（有机化学专业论文）含酚倍半萜frondosin+a全合成研究.pdf

摘要 含酚 醌 类海洋倍半萜是海洋天然产物中很重要的一类物 质 按照倍半萜母体结构特征可以分为直链倍半萜 单环倍半萜 双环倍半萜等 其中双环倍半萜种类最多 活性也最为丰富 本 文简要综述了各种类型的含酚 醌 倍半萜活性 生物来源以及 全合成 全合成的重点综述了倍半萜母体骨架的构建方式及其与 酚 醌 连接方法 以及酚醌单元的合成及其相互转化 本论文以含酚f r o n d o s i na 为目标分子 由长叶薄荷酮为原 料 经过1 4 加成反应 分子内m u k 2 y a m a 反应等为关键步骤 设计了一条合理的路线 并对这条路线进行了初步的探索 我们 首先以较易得到的薄荷酮出发经过氧化 区域选择性的烯醇化 烯醇硅醚的氧化断键 羰基的保护 酯的还原等反应得到了8 一 羟基一2 6 二甲基一3 一辛酮 由此模拟并优化了全合成的反应条件 由于长叶薄荷酮的不饱和酮为夕双取代环外双键 因而经典的 方法较难得到高收率1 4 加成产物 经过长时问的探索 我们 发现在m n 存在下可以高收率地得到1 4 加成产物 并根据所 摸索的条件 得到了重要的中间体 取得了阶段性的进展 为下 步工作打下了坚实的基础 关键词 天然产物含酚 醌 倍半萜f r o n d o s i na 全合成 南开凡学坝 l 学位论宜 a b s t r a c t s e s q u i t e r p e n ew i t hq u i n o n eo rh y d r o q u i n o n ei s a ni m p o r t a n tp a r to f t h en a t u r a lm a r i n ep r o d u c t s i tc a nb ed i v i d e di n t oc h a i ns e s q u i t e r p e n e m o n o c y c l o s e s q u i t e r p e n e b i c y c l os e s q u i t e r p e n ea c c o r d i n g t o s e s q u i t e r p e n e s k e l e t o n t h e b i c y c l os e s q u i t e r p e n ew i t hq u i n o n e o r h y d r o q u i n o n ei st h em o s tp l e n t i f u lp a r tw i t ha m p l eb i o l o g i c a la c t i v i t i e s t h el a t e s tp r o g r e s si nt h ei s o l a t i o n b i o l o g i c a la c t i v i t ya n dt o t a ls y n t h e s i s i sr e v i e w e d t h er e v i e wo ft o t a l s y n t h e s i s i sf o c u s s e dm o s t l yo nt h e f o r m a t i o no f s e s q u i t e r p e n es k e l e t o n i t sc o n j u c t u r e t o q u i n o n e o r h y d r o q u i n o n em o i e t y a n dt h et a n s i t i o nb e t w e e n q u i n o n e a n d h y d r o q u i n o n e ap r o m i s i n gr o u t e f r o me a s i l ya v a i l a b l ep u l e g o n ev i a1 4 一a d d i t i o n r e a c t i o n i n t r a m o l e c u l a rm u k a i y a m ar e a c t i o na st h ek e ys t e p s o ft o t a l s y n t h e s i so fh y d r o q u i n o n ef r o n d o s i na i sd e s i g n e da n ds t u d i e d i n o r d e rt o e x p l o r et h eb e s tc o n d i t i o n s t h ee c o n o m i c 一m e n t h o n ew a s c h o s e na sam o d e ls t r u c t u r ea n d8 h y d r o x y 一2 6 d i m e t h y l o c t a n 3 o n eh a s b e e ns y n t h e s i z e df r o mm e n t h o n ev i ao x i d a t i o nr e a c t i o n r e g i o s p e c i f i c s i l y l e n o le t h e r f o r m a t i o n o x i d a t i v ec l e a v a g eo fs i l y le n o le t h e r p r o t e c t i o no fc a r b o n y lg r o u p r e d u c t i o no fe s t e re t c t h ea c c e p t a b l e y i e l dc a n n o tb ea c h i e v e db yc l a s s i cm e t h o d so f1 4 a d d i t i o nd u et ot h e f u l l ys u b s t i t u t i o no fe x o c y c l od d o u b l ec a r b o nb o n do f p u l e g o n e a f t e r 2 南于 大学碗i 学位论文 at e d i o u sj o bw ef i n dt h eh i g hy i e l do f1 4 a d d i t i o np r o d u c tc a nb e a c h i e v e dw h e nm n 抖e x i t s t h ei m p o r t a n ti n t e r m i d i a t ei ss y n t h e s i z e db y t h i sm e t h o da n dm a k eap r o m i n e n ts u c c e s sw h i c hh a sl a i das o l i d f o u n d a t i o nf o rt h ea c h i e v e m e n to f t h et a r g e tm o l e c u l e k e y w o r d n a t u r a lp r o d u c t h y d r o q u i n o n es e s q u i t e r p e n e q u i n o n e s e s q u i t e r p e n e f r o n d o s i na t o t a ls y n t h e s i s 3 南开九学颧1 学位论文 第一章引言 天然产物在新药的发现和利用上有着重要的地位 最近n e w m a n 等人的统 计结果表明 在1 9 8 1 2 0 0 2 年之间全世界丌发并应用的8 7 7 个新药中 有6 1 的 是天然产物或者其衍生物 或者是模拟天然产物 而在抗菌和抗癌的药物中的比 例更高 分别达到了7 9 和7 4 勿庸置疑组合化学在快速经济地开发新药中 起到重要的作用 但是天然产物在新药发现中的地位却有着无法替代 这是因为 组合化学虽然在发展和优化已知药物的药效团 p h a r m a c o p h o r e 上非常有效 但是完全丌发出新药却无能为力 而且由于分离技术的提高和谱图鉴定技术的发 展大大提高了天然产物的发现 另外 大量的天然产物还没有得到研究 尤其是 海洋生物和微生物等 为新药的发现提供了广阔的空间2 占地球的表面积的7 5 海洋具有特定的生存环境 孕育着多种生物种群 许多生物在陆地上没有对应物 因而 海洋是各种药物的宝库 自2 0 世纪6 0 年代以来 科学家们已经从海洋中分离得到了许多结构新颖 具有一系列极强生 理活性尤其是抗肿瘤 抗菌 抗炎及抗病毒活性的天然产物3 我们实验室首次 从南海海绵中分离得到了一系列含氟的具有化学防御功能的化合物4 另外还分 离到一系列具有多种活性的萜类化合物5 结构中含酚和醌的次生代谢物是从海洋生物中分离得到的一类重要的化合 物 许多海洋生物碱 海洋肽以及萜类化合物都含这种结构单元 截至1 9 9 6 年 仅分离得到的含酚 醌倍半萜就有上百个6 这类化合物具有多种生物活性 如 抗肿瘤 抗h 1 v 抗炎等 尤其令化学和医药工作者感兴趣的是这类化合物活性 的来源是由于其直接作用于d n a 能够干扰或破坏肿瘤或病毒d n a 的合成 有机合成化学在海洋化学特别是具有生理活性和医药潜力的海洋天然产物 的发展巾起着中心作用 因为直接从海洋中分离的化合物的毒性往往比较大 需 要进行一些必要修饰才能作为药物使用 从一个探测点只能分离得到极少量的海 洋天然产物 许多海洋生物对实验室培养有抵制作用 此外 在海洋生物中共生 关系非常普遍 对某一特定样品确切的生物来源也常常搞不很清楚 因此 发掘可能具有生 理活性物质的生物学潜力不得不依赖适宜合成路线的发展 此外 海洋天然产物 的样品量极少且结构奇特 即使是使用现代化的光学仪器来阐明其结构也极富有 南开丸学硼t 学位论史 挑战性 特别是立体化学归属仍会留下疑问 大约5 0 以上的海洋天然产物的 结构是在全合成工作完成之后才定下来的 而且从天然产物中分离得到的量 远 远不能满足在研究其各种活性功能 作用靶标 作用模式以及进行临床试验等需 要 所以 合成足够量的原料作进一步研究和验证结构是合成化学对海洋生物技 术的主要贡献 但是海洋倍半萜奇特复杂的结构及酚 醌的不稳定性带来的挑战 仍是合成化学家所要解决的重大课题 自这类含酚 醌 倍半萜分离以来 人们 已经进行了大量的全合成研究工作 第二章前言及含酚 醌 倍半萜研究概况 含酚 醌 海洋倍半萜大部分来自于海绵和棕藻7 结构类型复杂 按照倍 半萜母体结构特征及与酚 醌 的连接方式可以大致分为直链倍半萜 单环倍半 萜 双环倍半萜等 现就此分类简单介绍这种倍半萜的分离 生物活性 生源关 系以及全合成概况 关于含酚 醌 倍半萜的合成情况重点介绍倍半萜母体的构 建 酚 醌 单元的引入方式以及酚和醌的转化途径 倍半萜以其复杂多变的结构使其成为种类最多的一类萜类化合物 合成倍半 萜需要运用各种合成方法和技巧 此外 化学家在合成倍半萜的过程中也不断发 现新反应和合成策略 推动着整个化学学科的发展 含酚 醌 倍半菇具有特殊 结构 因而有着特别的合成方法 一 含酚 醌 直链倍半萜研究概况 从陆地和海洋生物中都分离到这种含酚 醌 的直链倍半萜 这类倍半萜的 结构最为简单 是由酚 醌 单元直接链接在三个异戊二烯所构成的直链端基碳 原子上而形成的 如f a r n e s y l h y d r o q u i n o n e 1 8o 这个最简单的倍半萜最早是从 墨西哥的树木 w i g a n d i ak u n t h i i 中分离得到的9 u r b a n 等人则从海绵中分离到 f a r n e s y l h y d r o q u i n o n e 1 的氧化产物f a r n e s y l q u i n o n e 1 9 9 5 年 h o o p e r 研究 组首次报到了从南非东岸r i e tp i o n t 采集的软珊瑚a l c y o n i u m f a u r i 中分离到三个 黄色油状含酚倍半萜r i e t o n e 8 a c e t o x y r i e t o n e 8 d e s o x y r i e t o n e 其中r i e t o n e 对h i v 有中等的活性 e c 5 0 1 2 3b t m o l l i c 5 0 9 3 2p m o l l 通过对由细菌所引 起的冠瘿病 e r o w i lg a l lt u m o r 的活性跟踪 f a d l i 等人从海藻c y s t o s e i r a 6 南开夫学碗l 学位论溲 m e d i t e r r a n e a 中分离到活性成分降倍半萜m e d i t e r r a n e o n e s a t o 等人从 a m a r o u c i u mm u 咖l i c a t u m 中分离到具有抗氧化的含酚倍半菇 并通过全合成验 证了结构 关于这些含酚 醌 直链倍半萜的生物来源 一般认为是由自然界中普遍存 在的f a r n e s o l 1 的多聚磷酸酯与对苯二酚 在生物体中的酶的作用下直接连接 而成f a r n e s y l h y d r o q u i n o n e 2 s c h e m e1 然后在生物体中的氧化以及还原酶 等各种酶的作用下形成一系列的衍生物 合成化学家们往往通过模拟生物合成路 线对天然产物进行全合成 许多天然产物的合成都是沿着生物合成的途径或者适 当改变的路线来进行的 如 f a r n e s y l h y d r o q u i n o n e 2 人们按照生物合成的路 线对这个化合物进行了合成 c r u z a l m a n z a 等人用保护羟基的对苯二酚与 f 丁 基锂的反应形成碳负离子和溴代的f a r n e s o i 1 偶联得到 而g o m e z 等人所用 的方法与生物合成的途径最为相似 直接用f a r n e s o l 1 平1 对苯二酚 在草酸的 作用下直接得到这种化合物 倍半萜酚和倍半萜醌能够在生物体中氧化和还原 酶的作用下 很容易地进行相互转化 而b o u z b o u z 等人的合成路线则体现出酚 和醌的生源关系 用n a 2 s 2 0 4 将f a r n e s y l q u i n o n e 还原得到了这种化合物 这 种通过将醌还原为酚的方法也常用于其他含酚倍半萜的合成中 s c h e m e 吣1 7 1 7 丫一 1 1 7 7 丫 b e n z e n e 14 d i o i f 2 1 二 含酚 醌 单环倍半萜研究概况 含酚 醌 倍半萜单环在海洋生物中的种类相对较多 活性也比较丰富 可 以分为大环倍半萜 单环金合欢烷型倍半萜 m e t a c h r o m i n a 型倍半萜 r e n i e r a n e 型倍半萜等 含酚 醌 大环倍半萜是一类结构比较特殊的倍半萜 这类倍半萜是由直链 倍半萜母体的端基的两个碳原子分别桥连在酚 醌 的问位或对位而成 如 南开夫学钡t 学位论文 l o n g i t h o r o n e k 3 分子中的酚 醌 由于坏的存在不能自由旋转 这类倍半 萜的数量还不多 r a p o p o r t 和b l a c k m a n 等人从海鞘印f 碗 m 幻 喀喀矗d 麟中分离到 这类倍半萜1 8 1 1 9 而且由于这类倍半萜的高度不饱和性 容易在生物体中发生分 子f b j 的d i e l s a l d e r 反应而形成二聚产物 继续发生分子内的d i e l s a l d e r 反应及重 排反应就形成结构更为复杂的产物 虽然这类倍半萜是为了寻找抗肿瘤活性物质 的而得到的 但是目前仅报道二聚物l o n g i t h o r o n e a x h 鼠白血癌细胞p 3 8 8 有中 等活性 e d s 0 1 0 u g m l m a r ke l a y t o n 等人按照生物合成的途径 则通过 e n e y n em e t a t h e s i sm a c r o c y c t i z a t i o n 形成大环 然后通过d i e l s a l d e r 反应合成了 l o n g i t h o r o n ea 2 0 单环金合欢烷型含酚 醌 倍半萜结构中的倍半萜单元是一六员环的单环余 s c h e m e 2 黪上露辛露 延 融 gochobn f麟 ohb n c o n d i t i o n s a 0 3 c h 2 c i 2 7 8 4 5r a i n n a b h 4 83e q m e o h n 3 0m i n 8 8 b n a l 0 4 27e q b u o h 一 1 2 0 51 r t 4h 9 0 c m c p b a 25 e q n a h c 0 3 e q c h 2 c 1 2 r e f l u x 3h 9 5 d v i n y l m a g n e s i u mb r o m i d e 2e q t h e0 4 5r a i n e t b yjc b l o r o f o r m a e 5e q n1 3h 8 0 ie 6 p d d b a 2 e a t l i c i 2e q d m f n 1 5h f k o h m e o h n 4h 7 3 g l i a i h 4 3e q n i c l 2 1i e q t h f r e f l u x 4 h f 7 9 合欢烷型骨架 是异戊二烯型倍半萜 如 f u l v a n i n2 4 这类倍半萜的数量较 多 r e n i e r aa r e n i e r ab f u l v a n i n2 是从r e n i e r am u c o s a 等海绵中分离到的这 甫开大学颧 l 学位论文 一类型的化合物2 1 c y c l o r e n i e r i na 平 i c y c l o r e n i e r i nb 是从海绵凰l 把f d n ds p 2 2 中 分离到这类化合物 关于这几个倍半萜的活性未见文献报道 b a r r e r o 等人从 9 1 1 d r i m e n 8 a 0 1 5 划f u l v a n i n2 4 进行了全合成 s c h e m e2 2 3o 其中芳环 的引入是通过p d 催化烯炳基与有机锡的偶联反应引入的 而苄基的脱去是由氢化 铝锂和氯化镍还原完成的 另一种单环含酚 醌 倍半萜是以m e t a c h r o m i aa 7 为代表的一类非异戊二 烯型倍半萜 这类倍半萜是k o b y a s h i 及其合作者们首次从紫色的海绵中 h i p p o s p o n g i a m e t a c h r o m i a 中分离得到的 除m e t a c h r o m i a a 7 外 还撂到七个这 种类型的倍半萜m e t a c h r o m i ab h 2 4 目前发现的具有这种特殊骨架的倍半萜还 不多 但是自这些化合物分离并鉴定结构以来 引起很多人的兴趣 因为这几个 具有多种生物活性 他们都对鼠科动物白细胞l 1 2 1 0 有很强的活性 t c 5 0 o 6 3 0 i x g m l m e t a e h r o m i nc 鼠科动物体外白细胞l 5 1 7 8 y 也有很强的活性 1 c 5 0 0 9 2 p g m l m e t a c h r o m i nd f 及m e t a e h r o m i nh 对人的皮肤癌细胞k b 也显示出活 性 1 c 5 0 04 m 0p g m l m e t a e h r o m i na c 还显示出很强的冠状 l 管舒张活性 能够抑止兔子的由k c l 4 0 m m 弓i 起的冠状血管收缩 其i c 5 0 为3 1 0 m 药理 学研究表明 这些倍半萜酚 醌 的活性是由于能够直接干扰或破坏d n a 的合 成 这些化合物骨架相同 可能是从同一物质代谢而来的 当用c a n 溶液处理 m e t a c h r o m i nb 时 这个倍半萜就转化为m e t a c h r o m i ne 正因为这些良好的生 物活性 有很多科研工作者对这类化合物的全合成进行了研究 其中m b r u g g e m a l m 2 5 等人从和w a n d ap fa l m e i d a 2 6 s c h c m e3 n 不同的路线合成了 m e t a c h r o m i na 7 h p h 7 8 9 m b r u g g e m a n n 研究组将目标分子在6 处分成了两部分 利用收敛型合成策略 对这一化合物进行合成 其中对于含两个手性中心的手性片断r 是从烯醇硅醚 出发 利用可以购得的单一手 胜的1 3 一氧氮杂环戊烷衍生物 8 作为手性诱导 南开太学磺 擘位沦 试剂来合成的 s c h e m e 3 而含醌的片断则是由1 2 4 5 四甲氧基苯的与丁基锂 反应得到芳基锂 再与环氧乙烷反应引入两个碳原子 反式的双键利用聊敝反 应 d z 2 9 8 2 或者h o r n e r w a d s w o r t h e m m o n s f t 应 目 z 9 5 5 均可实现 两个 片断的偶联则是通过硫缩醛的亲核反应实现 最后 i 由c a n 直接氧化四甲氧基 酚得目标化合物 这种方法中最后一步的产率较低 3 7 而且同时产生等量的 双甲基化的产物 3 4 o 大大影响了总产率 s c h e m e3 以慰积一 f l c o n d i t i o n s a t i c l 4 c h z c l 2 8 一7 8 一r t 7 9 d r 8 i1 9 b k o i b u i8 c r 6 1 l f 4 0 r t 1 h t h e n c h 3 1 7 8 c 一1 1 1 5h 8 6 d r29 6 4 c m e p p h 3 b r k o t b u t o l e n e r e f l u x 2 h 9 3 d h 2 c c h 2 s h 2 b f e t 2 0 c h 2 c 1 2 0 2 h 8 2 c o n d i t i o n s a n b u l i l i c i t h e0 3 0r a i n t h e ne t h y l e n eo x i d e 7 8 3 0r a i n r t 3h 8 0 b c o c l 2 2 d m s o c h 2 c 1 2 一6 0 一 3 0 lh t h e nn e r t 1h 7 9 c p h 3 p c m e c o o e t c h 2 c 1 2 r e f l u x 3h 9 2 日 2 29 8 2 d d i b a l h c h 2 c 1 2 一7 8 2 5h 9 2 c b r 4 p p h 3 c h 2 c i2 0 3 0 m i n 8 3 e t b u l l h m 队t h f 一7 8 2 5h t h e n 似 o b u j s n h a 1 b n 1 2 0 3 0h 9 5 g c a n m e c n h 2 0 7 0 3 0 7 8 15h r t 2h 3 7 t m w a n d ap a l m e i d a 等人也是采用收敛型的合成策略 由双键a 将m e t a e h r o m i a a 7 分成两部分来进行合成的 从2 6 一二甲基环己酮出发 通过手性强碱的不 对称去质子 进而得到对映体过量的烯醇硅醚 再经过m i c h e l 自l l 成得到手性片断 含醌的片断则是从c o r e y 合成的醌出发 由t h i e l e 反应得到乙酰基和甲基保护的四 0 赢开夫学顿土学位论殳 酚 两个片断的偶联则是由h o r n e r w a d s w o r t h e m m o n s 反应得到 毋 z 9 1 该路线分别以乙酰基和甲基保护四酚 通过还原很容易地脱去乙酰基 克服了最 后脱保护难的问题 但是h o r n e r w a d s w o r t h e m m o n 反应的选择性不高 而且所 得到的顺反两种异构体难于分离 s c h e m e 4 双三 上d ii c o n d i t i o n s a 1 c h i r a l 9 t h f n b u l i c 6 h h 1 0 2h 2 c i s 一2 6 d i m e t h y l e y c l o h e x a n o n e 一7 8 4 0 o v e rn i g h t 3 m e 3 s i c i e h n 7 8 lb b m v k c h i n 0 3 2 0 t h e nb f 3e t 2 0 m e o h i h c c l t 2 0 h c c t t 2 c h 2 0 h p t s o h r t b e n z e n e d t b u o k b e n z e n e c h 3 p c 6 h s 3 b r 8 5 e p p t s t o l u e n e c o n d i t i o n s a a c 2 0 c o n eh 2 s 0 4 1 2 h b h p d c j c b r 4 p h 2 p o m e 3 d n a i l e l i a l k t h e0 d f e c l 3c 川6 n 2 0 m i n 另一类倍半萜的结构中除了含一个酚 醌 的芳环外 还含另芳环单元 这个芳环可能是法尼基的前体形成脱落烷衍生物 再经过甲基o1 2 迁移及过氧 化脱氢形成 1 9 9 4 年 z u b i a 等人报道了从西班牙的t a r i r a 岛附近采集的海绵 r e n i e r am u c o s h 中分离到六个该类型的化合物 p a n i c e i nd p a n i c e i ne p a n i e e i n a 2 p a n i e e i nf 1 p a n i c e i n g p a n i c e i n f 2 用白鼠淋巴瘤p 一3 8 8 人的肿瘤a 5 4 9 人克隆癌细胞h t 2 9 人的黑素瘤m e l2 8 对这几个倍半萜进行了生物活性测试 结果显示 p a n i c e i nd 年1 p a n i c e i na 2 对这几种肿瘤细胞都显示较强的活性 e d s o 5b t m m l p a n i c e i ne 对p 3 8 8 和m e l 2 0 e d 5 0 2 5g g m l 的活性比对a 5 4 9 t l h t 2 9 e d 5 0 5l a g m l 的活性强 另外 p a n i c e i nf 1 对二氢叶酸还原酶d h f r 有中等的抑制作用 e d 5 0 3l a g l m l 此外 从墨西哥以及地中海的r e n i e r a 属 海绵中也分离到这种类型的倍半萜 c a s a p u l l o 对所分离的倍半萜进行生物测试的 心 南开久学硕士学位论迁 结果表明 p a n i c e i nc 平l l p a n i c e i nb 3 对白血肿瘤细胞c c r f c e m 大肺癌细胞 n c i h 5 2 2 有很强的活性 而含酚结构的p a n i c e i na 对这两种细胞显示出更强的选 择毒性2 9 一些工作者对这类化合物的合成也进行了一些研究 三 含酚 醌 双环倍半萜研究概况 这类倍半萜是并环的倍半萜骨架和酚 醌 链接而成 按照倍半萜母体可以 分为d r i m a n e 型含酚 醌 倍半萜 如 h y a t e l l a q u i n o n e 1 0 和s p o n g i a q u i n o n e 1 1 重排d r i m a n e 型含酚 醌 倍半萜 如 a u r e o l 1 2 4 9 f r i e d o d r i m a n e 型含 酚 醌 倍半萜 如 a v a r o l 1 3 和a v a r o n e 1 4 b o l i n a n e 型含醌倍半萜 如 b o i i n a q u i n o n e 1 5 f r o n d o s a n e 型倍半萜 如f r o n d o s o na e 等 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 补身烷型倍半萜 d r i m a n e 型倍半萜 也叫双环金合欢烷型倍半萜 按照生源 观点 是由链状倍半萜经单环倍半萜环合而成 这类倍半萜在生物体中含量丰富 且种类多样 陆上植物和海洋动植物 如软体动物 海绵等 中都分离到这种类 型的倍半萜 而且这种类型的倍半萜大多部有很好的生物活性 是潜在的医用试 剂 海绵是这类倍半萜的重要来源之 u r b a n 研究小组从大澳大利亚湾采集的 海绵e u r y s p o n g i as p 中分离到两分倍半萜醌 d e o x y s p o n 矛a q u i n o n e 和 目一c h l o r o d e o x y s p o n g i a q u i n o n e 同时也分离到两个倍半萜酚 d e o x y s p o n g i a q u i n o l 和 目一c h l o r o d e o x y s p o n g i a q u i n o l 这四个含醌倍半萜中除 毋一c h l o r o d e o x y s p o n g i a q u i n o n e 之外的三个化合物都对m i c f o c o c c u sl u t e a 的生长 有抑制作用 最近 m u k k u 研究组则从雅浦岛 r a pi s l a n d 附近水域采集的海 绵中分离到两个合磺酸脂的d r i m a n e 型的倍半萜 a k a o lb 和s i p h o n o d i c t 3 a l c 其中 s i p h o n o d i c 姆a lc 能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶c d k 4 与细胞 周期蛋白d l 的结合 i c 5 0 9p g m l 从而控制癌细胞的的生长 这是因为细 南开大学硕 i i 学位论文 胞周期蛋白依赖性激酶c d k 4 与细胞周期蛋白d l 的复合体能够将协同p r b 蛋白 磷酸化 使之形成高磷酸化的r b 并释放转录因子e 2 f 继而指导蛋白质的合 成 在健康的细胞中这一过程受控于p 1 6 蛋白而处于不活动的状态 据观察显 示大约6 0 癌变细胞中的p 1 6 蛋白或者处于体眠状态或者消失 结果导致p r b 的磷酸化的无法控制 进而导致细胞疯长形成癌变 因而如果细胞中的p 1 6 蛋白 有缺陷而p r b 呈阳性 即可通过阻止c d k 4 与d 1 结合而抑制细胞循环 所以对 s i p h o n o d i c t r a lc 及其衍生物的研究有望抗癌药物的发现 关于这类倍半萜及降 倍半萜的合成比较多 h y a t e l l a q u i n o n e 1 0 和s p o n g i a q u i n o n 戗u 都是从海 绵s p o n g i a 印 3 3 中分离得到的 前者也存在于海藻h y a t e l l ai n t e s i t n a l i s 中 两者 都具有多官能团的醌结构单元 a n d r e a sb e r n e t 等人从倍半萜 士 a l b i c a n a l 1 6 出发对这两个化合物进行了合成 s c h e m e5 最后所得的1 2 或l 4 苯醌 结构是取决于溶剂的p h 值的大小 s c h e m e 5 c o n d i t i o n s a 2 3 5 6 t e t r m u e t h o x y p h e n y i i t b i u m 12e q t h f 7 9 c 8 5 b 1 l i 2 5e q n h 3 t h f 7 8 2 n h 4 c 1 8 0 c c e n h 4 f n o i nh 2 0 m e c n i d m f 3 4 kd h c l 0 4 m e c n h 2 0 9 9 c o n d i t i o n s a 2 3 5 6 一t e l r a m e t b o x y p h e n y l l i t b i u m l2 e q t h e 一7 8 8 5 b p d c h 2 m e o h a c o e t5 2 9 49 砷 c d m a p 0 2e q p y a c 2 0 1 0e q 4h r e f l u x 7 8 d c e f n h 4 n o j 6 5e q i nh 2 0 m e c n d m f 5 0 e t s o hh 2 0 2e q b e n z e n e 7 4 a u r e o l 1 2 具有苯并氧杂葸四环的四环体系 属于重排的d r i m a n e 型倍半 萜 在结构上可以看作是由d r i m a n e 型倍半萜的角甲基经过一次1 2 迁移 并 女一 隶 m 一 一 三 蠢 灸 一 帕 一 莰一p交 0 f j 扩 豆 ll丫 10 i 一瞬 南 l 天学袖 学位论业 由酚氧捕获季碳正离子而得到的 目前 所分离得到的这种倍半萜母体的化合物 只有这一个 可能是因为当第一个角甲基迁移后 很容易再引起角氢的1 2 迁 移和第二个甲基的连续迁移 最终形成4 9 f r i e d o d r i m a n e 型倍半萜 s c h e m e6 而有的学者则提出与这种生源机理相反的推测 认为这种类型的倍半萜可能是由 4 9 f r i e d o d r i m a n e 型倍半萜a r e n a r o l 1 3 经过一次甲基和一次氢的ol 2 迁移 得到 并利用该路线对这个化合物进行了合成 s c h e m e7 这个合成方法中 不是直接引入对苯二酚单元的 而是问接通过2 溴代茴香醚的格式试剂与醛基 偶联引入酚单元 偶联所生成的羟基的脱除则是通过将其转化为三氟乙酸酯然后 用p d c 还原的方法 对苯二酚结构是将酚在曼陀罗碱的存在下用氧气氧化为醌 然后用亚硫酸氢钠还原得到 最后用三氟化硼作为催化剂 使a r e n a r o l 1 3 产生 碳正离子 引发重排反应得到a u r e o l 1 2 产率几乎是定量的 达到9 7 s c h e m e6 睁妒妒摊 dr i m a n ew p e s c h e m e7 c o n d i t i o n s a 1 0 2 b r o m o a o i s o l e n b u l i t h e 一7 8 9 3 2 c f 3 c o 2 0p y 0 9 1 b h 2 5a t m 1o p d c m e o h r t 9 0 c n b u s l i h m p a 1 0 0 8 4 d 0 2 s a l c o m i n e d m f r t 9 1 e n a 2 s 2 0 4 t h f h 2 0 r t 7 6 db f e t 2 0 c h 2 c 1 2 4 0 9 7 目前分离得到的含酚 醌 倍半萜中4 9 一f r i e d o d r i m a n e 型倍半萜为最多 南开a 学城卜学位论文 如 其倍半萜的母体结构不符合异戊二烯规则 可能是由补身烷型倍半萜的角甲 基经过两次1 2 迁移和 次氢的1 2 迁移形成的 s c h e m e6 4 9 一f r i c d o d r i m a n e 型倍半萜的活性也最丰富 主要从海绵中分离得到 仅从新西兰的d y s i d e a 属海 绵中分离到近二十种这种类型的倍半萜 9 8 5 年 m u l l e r 报道了一个结构较为 简单的该类型的倍半萜a v a r o l 1 3 这个化合物具有细胞吸引性 在体外或者体 内都显示了极强的抗细胞活性 m u l l e r 对这个化合物继续研究发现 a v a r o l 1 3 还能够抑制微管蛋白在细胞间期和有丝分裂期间的多聚3 8 另外 和这个化合物 有着紧密相关的另外几个化合物 a v a r o n ea a v a r o n eb 和 6 h y d r o x y 一4 m e t h o x y a v a r o n e 也有很有意义的生物活性 这三个化合物对h i v 一1 逆转录酶有抑制作用 a v a r o l 类药物还具有疗效高 可透过血脑屏障 由 毛细血管壁与神经胶质细胞形成血浆与脑细胞外液间的屏障 和由脉络膜丛形成 的血浆与脑脊液问的屏障 和毒性低的优点 可以治疗中枢神经病变的爱滋病 在l9 9 3 年报道的另一个倍半萜p o p o l o h u a n o n ee 对酶t o p o i s o m e r a s e i i 有极强的 抑制作用 而且对肺癌细胞也有选择毒性 s t e w a r t 从同种海绵中分离得到了一 系列对白血细胞p 3 8 8 和多种细菌显阳性的这种类型的倍半萜 此外 k o b a y a s h i 还从这种海绵中分离得到含氨基酸残基的倍半萜n a i q u i n o n ea 和 n a k i j i q u i n o n eb 这个倍半萜具有多种生物活性 对鼠科白细胞l 1 2 1 0 i c s o 3 5b t g m l 4 0p g m l 对人皮肷癌细胞k b 也有活性 i c 5 0 4 0p g m l 3 2 g g m l 对菌c a n d i d a a l b i c a n s m 1 c 值依次为 2 5g g m l 3 3g g m l 以及菌 a s p e r g i l l u sn i g e r m i c 值依次为 5 0i g m l l3 3l t g m l 此外 n a k i j i q u i n o n c a 还对蛋白质酪氨酸激活酶具有抑制作用 i c 5 0 2 0g g m l m i t o m e 研究小组 从冲绳岛海绵d a c t y l o s o n g i ae l e g a n s 分离到三个结构特殊的四环体系 a b c d 的该类型倍半萜 d a c 竹l o q u i n o n ec d e 同时还分离到四个倍半萜醌的氧化 降解产物 d a c t y l o l a c t o n ea b c 和d 这类化合物的合成较多 t a o t a ol i n g 等人利用b a r t o n 自由基脱二氧化碳及醌加成反应 s c h e m e8 将酚 醌 骨架 与倍半萜母体连接 对映选择地合成了a v a r o l 1 3 和a v a r o n e 1 4 而j i a n g u o a n 4 2 等人也对这两个化合物进行了全合成 酚单元和倍半萜母体连接是通过在液 氨中锂还原烯酮得烯醇中间体 接着用苄溴俘获而成 随后用c a n 将i 4 一甲 氧基苯氧化直接得到醌 接着用n a 2 s 2 0 一还原得到酚的结构 其中双键的迁移是 南开大学确 学垃琵立 用铑实现的 s c h e m e9 h e i k esr a d e k e 等人类似的方法合成了该类型的另一 具有多种生物活性 如 抑制篦麻毒素和白喉毒素的毒性以及干扰高尔基体 的 含醌倍半萜l l i m a q u i n o n e 1 7 这种合成路线中醌单元的引入是用2 氯一3 5 一甲 氧基苄基溴0 8 作为起始原料 中间经过区域选择性地氧化为氯代醌 然后在 p a p p h 3 4 的存在下水解得到多官能团的产物 1 7 s c h e m e1 0 s c h e m e 8 r a n e y n i 1 3 c o n d i t i o n s a 1 l i t n h 2 m e o 2 b n b r 8 1 b r h c l 3 8 9 c c a n 4 9 d n a 2 s 2 0 4 6 0 b o l i n a n e 烷型倍半萜中也有含酚和醌结构的倍半萜 目前 发现这种母体结 构的倍半萜为数还不多 其骨架也不符合异戊二烯规则 与4 9 f r i e d o d r i m a n e s c h e m e1 0 c o n d i t i o n s a 1 l i n h 3 1 7 7 5 2 p h 3 p 2 c h 2 d m s o 7 1 b 1 h 2 p t 0 2 c h 2 c 1 2 6 0 2 p c c c h c 1 2 9 5 3 p h 3 p c h 2 d m s o 8 2 c 1 c a n c h 3 c n h 2 0 7 2 2 p d p p h 3 t h f h 2 0 n a h c 0 3 3 3 型倍半萜的差别仪在于一个甲基的位置不同 1 9 9 8 年 g u z m a n 等人报道了从菲 律宾南部和北部采集的海绵d y s i d e as p 中分离到这种倍半萜b o l i n a q u i n o n e 1 5 4 4 浚化合物能够抑制人的克隆肿瘤细胞h c t l l 6 i c 5 0 1 9 u g m l 抑制细菌 b a c i l l u ss u b t i l 8 0g g d i s k 的生长 最引人注目的是这个化合物能够干扰或者 破坏d n a g i a n n i n i 等人从瓦努阿图群岛采集的同种海绵中也分离到这个化合 南拜天学颧 学位论卫 物 而且还分离其的氧化降解产物d y s i d o t r o n i ca c i d 4 6 活性实验表明 这个化 合物对p l a 2 有很强的抑制作用而且还对噬中性粒细胞及对鼠科腹膜巨噬细胞有 很强的毒性 m i t o m e 研究小组从冲绳到采集的海绵d a c t y l o s o n g i ae l e g a n s 中分离 到含六员杂环的另一该类型的倍半萜n e o d a c t y