三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索PPT课件.ppt

三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索 乳腺癌分子亚型 PNAS2001 98 19 10869 10874 LuminalALuminalBLuminalC NormalbreastlikERBB2 Basal like 三阴性乳腺癌预后差 NEnglMed2010 363 1938 48 三阴性乳腺癌 三阴性乳腺癌 从远处复发到死亡的中位生存时间 22个月 9个月 DentR TrudeauM PritchardK HanaW NarodS etal ClinicalCancerRes2007 三阴性 其他类型乳腺癌 5 三阴性乳腺癌无特异性化疗方案 现有的针对三阴性乳腺癌辅助化疗方案 CEF ECTACAC TTC 三阴性乳腺癌不能选择靶向治疗 是否有更优的化疗方案 7 铂类对于三阴性乳腺癌新辅助化疗的作用 Carbo 卡铂 Cis 顺铂 E 表柔比星 F 5 FU H 曲妥珠单抗 P 紫杉醇 8 Iniparib BSI 201 联合吉西他滨 卡铂 G C 治疗转移性三阴性乳腺癌 TNBC III期临床研究 吉西他滨1000mg m2 IV d1 8 卡铂AUC2 IV d1 8Iniparib5 6mg kg IV d1 4 8 11在初步分析时有96 n 152 的患者交叉至GCI组 IV期三阴性乳腺癌ECOGPS0 1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0 2次化疗根据之前接受的化疗情况进行分层一线二 三线 主要终点 OS PFS两者之一达到即为阳性次要终点 ORR 安全性 耐受性 GCI组药代动力学 疾病进展后允许交叉至GCI组 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 9 PARP抑制剂联合GC方案化疗治疗晚期乳腺癌并不能延长患者无病生存和总生存 ITT人群 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 小肠 肝脏 卡培他滨 5 DFCR 5 DFUR CyD 5 DFCR 5 DFUR 5 FU 肿瘤 正常组织 CyD CE 胸苷磷酸化酶 TP 卡培他滨 5 DFCR 5 脱氧氟胞苷 5 DFUR 5脱氧氟尿苷 CyD 胞嘧啶脱氨酶 CE 羧酸脂酶 紫杉类 环磷酰胺 希罗达肿瘤内激活 选择性生成5 FU 晚期乳腺癌 希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药获得更长TTP 4 2 6 1 XT n 255 Docetaxel n 256 HR 0 652Log rankp 0 0001 0246810121416182022242628 Estimatedprobability Months O ShaughnessyJetal JClinOncol2002 20 2812 23 1 00 80 60 40 20 晚期乳腺癌 希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药延长总生存期 MilesDetal ClinBreastCancer2004 5 273 8 Minimumfollowup 27months 11 5 14 5 XTDocetaxel HR 0 777Log rankp 0 01 04812162024283236404448 Estimatedprobability Months 1 00 80 60 40 20 蒽环耐药晚期乳腺癌一线选择方案XT 希罗达可否加入辅助化疗方案中 14 表柔比星 多西他赛和希罗达三药联合新辅助化疗的 期临床试验 ABCSG 24 Epirubicin75mg anddocetaxel75mg i vevery3weeks capecitabine1 000mg b i d p o for14daysevery3weeksAllpatientsreceivepegfilgrastim6mgs c onday2 N 512 BIOPSY StratificationMenopausalstatusHormonereceptorstatusGradeHER2statusCentre RANDOMISATION EpirubicinDocetaxelCapecitabine 6 EpirubicinDocetaxel 6 HER2negative HER2positive HER2positive HER2negative N 89 RADOMISATION Trastuzumab NoTrastuzumab SURGERY TNBC亚组分析结果 ABCSG 24研究 TNBC患者达到pCR的机会显著大于TNBC患者 OR 5 29 95 CL 3 22 8 68 P 0 0001 不论方案 在所有的研究人群 最高的pCR率发生在接受含卡培他滨治疗的TNBC患者 47 5 vs13 2 16 TheTriple NegativeParadox TNBCismorelikelytorespondtoneoadjuvantchemonthery pCR22 versus11 Despitethis TNBCisassociatedwithpooroutcomes especiallyinthenon pCRpatients LiedtkeCetal JClinOncol 2008Mar10 26 8 1275 81 希罗达在乳腺癌辅助治疗的探索 对比蒽环 紫杉基础上加入希罗达治疗中高危EBC的疗效及安全性随机 开放 多中心III期临床试验FinXX XT CEXUSO AC XT SABCS2010 FinXX患者特征 90 淋巴结阳性 特征T CEFTX CEX年龄 range 53 27 65 52 26 65 绝经前 4443肿瘤大小 pT 1or293943or476淋巴结 pN pN01011pN 9089病理分级 1 2 311 47 4212 48 40ER阳性 7677PgR阳性 6163HER2阳性 1919 1JoensuuHetal LancetOncol2009 10 1145 51 USO患者特征 70 淋巴结阳性 AC TAC XT年龄 range 51 26 70 50 26 72 绝经前 571 44 586 45 TNM分期T n T1484 37 492 38 T2713 55 732 56 T3103 8 82 6 阳性淋巴结数 n 0400 31 392 30 1 3621 48 637 49 4283 22 278 21 组织学分级G198 8 115 9 G2406 31 419 32 G3710 54 677 52 不详83 6 86 7 ER PR状态 n ER PR 681 52 667 51 ER PR 136 10 141 11 ER PR 467 36 476 36 HER2阳性n 174 13 160 12 三阴性n 384 29 396 30 FinXX设计随机III期辅助治疗中高危乳腺癌临床试验 随机分组 N 1 500 分层 中心淋巴结数量HER2状态 X900 X900 X900 X900 X900 X900 放疗AI 三苯氧胺治疗5年 ER ve 放疗AI 三苯氧胺治疗5年 ER ve 0 3 6 9 12 15 希罗达剂量 900mg m2bid d1 14 q21d AI用阿那曲唑 周 USO NO17629 随机III期辅助治疗高危乳腺癌临床试验 年龄18 70岁可手术切除未发生转移淋巴结阳性 如果淋巴结阴性 肿瘤大小 2cm或者 1cm但ER PR阴性N 2661 AC 4个疗程 A 60mg m2C 600mg m2 T 4个疗程 T 100mg m2d1 q3w AC 4个疗程 A 60mg m2C 600mg m2 XT 4个疗程 T 75mg m2d1X 825mg m2bidd1 14 q3w p o 主要研究终点 无疾病生存 DFS 乳腺癌首次复发或死亡 次要研究终点 OS 安全性注 ASCO2005年会议之后 HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗 102 334HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗 USO数据分析计划的调整 研究设计终期分析518例事件 以实现80 的DFS检测风险比为0 78低的事件发生率导致对统计分析计划的修正 由事件驱动改为时间驱动 中位随访时间最长5年 预期300个事件发生 研究检测DFSHR为0 78的效能降至57 USO研究的结果 USO NO17629 疗效 无疾病生存 1 00 80 60 40 20 0 6 12 18 24 30 36 月 42 48 54 60 66 72 78 84 No left AC T13041247121211651131109410651023943780589410265851AC XT13071243121611791135109710711041967820638472297944 HR0 84 95 CI 0 67 1 05 P 0 125 治疗组 AC XTAC T 87 AC T 89 AC XT 生存率 USO NO17629 疗效 总生存显著改善 1 00 80 60 40 20 生存率 0 6 12 18 24 30 36 月 42 48 54 60 66 72 78 84 HR0 68 95 CI 0 51 0 92 p 0 011 治疗组 AC XTAC T 92 AC T 94 AC XT No left AC T1304126412411215119011551129109910188606584693051011AC XT1307125012341213118211551129110910428997035203331135 O ShauhnessyetalSABCS2010 USO NO17629 探索性分析 远处DFS差异 最终影响总生存 DFS 乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡 远处DFS 仅包括全身复发 死亡 不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件 新发乳腺癌划分为同侧vs对侧 侵袭性vs非侵袭性 DCIS USO NO17629 亚组OS ITT 计划内分析 TNBC显著改善 01 3 4 所有 亚群 白人黑人西班牙人 阴性阳性 阳性阴性 是否 偏AC XT 偏AC T 所有 范围 阳性淋巴结 种族 ER PR状态 HER2状态 三阴性乳腺癌 0 20 40 612345610 风险比 O ShauhnessyetalSABCS2010 USO NO17629 探索性分析 ki 67状况 ER HER2 ki 67状态均由当地病理实验室检测 USO NO17629 探索性分析 DFS希罗达降低ki 67肿瘤高增殖患者复发风险 USO NO17629 探索性分析 OS希罗达降低ki 67肿瘤高增殖患者死亡风险 USO研究小结 AC XT方案延长远处DFSAC XT方案延长OS亚组分析 三阴性乳腺癌OS获益1 3枚淋巴结转移乳腺癌OS获益降低高Ki67乳腺癌复发和死亡风险 FinXX研究的结果 FinXX疗效 希罗达组延长无复发生存趋势 5年随访 高危患者 T CEF745727693662516324940TX CEX7517397176945383191050 92 4 88 9 TX CEX T CEF 年 0 1 2 3 4 5 100806040200 86 6 84 1 6 7 HR 0 79 95 CI 0 60 1 04 P 0 087 FinXX疗效 希罗达组增加乳腺癌相关存活率 5年随访 高危患者 T CEF7457387237105613471010TX CEX7517467377225673451100 97 3 96 0 TX CEX T CEF 年 0 1 2 3 4 5 100806040200 94 4 91 0 6 7 HR 0 64 0 44 0 95 P 0 027 FinXX疗效 希罗达组延长总生存趋势 5年随访 高危患者 T CEF7457387237105613471010TX CEX7517457377225673451100 96 1 95 3 TX CEX T CEF 年 0 1 2 3 4 5 100806040200 92 6 89 7 6 7 HR 0 73 95 CI 0 52 1 04 P 0 080 FinXX3年和5年的结果差异的原因 亚组分析结果表明受益希罗达最大的患者为肿瘤快速进展者 即三阴性患者或Ki 67抗原表达高者3年分析时 肿瘤快速进展者RFS事件的发生占了很大比例 而5年分析时 这一结果被肿瘤缓慢进展者稀释了得到高危亚组患者探索性分析结果的证实 三阴性患者RFS 远期DFS及OS的数据分别为 HR0 48 p 0 018 HR0 51 p 0 035 HR0 42 p 0 019组织学3级者 RFS p 0 026 OS 0 022 Ki 67 10 高增殖性疾病 RFS 0 034 以及OS p 0 05 这些数据与USOncology研究保持一致需要进一步分析解释结果间的差异性 FinXX疗效 希罗达显著提高三阴性RFS 0 100806040200 1 2 3 4 5 6 7 ER 和 或PR HER2 P 0 591HR 0 91n 1009 ER 和 或PR HER2 0 100806040200 1 2 3 4 5 6 7 P 0 845HR 1 11n 163 0 100806040200 1 2 3 4 5 6 7 P 0 786HR 0 91n 122 ER PR HER2 ER PR HER2 P 0 0177HR 0 48P 0 018n 202 100806040200 0 1 2 3 4 5 6 7 三阴乳腺癌患者复发风险下降达50 以上 T CEFTX CEX FinXX疗效 希罗达显著提高三阴性OS 0 100806040200 1 2 3 4 5 6 7 ER 和 或PR HER2 P 0 262HR 0 76n 1009 100806040200 ER 和 或PR HER2 0 1 2 3 4 5 6 7 P 0 692HR 1 27n 163 ER PR HER2 100806040200 0 1 2 3 4 5 6 7 P 0 0192HR 0 42P 0 019n 202 P 0 320HR 1 67n 22 ER PR HER2 100806