效促进结直肠癌术后胃肠道功能的 恢复 减少总并发症的发生率 减少应激反应 节省住院总费用 研究表吲8 1 采用快速康复外科理念的病人术后器官功能受到的影响较小 术后肺功能和消化功能没有明显改变 减轻患者术后疲劳 快速康复外科文献报 道 9 1 1 术后早期进食并不增加吻合口瘘的发生风险 还可以缓解术后腹胀 正常 的胃肠道功能恢复时间也大约提早4 8 h 这既改善了病人的全身营养 又增加了 患者的抗感染能力 术后早期下床等快速康复外科理念的处理措施 促进了胃肠 道蠕动 有利于肠黏膜屏障的维护 减少肠道细菌 内毒素移位 降低相关并发 症的发生 1 0 目前已有r c t 显示了腹腔镜结直肠癌手术相对于传统手术的诸多优点 1 2 腹 腔镜结直肠癌手术相对于传统开腹手术的优点不仅是手术创伤小 美容效果好 住院时间短 对术后生活质量影响小 其微创性更体现在免疫功能受影响小 术 后胃肠道功能恢复快 而且术后可较早接受其他治疗 腔镜手术器械如超声刀 l i g a s u r e 等的应用能更完整地切除直肠系膜 确切止血 减少术中出血量 这些 都大大降低了围手术期的应激反应 本研究对结直肠癌术前及术后的胰岛素抵抗指标研究显示 应用快速康复外 科及腹腔镜手术能显著降低结直肠癌术后胰岛素抵抗的程度 而快速康复外科组 及腹腔镜手术组之间比较胰岛素抵抗程度无显著差异 一个随机对照试验也证明 了这一剧1 3 1 就我们现有的知识而言 对于接受快速康复外科治疗的患者有良好的术后胰 岛素抵抗指标的可能性的解释 被认可的是减少术前禁食时间 口服葡萄糖及避 免肠道准备 所有这些手段都经研究显示对围手术期的病理生理大有益处 腹腔 镜手术的微创性也大大降低了围手术期的应激 与临床相关的胰岛素抵抗指标指 出快速康复外科治疗组及腹腔镜治疗组研究对象的术后胰岛素抵抗更轻微 尽管 对此项小样本含量的研究 研究例数尚少 还需要增加病例数量 进一步观察研 究 相信随着快速康复外科理念逐渐被广泛接受 及腹腔镜结直肠癌手术的广泛 开展 将有更大样本的深入研究 结论 应用快速康复外科及腹腔镜手术能显著降低结直肠癌术后胰岛素抵抗的程 度 而快速康复外科组及腹腔镜手术组之间比较胰岛素抵抗程度无显著差异 研究创新性的自我评价 本实验通过分组对照方法比较快速康复外科 腹腔镜手术 传统手术对结直 肠癌患者围手术期胰岛素抵抗的影响 国内外对此方面的报道不多 本研究具有较高的临床应用价值 阐明了应用快速康复外科及腹腔镜手术治 疗后 较传统手术胰岛素抵抗程度明显减轻 为快速康复外科及腹腔镜手术在临 床上的推广提供有力支持 1 2 4w i l m o r ed w f r o mc a t h b e r t s o nt of a s t t r a c ks u r g e r y 7 0y e a r so fp r o g r e s s i o ni nr e d u c i n g s t r e s si ns u r g i c a lp a t i e n t s 阴 a n ns u r g 2 0 0 2 2 3 6 5 6 4 3 6 4 8 5k e h l e th w i l m o r ed w f a s t t r a c ks u r g e r y j b rjs u r g 2 0 0 5 9 2 3 4 6b a s s el u j o r ty d b i l l e s b o l l ep e t 口 ac l i n i c a lp a t h w a yt oa c c e l e r a t er e c o v e r ya f t e rc o l o n i c r e s e c t i o n j a n ns u r g 2 0 0 0 2 3 2 1 5 1 5 7 7 柳欣欣 江志伟 黎介寿 加速康复外科在结直肠癌手术病人的应用研究田 肠外与肠 内营养 2 0 0 7 1 4 4 2 0 5 2 0 8 8l e w i ss j e g g e rm s y l v e s t e rp 钉a 1 e a r l ye n t e r a lf e e d i n gv e r s u s n i lb ym o u t h a f t e r g a s t r o i n t e s t i n a ls u r g e r y s y s t e m a t i cr e v i e wa n dm e t a a n a l y s i so fc o n t r o l l e dt r i a l s j b m j 2 0 01 3 2 3 7 316 7 7 3 7 7 6 9c o r r e i ami t d d as i l v ar gt h ei m p a c to fe a r l yn u t r i t i o no nm e t a b o l i cr e s p o n s ea n d p o s t o p e r a t i v ei l e u s j c u r ro p i nc l i nn u t rm e t a bc a r e 2 0 0 4 7 5 5 7 7 5 8 3 1 0 d ea g u i l a r n a s c i m e n t oj e g o e l z c rj e a r l yf e e d i n ga f t e ri n t e s t i n a la n a s t o m o s e s r i s k so r b e n e f i t s j r e va s s o cm e db r a s 2 0 0 2 4 8 4 3 4 8 3 5 2 11w a t t e r sj m k i r k p a t r i c ks m n o r r i ss bs h a m j if m e ta li m m e d i a t ep o s t o p e r a t i v ee n t e r a l f e e d i n gr e s u l t si ni m p a i r e dr e s p i r a t o r ym e c h a n i c sa n dd e c r e a s e dm o b i l i t y j a n ns u r g 19 9 7 2 2 6 3 3 6 9 3 7 7 12 l a c ya m g a r c i av a l d e c a s a sj c d e l g a d os e ta 1 l a p a r o s c o p ya s s i s t e dc o l e c t o m yv e r s u s o p e nc o l e c t o m yf o rt r e a t m e n to fn o n m e t a s t a t i cc o l o nc a n c e r ar a n d o m i s e dt r i a j l a n c e t 2 0 0 2 3 5 9 2 5 2 2 2 4 13b a s s el j a k o b s e nhd b a r d r a ml e ta 1 f u n c f i o n f lr e c o v e r ya f t e ro p e nv a s u sl a p a r o s c o p i c c o l o n i cr e s e c t i o n ar a n d o m i z e d b l i n d e ds t u d y a n ns u r g 2 0 0 5 2 4 1 4 1 6 4 2 3 综述 胰岛素抵抗与结直肠癌 胰岛素抵抗 i n s u l i nr e s i s t a n c e i r 是指胰岛素执行其正常生物作用的效应不 足 表现为外周组织尤其是肌肉 脂肪组织对葡萄糖的利用障碍 它不仅是许多 代谢性相关疾病的共同病理生理基础 也是一些癌肿的常见特征 代谢综合征 又称x 综合征 就是以糖尿病或糖耐量异常 高血压 血脂异常 肥胖为主要内 涵 以胰岛素抵抗为共同病理生理基础 以多种代谢性疾病集结出现为临床特点 的一组临床症候群 美国n h l b i 及a h a 关于代谢综合征的共识会提出代谢综合征 患者易患某些恶性肿瘤 1 1 在对2 0 8 名健康 非肥胖者随访4 1 1 年 平均6 年 后 提出胰岛素抵抗是预测与年龄有关的疾病包括高血压 冠心病 中风 糖尿病及 癌肿的独立预测因子 因此 目前胰岛素抵抗与癌肿的关系也越来越受到人们的 普遍关注 本文对胰岛素抵抗与结直肠癌的发病关系做一综述 一 胰岛素抵抗定义 胰岛素抵抗是正常计量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态 指单 位浓度的胰岛素细胞效应减弱 即组织对胰岛素的敏感性下降 代偿性引起胰岛 b 细胞分泌胰岛素增加 从而产生高胰岛素血症 其实质为胰岛素介导靶细胞的 糖代谢能力减低 目前测定机体胰岛素抵抗的 金标准 是1 9 7 9 年创立的正常 血糖胰岛素钳夹技术 但由于技术要求和花费均较高 目前在流行病学研究中普 遍采用稳态模式评估法 h o m e o s t a s i sm o d e la s s e s s m e n t h o m a 利用空腹血浆葡 萄糖和胰岛素水平计算胰岛素抵抗简易估测指数 h o m a i r 二 胰岛素抵抗 结直肠癌假说 结直肠癌是目前世界上第三大常见的恶性肿瘤 据世界流行病学调查 发现 结直肠癌在北美 西欧 澳大利亚 新西兰等地的发病率最高 居内脏种瘤前二 位 但在亚 非 拉美等地发病率则很低 我国的发病率与死亡率低于胃癌 食 管癌 肺癌等常见恶性肿瘤 各地资料显示 随着人民生活水平的提高 饮食结 构的改变 其发病率呈逐年上各趋势 流行病学研究发现肥胖和体重超重与结直 1 5 肠癌发生有着密切关系 2 1 通过对结直肠腺瘤的调查研究发现 肥胖者的结肠腺 瘤发病风险也明显增加 3 1 l i m b u r g t 4 等在美国爱荷华州女性健康状况研究中对 3 5 2 3 0 名女性进行了1 4 年随访 其中8 7 0 例发生结直肠癌 研究结果显示患糖尿病 的女性较非糖尿病女性患结直肠癌的相对危险度增加了1 4 倍 另外对全美 1 1 8 4 0 3 名女性注册护士1 8 年的随访发现 5 1 2 型糖尿病患者患结直肠癌风险升高 相对危险度1 4 9 这种风险的升高主要是糖尿病病程前1 5 年的患者 对i o w a j 也 区3 5 2 3 0 名绝经后妇女1 4 年随访研究证实 6 2 型糖尿病妇女结直肠癌发生的相对 危险度为1 4 其中结肠癌的相对危险度为1 9 与对照组差异有统计学意义 l a r s s o n 等 7 对1 9 6 6 年1 月1 日一 2 0 0 5 年7 月3 1 日收录于m e d l i n e 的1 5 项研究 6 项 横断面对照研究和9 项队列研究 共2 5 9 3 9 3 5 名志愿者的荟萃分析结果显示 与 非糖尿病患者相比 糖尿病患者结直肠癌发病危险性显著增加 相对危险度为 1 3 0 这些流行病学研究印证了m c k e o w n e s s e n 6 和g i o v a n n u c c i 8 提出胰岛素抵 抗 结肠癌假设 即架接代谢综合征 糖尿病和肿瘤的桥梁是高胰岛素血症 高胰 岛素血症可以通过多种途径促进肿瘤的发生 即所谓的 高胰岛素血症 结直肠癌 假设 9 1 肥胖和大多数2 型糖尿病患者早期均有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的存 在 胰岛素抵抗状态所呈现的代谢异常和细胞分子水平的改变 构筑一种利于疾 病发生的环境 使各种疾病危险因子蓄积 相互作用 从而引发恶性肿瘤的发生 1 0 l l o 三 胰岛素抵抗导致结直肠癌发生的可能机制 瓜 结直肠癌假说表明i r 可能与结直肠癌的发生有关 这是对结直肠癌认识 上的重大突破 瓜使结直肠上皮细胞长期暴露于高胰岛素血症 高血糖 和高i g f 1 的环境中 且通过氧化应激 炎症因子等影响体内多个细胞凋亡信号转导通路 影响结直肠上皮细胞的生长 发育和稳态 刺激结直肠上皮细胞增殖 最终促进 结直肠癌的发生 1 高胰岛素血症 i r 所致的高胰岛素血症在结直肠肿瘤的发生 发展中起重要作用 胰岛素除 了具有促进葡萄糖摄取 糖原合成 抑制脂质溶解的作用外 还可刺激细胞增生 和抑制生长因子介导的细胞凋亡 1 2 研究证明结直肠癌组织中有胰岛素和i g f 1 1 6 的受体 1 3 胰岛素可通过丝裂原活化蛋白激酶 m a p k 通路促进细胞增殖 通过磷 脂酰肌醇 3 激酶 p 1 3 k 途径抑制凋亡 k e k u 等 h 的研究结果显示胰岛素水平升高与正常结直肠粘膜细胞的腺瘤危 险性增高和凋亡受到抑制有关 说明胰岛素在癌变早期即已起作用 它促进结直 肠腺瘤的发展 最终导致结直肠癌的发生 s c h i e l 等 1 5 对j e v i n 地区的2 9 1 例应 用胰岛素治疗的l 型和2 型糖尿病患者进行了1 0 年的追踪研究 发现2 例1 型和 5 例2 型糖尿病患者发生恶性肿瘤 发病率为2 4 其中结直肠癌的发病率 1 o 最高 说明在应用胰岛素治疗的糖尿病人群中结直肠恶性肿瘤高发 另外 有动 物实验表明外源性胰岛素导致的高胰岛素血症亦可能促进结直肠肿瘤和癌前病变 如a c f 的发生 1 6 a 7 t r a n 掣1 7 1 予大鼠分别输注0 9 n a c l 溶液 胰岛素 葡萄 糖和 或 脂肪乳l o h 通过评估结直肠上皮细胞中溴化脱氧尿嘧啶标记的d n a 复 制 研究由瓜导致的循环中能源物质异常与结直肠上皮细胞增生的关系 结果 显示在1 0 h 的正常血糖 高胰岛素钳夹试验中 胰岛素输注组中溴化脱氧尿嘧啶标 记的结直肠上皮细胞增生标记指数 l i 较0 9 n a c i 溶液组显著升高 且u 与胰 岛素的输注剂量呈正相关 2 i g f 1 m 造成的高胰岛素血症可导致i g f 增纠1 8 从而促进结直肠上皮细胞增生 而i g f 受体在肿瘤细胞中亦较正常结直肠上皮细胞过度表达 目前分离出两种 i g f 即i g f 1 和i g f 2 循环血液中9 5 的i g f 由肝脏产生 其余由软骨 肌 肉 脊髓和其他组织合成 i g f 1 是一种由生长激素 g h 诱导靶细胞产生的具有 促生长作用的肽类物质 在生理情况下 出生后长骨的生长需要i g f 1 的协同作 用 i g f 1 促进细胞生长的另一重要机制是抑制细胞凋亡 i g f 1 与其受体结合后 可激活酪氨酸激酶区域 启动一系列信号级联反应 使抗凋亡蛋白b c l 2 和b c l x l 浓度升高 促凋亡蛋白b a x 和b c l x s 水平下降 l9 i g f 1 在激活其受体信号的同 时 还激活p 1 3 k 而后依次激活蛋白激酶b p k b a k t 从而抑制凋亡的发生 因 此 i g f 1 可抑制细胞凋亡的启动 从而导致细胞增殖 瓜可改变循环中i g f 结 合蛋i 刍 i g f b p s 的水平 在正常生理状态下 i g f b p s 与i g f 1 i g f 2 结合 抑 制它们与i g f 1 受体的结合和细胞增殖信号通路的激活口0 1 i g f b p 3 是i g f b p 中 1 7 最多见的 它可诱导凋亡和介导转化生长因子 t g f p 的生长抑制 有研究表明体 瓜状态下高胰岛素血症能减少i g f b p 在肝脏中的合成 从而增加游离i g f 1 水 平 3 氧化应激 大量试验已证实在2 型糖尿病和瓜患者体内氧化应激和活性氧中间体 r o i 产物增加 2 2 瓜导致循环中的t g n e f a 和葡萄糖等增加 使细胞内的能源物 质增加 促进r o i 的产生 从而激活m a p k 增加癌基因如c f o s 和e j u n 的表 达 导致d n a 氧化产物的生成 启动基因突变 能源物质增加亦可影响重要的细 胞信号通路 细胞内t g 长链脂酰辅酶a l c c o a 和二酰甘油 d g 增高 可激 活蛋白激酶c c p k 和m a p k 刺激细胞生长 这一通路被证明在癌变过程中起 作用 高胰岛素血症造成的细胞内能量过剩 高血糖和高脂亦可使氧化产物增加 导致氧化应激 氧化应激状态下炎症细胞产生的活性氧和活性氮可对癌变途径中 的关键基因 如p 5 3 等起作用 使d n a 错配修复或碱基缺失修复 从而导致结 直肠癌的发生 2 3 1 4 t n f 一0 t n f a 是一种非糖基化蛋白 分子量约5 1 0 0 0 道尔顿 为同源三聚体分子 它 是一种具有多种生物学功能的细胞因子 具有抗肿瘤作用 也是重要的致炎因子 和免疫调节因子 同时与发热和恶病质形成有关 当机体处于感染 创伤 肿瘤 等应急状态时 t n f a 水平升高 近年研究发现 t n f a 在胰岛素抵抗的发生发展 中扮演着非常重要的角色 t n f a 可通过促进胰岛p 细胞的n o 生成和细胞凋亡 而引起p 细胞选择性的破坏 诱导胰岛素抵抗 t n f a 诱导葡萄糖转运蛋白 4 g l u t 4 基因的转录活性 并通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性增加胰岛素抵 抗 2 4 另有报道指出 t n f a 与血浆胰岛素水平 葡萄糖代谢及脂质代谢密切相 关 高水平的t n f 0 可以抑制胰岛素的功能 诱导高胰岛素血症 加强胰岛素抵 抗 2 5 1 升高的t n f a 可增加或减少许多涉及能量代谢的酶 从而允许恶性细胞逃 逸免疫监视 故认为t n f a 是连接胰岛素抵抗和结直肠癌的根本点 5 瘦素 瘦素 1 e p t i n 由o b 基 园 o b e s eg e n e o b 编码 是一个由1 4 6 个氨基酸组成的约 1 8 1 6 k d 的多肽激素 瘦素受体 o b e s eg e n er e c e p t o r o b r 属于i 类细胞因子受体家族 瘦素与其受体结合后 在中枢神经系统和周缘组织发挥其生物学意义 在成体动 物中 瘦素主要产生于白色和褐色脂肪组织 影响瘦素产生的主要因素来自于脂 肪组织本身 并与自身脂肪的量呈正相关 因此 瘦素在过度肥胖患者中极其丰 富 而在营养不良患者很低 推测在瘦素产生过程 细胞本身的脂肪体积或者某 些代调产物能诱发瘦素的产生 瘦素的合成也受到不同体液因素的影响 如胰岛 素 t n f g t 糖皮质激素 生长激素和前列腺素等 2 6 1 而这些体液因素往往是肿 瘤发生的相关因子 推测瘦素可能与肿瘤的发生与发展密切相关 瘦素作为一种多肽激素 在生物体中具有广泛生物学功能 除了在肥胖与消 瘦过程中起作用外 在促细胞增殖与分化 增加细胞侵袭性 调节机体免疫及促 进血管形成等方面也有重要作用 因此瘦素与肿瘤的发生发展具有密切的关系 在正常结肠细胞 结肠癌细胞系 人类结肠癌组织 息肉以及与息肉靠近的粘膜 中均发现有可溶性受体以及o b r lm r n a 的表达 2 7 1 在人类结肠癌细胞h t 2 9 中 瘦素具有促增殖作用 同时能抑制细胞凋亡 用a g 4 9 0 阻断j a k 2 时 细胞增殖效 应消失 阻断p 1 3 k j n k 时 细胞增殖效应也消失 推测瘦素在促增殖过程中 可能与j a k p 1 3 k 和j n k 信号通路的活化有关 2 引 另有数据显示 瘦素通过磷酸 化e r k l 2 和a k t 促进细胞增殖 而阻断m a p k 和p 1 3 k 则增殖效应消失 可见其 促增殖作用可能与m a p k 和p 1 3 k 信号转导通路的活化有关 同时瘦素能诱导的 n f r b 的表达 通过p 1 3 k r h o 以及r a c 依赖途径 活化结肠直肠细胞系p c 从 c 1 增强早期结肠癌细胞的侵袭能力 2 9 6 脂联素 脂联素 a d i p o n e c t i n 由脂肪细胞分泌 在肥胖 糖尿病和胰岛素抵抗状态下 脂联素水平明显降低 内脏脂肪组织脂联素m r n a 表达水平可以作为胰岛素抵抗 的一个重要参数 3 0 1 在脂肪组织分泌的细胞因子中 脂联素是惟一一个随着脂肪 组织体积变大在血循环中浓度反而降低的因子 脂联素在脂肪细胞的分化过程中 形成 并经胰岛素刺激而分泌 参与饮食摄入 糖代谢与脂类代谢 人的血浆脂 联素水平与体重指数 甘油三脂 胰岛素抵抗和低密度脂蛋白成负相关 而与高 密度脂蛋白和胰岛素的敏感性高低成正相关 脂联素受体有a d i p o r l 和a d i p o r 22 1 9 种亚型 a d i p o r l 对球状脂联素有高亲和力 对全长脂联素亲和力低 而a d i p o r 2 对球状和全长脂联素均是中度亲和力 它们介导a m p 激酶和过氧化物酶体增生物 激活受体0 配体的活动 以及脂肪酸的氧化和脂联素摄取葡萄糖 3 不同组织脂 联素受体的不同分布 可以使脂联素准确有效地通过不同的受体发挥其相应的功 能 由于胰岛素抵抗与恶性肿瘤的发生发展密切相关 所以血清脂联素水平降低 可增加多种癌症发生的危险性 o t a k e 等 3 2 选取 5 1 例结直肠腺瘤的患者为试 验组和5 2 例无结直肠息肉的人为正常对照组 结果显示低血浆脂联素水平和腺瘤 形成 腺瘤的数量 最大腺瘤的大小和腺瘤的组织学分型 管状 管状绒毛状 绒 毛状1 有关 w e i 等 3 3 1 从1 9 9 4 2 0 0 2 年记录了1 8 2 2 5 例男性的血浆脂联素水平 把其中的1 7 9 例患结直肠癌的男性做为试验组 另外选择两倍的健康男性为对照 组 结果发现低血浆脂联素水平的男性比高水平的男性患结直肠癌的风险更高 脂联素水平最高的男性和最低的相比 结直肠癌的发病风险降低了6 0 综上所述 取与结直肠癌具有很多相似的危险因素 它们之间可能存在着共 同的病理机制 取和2 型糖尿病人群较正常人群结直肠肿瘤高发 且由瓜导致 的糖脂代谢异常可使正常结直肠上皮细胞发生癌前病变 高胰岛素血症 i g f 1 氧化应激 瘦素和脂联素与瓜和结直肠癌之间存在着复杂的密切联系 其确切 机制还有待于进一步研究 这将帮助我们更好地认识结直肠癌和发现新的治疗方 法 2 0 参考文献 l g r u n d ys m b r e w e rh bj r c l e e m a nj i e ta 1 d e f i n i t i o no fm e t a b o l i cs y n d r o m e r e p o r to ft h e n a t i o n a lh e a r t l u n ga n db l o o d i n s t i t u t ea m e r i c a l lh e a r ta s s o c i a t i o nc o n f e r e n c eo ns c i e n t i f i c i s s u e sr e l a t et od e f i n i t i o n c i r c u l a t i o n 2 0 0 4 1 0 9 3 4 3 3 4 3 8 2k o m n i n o ud a y o n o t ea r i c h i ej pj r e ta 1 i n s u l i nr e s i s t a n c ea n di t sc o n t r i b u t i o nt oc o l o n c a r c i n o g e n e s i s e x pb i o lm e d 2 0 0 3 2 8 3 9 6 4 0 5 3 g i o v a n n u c c ie c o l d i t zg a s t a m p f e r mj e ta lp h y s i c a la c t i v i t yo b e s i t ya n dr i s ko fc o l o r e c t a l a d e n o m ai nw o m e n u n i t e ds t a t e s c a n c e rc a u s e sc o n t r o l 19 9 6 7 2 5 3 2 6 3 4 l i m b u r gp j a n d e r s o ni c e j o h n s o nt w j 鲥a 1 d i a b e t e sm e l l i t u sa n ds u b s i t e s p e c i f i cc o l o r e c t a l c a n c e l r i s k st h ei o w aw o m e n sh e a l t hs t u d y c a n c e re p i d e m i ob i o m a r k e r sp r e v 2 0 0 5 1 4 1 1 3 3 1 3 7 5h uf b m a n s o nj e l i us e ta 1 p r o s p e c t i v es t u d yo fa d u l to n s e td i a b e t e sm e l l i t u s t y p e2 a n d d s ko fc o l o r e c t a lc a n c e ri nw o m e n jn a t lc a n c e ri n s t 19 9 9 9 1 5 4 2 5 4 7 6m c k e o w n e s s e nge p i d e m i o l o g yo fc o l o r e c t a lc a n c e rr e v i s e d a r es e r u mt r i g l y c e r i d e sa n d o r p l a s m ag l u c o s ea s s o e a i t e dw i t hr i s k c a n c e re p i d e m i o lb i o m a r k e rp r e v 19 9 4 3 6 8 7 6 9 5 7l a r s s o ns c o r s i n in w b l ka d i a b e t e sm e l l i t u sa n dr i s ko fc o l o r e c t a lc a n c e r am e t a a n a l y s i s jn a t lc a n c e ri n s t 2 0 0 5 9 7 2 2 16 7 9 16 8 7 8g i o v a n n u c c ie i n s u l i na n dc o l o nc a n c e r c a n c e rc a u s e sc o n t r o l 1 9 9 5 6 1 6 4 1 7 9 9s a n d h um s d u n g e rd b g i o v a n n u c c ie l i n s u l i n i n s u l i nl i n kg r o w t hf a c t o r i i g f i i g f b i n d i n gp r o t e i n s t h e i rb i o l o gi n t e r a c t i o n s a n dc o l o r e c t a lg a n g e r jn a t lc a n c e ri n s t 2 0 0 2 9 4 9 7 2 9 8 0 1 0w h i t em f i n s u l i ns i g n a l i n gi nh e a l t ha n dd i s e a s e s c i e n c e 2 0 0 3 3 0 2 1 7 1 0 1 7 11 1 lb r o w n l e em b i o c h e m i s t r ya n dm o l e c u l a rc e l lb i o l o g yo fd i a b e t i cc o m p l i c a t i o n s n a t u r e 2 0 0 3 4 1 4 8 1 3 8 2 0 1 2b r u c ew rw b l e v e rt m g i a c c aa m e c h a n i s m sl i n ki nd i e ta n dc o l o r e c t a lc a n c e r t h ep o s s i b l e r o l eo f i n s u l i nr e s i s t a n c e n u t rc a n c e r 2 0 0 0 3 7 1 1 9 2 6 13 c h a n gc k u l r i c hc m h y p e r i n s u l i n a e m i aa n dh y p e r g l y c a e m i a p o s s i b l er i s kf a c t o r so f c o l o r e c t a lc a n c e ra m o n gd i a b e t i cp a t i e n t 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