HER2阳性乳腺癌脑转移.doc

CSCO恶性肿瘤脑转移诊疗专家论坛作者：江泽飞等 来源：中国医学论坛报 日期：2009-10-08此文章来源于HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗策略军事医学科学院附属医院（解放军307医院）乳腺肿瘤科江泽飞人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌脑转移发生率的增加与多种因素有关。首先，随着对HER2阳性乳腺癌脑转移认识的提高，医师逐渐意识到对此类患者常规行中枢神经系统病变筛查可发现无症状的早期病变。其次，影像诊断技术及设备的不断发展，更易发现脑部较小病变或脑膜病变。再次，随着医疗整体水平的提高，患者的生存期延长，脑转移的发生率也逐渐增加。脑转移概况国际乳腺癌研究组（IBCSG）研究显示，HER2阳性乳腺癌患者以脑转移为进展事件的发生率显著高于HER2阴性患者（10年发生率为6.8%对3.5%）。HER2阳性复发转移乳腺癌患者的脑转移发生率低者为25%，高者可达50%。亚德利（Yardley）等报告的HER2阳性乳腺癌患者发生脑转移的中位时间为12.1个月。另有研究提示，脑转移更容易在绝经前、年龄50岁、雌激素受体阴性及有内脏转移的患者中发生，而这些因素本身亦是晚期患者的不良预后因素。因此，对于高风险、复发转移及长期治疗的患者须密切注意脑转移的发生。治疗策略要改善HER2阳性乳腺癌脑转移患者的治疗，可从以下几个方面入手：积极利用更好的检查措施，提高无症状脑转移瘤的检出率；继续给予HER2靶向治疗药物、细胞毒性药物、新的放疗增敏剂以及应用新技术；探讨脑转移的预防性治疗等。目前，靶向治疗已成为乳腺癌脑转移瘤的治疗策略之一。如基础研究显示了拉帕替尼在脑转移治疗中的优势。在临床研究中，拉帕替尼可改善HER2阳性乳腺癌患者胸壁、乳房及肝脏病变，而且可使脑部病变明显好转。有期研究显示，拉帕替尼治疗后脑转移进展的HER2阳性乳腺癌患者，接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗后，脑转移瘤体积可缩小。一项期研究显示，既往治疗失败的HER2阳性乳腺癌患者，接受卡培他滨联合拉帕替尼治疗的脑转移进展事件的发生率显著低于卡培他滨组（2%对6%），表明拉帕替尼可能有预防脑转移或控制脑转移亚临床病灶的作用。对于HER2阳性乳腺癌脑转移治疗中面临的问题，例如患者肝、脑病灶均进展而脑转移无症状时如何选择治疗，须在以后开展大规模研究、加强各科医师协作，从而找到解决的方法或达成可能的共识。肺癌脑转移的化疗及靶向治疗北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院胸部肿瘤内科王志杰王洁肺癌脑转移发生率占实体瘤脑转移的40%60%，其生物学行为侵袭，预后差。化疗在脑转移治疗中的地位一直较次要，但是近年涌现的一些新药及分子靶向药物显示出一定疗效。化疗替莫唑胺（TMZ）在脑胶质瘤中的疗效已获证实，在肺癌等脑转移中亦初显疗效。一项期研究显示，TMZ单药治疗30例非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的客观缓解率（ORR）为10%，获得缓解患者的至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）分别达到1119个月和1424个月。在另一项期研究中，小剂量TMZ治疗复发难治NSCLC患者（其中39%的患者合并脑转移）的疾病控制率（DCR）为16.2%，TTP和OS分别为2.4个月和3.3个月。一项期研究显示，TMZ联合顺铂序贯全脑放疗治疗50例NSCLC脑转移患者的ORR为16%，TTP和OS分别为2.3个月和5个月。而另两项期研究显示，TMZ同步放化疗的ORR可达45%58%，OS长达1213个月，表明同步放化疗可能优于序贯化放疗或单一化疗。另外，有研究显示，TMZ联合托泊替康治疗NSCLC，仅8%的患者最终出现脑转移，远低于文献报告的50%，提示TMZ可能有预防脑转移的作用。靶向治疗目前，已有多项研究证实酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗肺癌脑转移的有效性，其中被研究较多的是吉非替尼。日本一项回顾性研究显示，在采用吉非替尼治疗的14例颅内和颅外转移的NSCLC患者中，6例获得颅内病灶缓解。在一项前瞻性期研究中，吉非替尼治疗41例NSCLC脑转移患者的ORR为10%，中位无进展生存期（PFS）和OS分别为3个月和5个月，其中腺癌患者的生存期相对较长（P=0.04）。另一项中国的前瞻性研究纳入经筛选的40例肺腺癌脑转移患者，吉非替尼治疗的有效率为38%，DCR为92%，症状改善或消失者达48%，中位PFS为9个月，中位OS为15个月，皮疹发生率100%，但多为12级。该研究表明吉非替尼治疗经筛选的脑转移患者的疗效优于未筛选者。多项回顾性分析亦显示，皮疹和EGFR突变患者吉非替尼治疗的疗效更好。因此，EGFR突变或具有特定临床特征的脑转移患者接受TKI治疗的临床获益可能更明显。恶性黑色素瘤脑转移的治疗浙江大学医学部附属邵逸夫医院肿瘤内科潘宏铭北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科郭军黑色素瘤脑转移外科手术适应证包括：孤立、表浅转移灶，体能状态评分较高，无脑外转移，无病生存期在2年以上，青壮年及脑转移灶数目13处。对于脑转移灶5处的患者，可考虑行立体定向放疗（SRS）而不需全脑放疗（WBRT），而对脑转移灶5个的患者，建议行WBRT联合SRS治疗。有期临床研究评价了恶性黑色素瘤脑转移的化疗疗效。一项研究对曾接受化疗或未接受过化疗的恶性黑色素瘤脑转移患者给予TMZ治疗后，未化疗组（34例）和化疗组（117例）的ORR分别为为7%和1%，中位PFS分别为1.2个月和1.0个月，中位OS分别为3.5个月和2.2个月，患者耐受性良好。在另一项期临床研究中，26例转移性黑色素瘤患者接受TMZ联合沙利度胺治疗，结果显示ORR为12%，DCR为31%，中位TTP为1.8个月，中位OS为5.2个月，患者耐受性良好。布哥德（Boogerd）等研究发现，TMZ治疗黑色素瘤脑部小转移灶（2cm）患者的DCR为21%，中位缓解持续时间为7个月，中位OS为5.6个月，提示多数脑部小转移灶患者接受TMZ治疗后，可推迟放疗或无须放疗。霍夫曼（Hofmann）等的研究显示，TMZ联合或不联合放疗治疗无法切除的黑色素瘤脑转移患者的ORR为8.8%，中位OS为8个月，其中单纯化疗组患者的中位OS为5个月，联合治疗组患者的中位OS为9个月，患者耐受性良好，表明TMZ联合放疗能延长此类患者的生存期。近年来开展的期临床研究均显示，TMZ单药或联合放疗、靶向药物等治疗恶性黑色素脑转移，显示出良好的疗效及安全性，今后应开展大规模的临床实验进一步证实，从而明确恶性黑色素瘤脑转移的综合治疗选择策略及最优化疗方案。恶性肿瘤脑转移的立体定向放射外科治疗复旦大学附属华山医院神经外科潘力脑转移瘤本身的特征使其成为立体定向放射外科治疗（SRS）的理想标靶，例如，多数转移瘤为类球形，位于灰质-白质交界处，直径4cm，无浸润性等。另外，对放射抵抗的转移瘤如肾透明细胞癌、黑色素瘤等，SRS对其处于放疗高剂量区的肿瘤细胞治疗仍有效。具有下列特征的患者适于接受SRS：一般状况好，卡诺夫斯基（Karnofsky）评分（KPS）60分，病灶与周围组织界限清楚，肿瘤最大直径3.5cm，颅内高压症状在可控状态，预期生存期2个月。SRS联合WBRT荟萃分析提供的A级证据显示，对存在14处转移灶、脑转移瘤回归分割分析（RPA）分级12级的患者，与单用SRS相比，SRS联合全脑放疗（WBRT）的局部控制率较高。对存在13处转移灶、RPA12级的患者，与单用WBRT相比，SRS联合WBRT与局部控制率及KPS评分提高相关；对单发转移瘤患者，SRS联合WBRT可延长生存期。治疗复发性脑转移SRS可有效治疗WBRT或外科手术治疗后复发的脑转移瘤患者。亚历山大（Alexander）等的研究结果显示，经SRS治疗的复发患者1年和2年局部控制率分别为85%和65%，中位生存期为9个月。另外，布雷内曼（Breneman）等报告同类患者的中位生存期为43周。诺埃尔（Noel）等的研究则表明，患者1年和2年局部控制率可分别达91.3%和84%。SRS序贯化疗即使是已发生脑转移的患者也不能轻易放弃对其原发灶的治疗和全身化疗。SRS后继续给予化疗对肿瘤原发灶和转移灶都有效。行SRS后患者血脑屏障被部分破坏，可出现13个月的窗口期，有利于化疗药物进入脑内并发挥作用。SRS+化疗可成为今后脑转移瘤治疗的研究方向之一。同时，应该看到SRS也有局限性，例如不能预防颅内远处新发病灶的出现，放射坏死发生率也较高。恶性肿瘤脑转移患者的手术选择及原则复旦大学附属华山医院神经外科毛颖对具有手术适应证的恶性肿瘤脑转移患者，手术治疗有以下目的。首先是明确诊断，尤其对原发灶不明者，并依此进行下一步治疗，同时与放射性坏死灶相鉴别。其次是改善症状，缓解脑水肿，解除肿瘤占位效应及对重要功能区和皮层下纤维束的压迫。再其次是减少复发，延长患者生存期。手术可使85%的患者局部控制率达到40个月至5年，中位生存时间达10.016.4个月。手术适应证脑转移瘤RPA1级患者是理想的手术对象。RPA2级患者是否能接受手术尚无定论，应仔细评估其生存期与手术风险后作综合考虑。RPA3级患者术后预后差，不宜手术。脑转移灶数量是决定多发性脑转移瘤患者是否应接受手术的重要因素，数量为13处者适于手术，4处以上则不宜手术。孤立转移灶手术治疗上世纪90年代开展的两项前瞻性研究具有里程碑意义，其结果表明：具有良好预后特征的孤立性脑转移灶患者适于手术切除联合WBRT。帕特切尔（Patchell）等的结果显示，手术+WBRT组患者中位总生存（OS）和生活自理时间均显著优于WBRT组，首发转移灶的复发率显著低于WBRT组。费切特（Vecht）等的研究结果也显示，手术+WBRT组患者中位OS显著优于WBRT组,建议对颅外病情稳定的孤立性脑转移瘤患者行手术切除+WBRT。多发转移灶手术治疗迄今为止尚无此方面的前瞻性研究。宾达尔（Bindal）等的回顾性研究表明，脑转移病灶不超过3处且全身疾病控制较好的患者，转移灶全切除能显著延长其生存期，术后预后情况与孤立性脑转移瘤患者相似。另一项针对乳腺癌脑转移的研究则证实，多发性脑转移与孤立性脑转移术后患者生存期无显著差异。2009版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，CT或MRI证实脑转移灶4处的患者术后预后差，不适宜手术，应予WBRT。手术须和其他治疗手段联合，使患者临床获益更大。目前观点是，手术+WBRT效果优于单纯手术，可降低肿瘤脑转移复发率与神经系统相关死亡率。乳腺癌脑转移放疗策略的优化复旦大学附属肿瘤医院放疗科陈佳艺在乳腺癌患者中，出现有临床症状脑转移的比例约为5%15%，占实体瘤脑转移的第二位。脑转移的局部治疗手段包括手术、WBRT和立体定向放疗（SRT），全身治疗的选择有化疗和分子靶向治疗。WBRT始终是多发脑转移患者重要的治疗选择，乳腺癌脑转移患者经3040Gy的WBRT治疗后中位生存时间可达8个月左右。影响乳腺癌脑转移患者预后的主要因素包括脑转移灶数目和部位、有无颅外转移灶、放疗剂量及初次诊断乳腺癌至脑转移发生的无病间期等，RPA指数是较为公认的客观预后指标。局部放疗策略对于单发转移灶、RPA1级的患者，可首选手术或SRT治疗以有效控制局部症状，同时进行脑部MRI密切随访。手术治疗尤适于伴占位效应、手术风险相对较低的有症状脑转移患者。RPA3级或弥散转移灶及有脑膜侵犯的患者，应该首选WBRT。对于转移灶数目中等（如24处）、RPA2级的患者，治疗策略上需要全面衡量疗效和损伤。单纯手术或SRT治疗虽然在近期局部控制率方面有一定优势，但鉴于颅内其他部位的病变播散，须考虑30Gy/15f或40Gy/20f的WBRT与SRT或三维适形放疗追加剂量照射的配合。两项美国放射治疗肿瘤学协作组（RTOG）前瞻性研究比较了20Gy/5f和40Gy/20fWBRT的疗效，结果显示患者中位生存时间和症状缓解时间并无显著差异，但单次大剂量治疗容易达到症状快速缓解，而常规剂量分割可达到较高总剂量，使病灶获得较长的局部控制时间，并减少患者认知功能受损等晚期神经损伤，适合预期生存期6个月的患者。配合全身化疗策略阿代奥（Addeo）等