链接_化学及其应用.pdf

2 0 0 6 年第2 6 卷 第3 期 2 7 1 2 7 7 有机化学 C h i n e s eJ o u r a a lo f O r g a n i c C h e m i s u y v 0 12 6 2 0 0 6 综述与进展 链接 化学及其应用 董卫莉赵卫光4李玉新刘征骁李正名 南开大学元素有机化学国家重点实验室元素有机化学研究所天津3 0 0 0 7 1 摘要介绍了 链接 化学 c l i c kc h e m i s t r y 的一些基本概念 综述了近几年来 链接 化学作为一种新的组合合成方法 在先导的发现 优化 蛋白质组学 p r o t e o m i e s 和D N A 的研究中的应用 关键词 链接 化学 合成 药物研究 组合化学 C l i c kC h e m i s t r ya n dI t sA p p l i c a t i o n s D O N G W e i L i Z H A o W e i G u a n 9 8 L I Y u X i nL I U Z h e n g X i a o L I Z h e n g M i n g N a t i o n a lK e yL a b o r a t o r yo f E l e m e n t o o r g a n i cC h e m i s t r y I n s t i t u t eo f E l e m e n t o o r g a n i cC h e m i s t r y N a n k a iU n i v e r s i t y T i a n j i n3 0 0 0 7 1 A b s t r a c tI nt h i sr e v i e w t h eb a s i cc o n c e p to fc l i c kc h e m i s t r y a san e ws y n t h e t i cm e t h o d i si n t r o d u c e d w i t hi t sa p p l i c a t i o n st ol e a dd i s c o v e r y o p t i m i z a t i o n p r o t e o m i c sa n dD N Ar e s e a r c hi nr e c e n ty e a r s K e y w o r d s c l i c kc h e m i s t r y s y n t h e s i s d r u gr e s e a r c h c o m b i n a t o r i a lc h e m i s t r y 链接 化学 c l i c kc h e m i s t r y 是由S h a r p l e s s 等 提 出的 其核心是开辟一整套以含杂原子链接单元c x c 为基础的组合化学新方法 用少量简单可靠和高 选择性的化学转变来获得更广泛的分子多样性 开创了 快速 有效 甚至是1 0 0 可靠的 高选择性地制造各 类新化合物的合成化学新领域 目前 它已在化合物库 的合成 特别是药物先导的发现和优化中显示出重要的 作用 受到人们的广泛关注口 1 链接 化学的基本原理 链接 反应必须是模块化 应用范围宽 高产率 和立体选择性的 通常还具有较高的热力学驱动力 使 反应迅速 并得到单一产物 反应过程一般具有以下特 点 1 简单的反应条件 例如反应过程对氧气和水不敏 感 2 起始原料和反应物容易获得 3 不需溶剂或用易 于除去的溶剂 4 产物分离简单 5 所生成产物在生理 条件下稳定 水是 链接 反应中常用的溶剂 其原因是 1 有 机分子在水中不能充分溶解时反而会有更高的自由能 使反应过程在水溶剂中比在有机溶剂中有更高的表观 速率常数 常能得到较高的产率和单一的产物 2 在有 些反应中 反应物问的反应速度比与水的反应更快 如 S c h o t t e n B a u m a a n 反应用酰卤在水中生成酰氨 3 水是 一个极好的热吸收器 对放热反应过程是有利的 此外 水可以消除质子性官能团对反应的干扰 在生物活性有 机分子中含有很多O H 和n 卜 H 官能团 因此不需要 进行基团保护 并且对环境友好 2 链接 化学的反应类型 2 1 碳碳多键的加成反应 烯烃1 在锇催化下的氨基羟基化和二羟基化的反应 中表现出独特的活性 仅用等量的卤代氨盐 就能在室 温下进行快速和几乎定量的氨基羟基化反应 n 不饱 和酸和胺有更高的反应活 l 生t 3 l E q 1 F m a i l z w g n a n k a ie d u 锄 R e c e i v e d F e b r u a r y l 4 2 0 0 5 r e v i s e d M a y I I 2 0 0 5 a c c e p t e dJ u l y l 8 2 0 0 5 国家自然科学基金青年基金 N o2 0 2 0 2 0 0 3 和 9 7 3 N o 2 0 0 3 C B l l 4 4 0 6 资助项日 万方数据 有机化学V 0 1 2 6 2 0 0 6 T s N H 2 N a C I3 H 2 0 K 2 0 s 0 2 O H 4 f B u O H H 2 0 1 1 V V 2 5o c 8 h T n s 工H N r 0 H 能O 0 t 2 2 张力环的亲核开环反应 烯烃经过氧化 加成等修饰过程可生成一些高能量 的中间体 如环氧衍生物 氮杂环丙烷 环状硫酸酯 环状硫酰胺 吖丙啶蝓离子 环硫鲻离子等 其S n 2 开 环反应是可靠的 立体专一的和几乎定量的 常常有很 高的区域选择性 J 例如顺环己二烯的双环氧化物2 与 胺的反应 S c h e m e1 在无溶剂的情况下 生成氨基醇 3 在质子性溶剂中 生成区域异构体4 产物可通过重 结晶分离 J 2 M e O H 8 n N H 4e q u i v r e f l u x 与环氧衍生物相比 利用氮杂环丙烷氮E 的取代基 和溶剂的不同能很好地控制开环的区域选择性 如当氮 原子上的取代基为磺酰基时 亲核试剂优先进攻空间位 阻小的碳 当取代基为酰基时 则与之相反 6 1 S c h e m e 2 1 P h s N aH N 7 s 2 T l i 矿凡S P h 1 6 P h S N aH N c P h M e O H 1 S P h S c h e m e 2 H 虬 刊 H 屯 3 0 在无溶剂的条件下 氮杂环丙烷7 和仲胺直接进行 融合 得到产物8 和9 8 经过热裂解得到仲胺1 0 9 在 1 7 0 下加上两倍等量的P T s O H H 2 0 生成伯胺1 1 S c h e m e3 氨杂环丙烷类的开环过程甚至在水中也能 掣 H NNB O C 7 U 1 2 0 C 1 2h T 一 厂啊 H NN P h 1 20e q u i v P T s O H H 2 0 1 7 0o C1 0h P h 2 K O H o w 一而N a N 3 疏N H 4 C IO N H 蒜 1 2 1 3 1 2 00 r 丫 z L 叁 L 州 面F 1 4 很容易进行 化合物1 2 与叠氮化物反应生成1 3 5 0 与肼生成1 4 2 5 它们可分别与炔环加成和与8 二 酮缩台 以氨基醇 或肛卤代胺 为起始原料 很容易生成高 活性的吖丙啶翁离子 与之相类似的环硫豁离子则更易 形成 吖丙啶黠和环硫鳐化学最适合以水为溶剂 随着 溶剂中水的含量的增加 产率和选择性也随之增加 S c h e m e4 2 3 环加成反应 链接 化学的思想在杂原子参与的环加成反应中 得到充分的体现 这些模块化 m o d u l a r 融合 f u s i o n 的 过程把两个不饱和的反应物结合起来 生成许多有趣的 五元杂环和六元杂环 尘 旦 I i f 旦 洲 u a 八 飞 眺 晦 赢竺札 一 心w二N 一m k 跨焉磅 H p 3 南 H H 蒜岛 呐 秀 孓毽 万方数据 N o 3董卫莉等 链接 化学及其应用 2 7 3 N a N 3 s o l v e n t l N a C l S c h e m e 4 叠氯化物和炔的H u i s g e n1 3 一偶极环加成在芳香和 非芳香五元l 2 3 三唑杂环台成中的重要性引起人们广 泛关注 该反应有以下特点 1 室温下反进行得很慢 2 反应条件简单 3 反应产率高 无副产物 易纯化 4 反应过程模块化 应用范围宽 5 原料对生物分子和 生命体系的反应条件表现出惰性 6 反应具有几乎 1 0 0 的可靠性最近 R o s t o v t s e v 等 1 发现 在C u I 催 化下 叠氮化物一炔类的反应速率可增加大约1 0 6 倍 几 乎定量的选择性地生成1 4 一取代的1 2 3 一三唑 反应能 在各种溶剂中进行 甚至在纯水中反应也能很好地进 行 在这类反应中 C u I 只对端基炔起催化作用 F o k i n 等4 1 发现 多j 唑络台物对C u 1 有很好的稳定作用 能 防止C u I 被氧化和发生歧化和增强C u I 的催化活性 f E q 2 R 1 三三 C u D N N i R 2 C u O I O2 5 1m 0 1 T B T Af 1m 0 1 t B u O H H z O 1 1 rt8 b 甯 8 秋恻 T B T A2 N B n P N B u N N 肼与吖丙啶鼢中间体反应生成酰肼1 5 然后与芳香 醛缩合生成甲亚氨内筠盐1 6 它可与各种各样的不饱和 组分反应得N 3 2 1 环加成产物 S c h e m e5 甲苯磺酰基氰化物和等量的未受阻叠氮化物在加 热条件下1 3 一偶极环加成能定量地生成l 一烷基一5 一磺酰基 四唑 1 E q 3 用酰基氰化物代替磺酰基氰化物可得到 耐 C I O 阳露4N H 2 N H 2 H 2 0 H N N H 黑 承 i D c I r 2 M 5 0 一8 2 J L c 0 2 M e C O M e A L c 0 2 M N N 吖p N R 2 C O y M e A n y c 0 2 M N N 州 r N R 2 5 酰基四唑 1 1 使用4 一硝基苯基氰基甲酸酯则很容易用 各种亲核试剂 例如胺和醇盐 进行衍生化 V R v N 3 尸丫k c N 旦翌 氐J n e a t 1 a l k y l 5 s u l f o n y l t e t r a z o l e 2 4 保护基 反应 羰基化合物相对热力学稳定 在 链接 化学转变 中的应用有限 但也有少量基于羰基的反应几乎是定量 的 如甲醛的羟甲基化和氨甲基化反应 S c h e m e6 飞 器 罟 吖 S c h e m e6 对药物化学的应用来说 缩醛 酮 及其氮杂类似物 是一类具有吸引力的化合物 因此 醛 酮 与邻羟基反 应生成缩醛的 保护基 反应成为基于可逆羰基化学过 程在 链接 化学应用中的代表 因为 1 这类化台物 在生理的p H 条件下稳定 町作为口服药中的成分 2 提供了几个氢键受体位点和有利的偶极因素 3 限定性 的骨架有助于取代基的定位 如S c h e m e7 中5 个缩醛衍 生物在大部分生理和化学的条件下是稳定的 叠氮取代 基可与大量模块化的成分相组台 唯 日 萨段 g F Q p 洲 万方数据 2 7 4 有机化学v 0 1 2 6 2 0 0 6 丫 f N 3 P L 1 4 1 7 J 而 乒 T s 取 3 e n t 2 0 S c h e m e 7 3 链接 化学的应用 疋懈 掣 N H 验r 2 丽P h S H 山 R 5 R 6 罕百R 2 厶 N R 2 詈 r 1 夏爵 2 6R 4 p 4 N 0 2 C 6 J 1 4 2 7 辩 一坶 酽 一1 掣N H 21 R 2 一R 1 R 警7 知 R 3 1 先导化合物库的合成 S c h e m e9 利用一些短的反应序列 链接 化学可以在实验 室大量制各结构复杂 新颖 并具有多样性的化合物库 1 3 偶极环加成反应 让聚合在固相载体上的叠氮物和 如1 2 二取代乙烷衍生物库 五元芳杂环化合物库 l3 1 不同的炔环加成来合成1 2 3 三唑 l 2 3 一三唑衍生物库 1 4 1 和非芳杂环化合物库 1 5 1 等 如 3 2 链接 化学在新药研究中的应用 S c h e m e8 从双氧化物2 1 开始 经过叠氮化物区域选择 S a m o y o 等 利用以碳水化合物衍生的乙炔和叠氮 性开环后 通过1 3 偶极加成得到双三唑2 3 2 3 经过内化物 在C u l l 催化下 微波照射环加成 合成了一系列 酯化 仅需3 步便能形成三环分子2 4 类似的三环结构多价的 以三唑相连的新糖共轭物3 0 E q 4 常存在于滔族化合物中 蹦 2 1 志r e f l u x 2hX 2 2 瑶慕 E t O C 产N 正 N 0 2 E t竺竺型 丘吁 咄E l I o 目刚 2 4 8 慨 在S c h e m e9 中 锇催化n 肛不饱和酰胺氨基羟基 化 生成异构体2 5 a 和2 5 1 然后关环生成氨丙啶中间 体2 6 2 6 用取代胺开环可生成 再利用F u k u y a m a 去 保护的方法得到2 8 2 8 与6 0 多个亲电子试剂反应生成 化合物库2 9 链接 化学也被用于固相合成 如H a r j u 等 1 利用 s u g a r a l k v n e C O r O 一 N 3 n 1 0 2 0t 0 0 1 P h 3 P 3C u B r o r E t O P C u l 1 3 1 I P E A o rDE 3 Ut 0 1 l u e n e r to r m i c r o w a v e 伯虮6 17 凇哪唧时 8 0 3 0n 1 467 W o n g 等 l 在C u D 的催化下 将由G D P 衍生的炔 与一系列叠氮化合物反应 生成含有8 5 个化合物的三 唑化合物库 S c h e m e1 0 并在反应液中以a 1 3 F u c TV I 为靶标对化台物进行筛选 发现化合物3 1 是目前 最有效的人类口 1 3 F u c TV I 的抑制剂 W o n g 等 在水溶液中由叠氮化合物3 2 和3 3 分别 与炔类化合物反应合成了两个各有5 0 个化合物的化合 物库 S c h e m e11 用野生型H I V 1 蛋白酶和三个突变型 蛋白酶 G 4 8 V V 8 2 F V 8 2 A 在反应液中直接对库中的 化合物进行筛选 发现以化合物3 3 为骨架的的衍生物 中有2 个化合物对这4 个蛋白酶都有很强的抑制作用 S u a r e z 等 利用 链接 化学的方法 在维生素D 的侧链上进行优化 合成出一系列含三唑环的维生素D 类似物 接着 S u h 等口 用相似的方法首次合成了由芳 嚣 敦伯 厉 帆 氐 仓 NiN 毛2 蕊洲抖 附 菩 万方数据 N o 3 董卫莉等 链接 化学及其应用 2 7 5 精 o G D P R 0p r o t e c t i n gg r o u p sr e q u i r e d s c r e e n i n g C u D H 2 0a n d E t O Ht B u O H y i e l d s 7 5 9 8 O k 目 N 3 8 5a z i d e s K 6 2n m o l l L 口一1 3 F u c TV I I C 5 0 01 5u m o l L 口 1 3 F u c T V I S c h e m e1 0 V N H 一O HN 3 H z 蓊 P 下 丫N j 7 N 3 c u o 庀u 2 U 一 q u a n 自t a t i v ey i e l d 气 H 旱H j 2 j 拶 可 歹飞眵8 吣 5 0s c r e e n e dc r u d ec o m p o u n d s N 黔 一 3 3 R 锼 黔0 香杂环 三 唑环 连接的维生素D 二聚体的类似物 另外 K o l b 等利用 链接 化学的方法合成了强效的 高选择 性的P P A R y p e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r s a c t i v a t e dr e c e p t o r 的激动剂伫2 这些化台物在 型糖尿病的治疗中是非常 有用的 原位 链接 化学是利用化学和生物的受体结构作 为模板 组合已经设计好的结构单元 发现新的抑制剂 S h a r p l e s s 等0 1 利用那些在生理条件下惰性的反应物 进 行不可逆的靶标导I f i t a r g e t g u i d e d 合成 生成高亲和性 的抑制剂 乙酰胆碱酯酶 A C H E 包含一个深约2n m 的 峡谷 其活性位点位于 峡谷 底部 另一个活性位 点位于 峡谷 的外口 接近酶的表面 用叠氯基和炔 基将基于特定位点抑制剂他克林 t a c r i n e 和菲啶鲻盐 p h e n a n t h r i d i n i u m 进行连接 用这个 峡谷 为模板 t e m p l a t e 来选择这些连有叠氮基 或炔基 的成对反应 物 在4 9 个结构单元的组合物中 其中一对反应物 T Z 2 P A 6 能分别附在位于 峡谷 顶部和底部的结合 位点上 完全嵌入这个 峡谷 并迅速进行选择性的 环加成反应 图1 因此 A C h E 本身作为反应的微观容 器 在它的 峡谷 内 平衡控制各种可能成对的反应 物 直到这个1 3 一偶极环加成反应最终生成最适合进入 该酶活性位点的产物 便得到了它自身的抑制剂环加 成产物s y n 6 有一个亚皮摩尔的离解常数 它比所有已 知的非共价有机A C h E 抑制剂更有效A C h E 抑制剂的生 成是原位 链接 化学的首次尝试 1 田l 通过原位 链接 的方法 A C h E 台成了自身的抑制剂 F i g u r e1A C h Ei t s e l f s y n t h e s i z i n gi t so w ni n h i b i t o rb yi ns i t u c r i c kc h e m i s t r y 3 3 链接 化学与生物共轭作用 铜 I 催化下叠氮化物一炔的偶极环加成反应的独特 性为 链接 化学在活体 i nv i v o 和活体外 伽v i t r o 的 生物共轭作用的应用提供了方便瞄 并成功地应用于活 的有机体和蛋白质 D N A 等的标记 最近 F i n n 等 成功的利用C u I 催化下形成l 2 3 三唑的反应 对完整的豇豆花叶病毒 C P M V 进行了标 记 图2 目前为止 这是对这个病毒衣壳最快和最可靠 黟一 即 蘼一 k O 儿 万方数据 2 7 6 有机化学 v 0 1 2 6 2 0 0 6 圈2 利刚叠氮化物一炔的环加成对病毒 细胞和蛋白质进行 标记 F i g u r e2V i r u s c e l la n dp r o t e i nt a g g i n gu s i n gt h ec y c l o a d d i t i o n o fa z i d e sa n da c e t y l e n e s 的标记方法 利用相似的方法 L i n k 等 和S c h u l t z 研究 组分别对大肠杆菌 E c o l O 细胞和发面酵母 f S a c c h a r o m y c e sc e r e v i s i a e 蛋白质了标记 A c t i v i t y b a s e dp r o t e i np r o f i l i n g A B P P 是利用活性 位点导向探针 a c t i v es i t e d i r e c t e dp r o b e s 去标记蛋白质 和鉴定它们在复杂蛋白质组内的表达水平和功能 但 是 由于A B P P 方法的信息标签的体积很大 影响了细 胞的吸收和A B P P 探头在细胞和组织内的分布 导致 A B P P 探头不能直接在活体内应用 图3 A C r a v a t t 等 1 利用C u 0 催化的a z i d e a l k y n e 3 2 1 环加成反应解决了 这个问题 图3 B 目前 该方法已被用于检测化学抑制 剂在老鼠体内所引起的酶活性的变化 田3 常规的A B P P 与 链接 化学的A B P P 的比较 F i g u r e3C o m p a r i s o no fs t a n d a r da n dc l i c kc h e m i s t r yA B P P J u 等 利用1 3 一偶极环加成反应 让6 羧基荧光素 丙炔基胺 a l k y n y lF A M 与叠氮基标记的单链D N A s s D N A 在含水的条件下进行环加成 定量的生成F A M 标记的s s D N A 虱4 该方法优于现有的D N A 标记方法 用聚合酶链反应扩增的D N A P C R a m p l i f i e dD N A 昭 一 糊 圈4 利用叠氮化物一炔的环加成对D N A 进行标记 F i g u r e4 D N A l a b e l i n gu s i n gt h ec y c l o a d d i f i o no fa z i d e sa n d a c e t y l e n e s 为模板 这个被标记的D N A 已被成功用于S a n g e r 双脱 氧链终止反应中 得到单碱基差异的D N A 测序片断 3 4 链接化学在其它方面的应用 高分子化学也从这些经典的 链接 反应中受益 利 用 链接 化学的方法成功的合成出功能性材料S h a r p l e s s 等 0 1 利用C u I 催化的叠氮化物一炔的环加成反应 制各出高效的金属粘台剂材料 F o k i n 等o 用相似的方 法台成出了i 唑树枝状大分子 L 6 b e r 等口2 1 则利用 链 接 化学合成了含l 2 3 一三唑环的功能性树脂 作为来合 成多巴胺能芳香基脲化合物的载体 链接 化学还被 用于物质表面的功能化 3 3 3 4 如 通过对石英表面的衍 生化把石英晶片连接起来 5 1 形成自组装单层膜 S A M s 来修饰完好 w e l l d e f i n e d 电极的表而 和黄金 的表面 4 展望 链接 化学是一种新型的合成方法 其目的是为了 加速药物和其它特性物质的发现 已被成功地应用于先 导化合物的发现和牛物体的标记 这说明 链接 化学 方法正从基础研究阶段进入实际应用阶段 在不久的未 来将成为药物研究的一个重要的 不可缺少的有效手段 但是 目前 链接 化学的研究和应用还处于发展阶段 许多问题有待解决 其将来的发展 一方面是发现更多 快速 有效 高可靠 高选择性的反应 一方面是以更 精确 更富有创造性的方法来发掘其潜力 垂藿 一 舅一 吣 壹一代 爹闩黎z 够醪 万方数据 N o 3董卫莉等 链接 化学及其应用 F I e f e r e n c e s l K o l b H C F i n n M G S h a r p l e s s K BA n g e w C h e m 1 9 n t 砒2 0 0 1 4 0 2 0 0 4 2 K o l b H C S h a r p l e s s K B D r u gD i s c o v e r yT o d a y2 0 0 3 8 1 1 2 8 3 P r i n g l e W S h a r p l e s s K B T e t r a h e d r o nL e t t 1 9 9 9 卯 5 1 5 1 4 K o l b HC F i n n MG S h a r p l e s s K B A n g e w C h e m 2 0 0 1 1 1 3 2 0 5 6 5 V o g e l E K u e b a r t F M a r c o JA A n d r e e R A m C h e m S o c 1 粥3 m 5 6 9 8 2 6 L m P Y B e l l o s K S t a m m H O n i s t s c h e n k o A T e t r a h e d r o n1 9 9 2 4 8 2 3 5 9 7 a R o s t o v t s e v V V G r e e n J G F o k i n VV S h a r p l e s s K BA n g e wC h e m I n t 瞰2 0 0 2 4 1 2 5 9 6 b T o r n c e CW C h r i s t e n s e n C M e l d a l M O r g C h e m 2 帅2 6 7 3 0 5 7 c L i Z S e o TS J u J T e t r a h e d r o nL e t t2 0 0 4 4 5 3 1 4 3 8 C h a n T R H f l g r a f R S h a r p l e s s KB F o k i n V V O r g L e n 2 0 咐 6 2 8 5 3 9C h u a n g T 一H S h a r p l e s s K B 胁f vC 砌A c t a2 0 0 0 8 3 1 7 3 4 1 0 D e m k o Z P S h a r p l e s s K BA n g e wC h e m 2 0 0 2 4 2 2 1 4 1 1 D e m k o ZP S h a r p l e s s K B A n g e w C h e m 2 0 2 1 1 4 2 2 1 7 1 2 K o l b H C K a n a m a r l a p u d i RC R i c h a r d s o n P F K 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J Fokin V V Sharpless K B Wong C H 查看 详情 2003 7 Lee J K Chi Y S Choi I S Plasma sprayed Al 21Ti 23Cr coating for oxidation protection of TiAl alloys 外文期刊 2004 2 3 8 Collman J P Devaraj N K Chidsey C E D 查看详情 2004 9 Lummerstorfer T Hoffmann H Click Chemistry on Surfaces 1 3 Dipolar Cycloaddition Reactions of Azide Terminated Monolayers on Silica 外文期刊 2004 13 10 Fazio F Bryan M C Blixt O Paulson J C Wong C H 查看详情 2002 11 Li Z Seo T S Ju J 查看详情 2004 12 Torn0e C W Christensen C Meldal M Peptidotriazoles on solid phase 1 2 3 triazoles by regiospecific copper I catalyzed 1 3 dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides 外文期刊 2002 9 13 Rostovtsev V V Green J G Fokin V V Sharpless K B 查看详情 外文期刊 2002 14 Pringle W Sharpless K B The osmium catalyzed aminohydroxylation of Baylis Hillman olefins 外文期 刊 1999 28 15 Meng J C Averbuj C Lewis W G Siuzdak G Finn M G 查看详情 2004 16 L o ber S Rodriguez Loaiza P Gmeiner P 查看详情 外文期刊 2003 17 Wu P Feldman A K Nugent A K Hawker C J Scheel A Sharpless K B 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