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不对称氧化反应 AsymmetricOxidation 1 Sharpless环氧化反应 AE反应 2 非官能团化烯烃的不对称氧化 3 不对称双羟基化反应 AD反应 4 不对称羟氨化反应 AA反应 主要讲解内容择要 一 Sharpless环氧化反应 1 基本概念 2 Sharpless环氧化反应的特点 3 Sharpless环氧化反应的机理 4 2 3 环氧醇的开环反应 5 Payne重排后开环 1 基本概念 烯丙醇及其衍生物在钛酸酯参与下的不对称环氧化反应称为Sharpless环氧化反应 简称为AE反应 asymmetricepoxidation 1980年 由SharplessK B 等研究发现 2 基本化学反应 应用过氧叔丁醇 t BuOOH TBHP 为氧供体 四乙氧基钛 Ti OPri 4 和酒石酸二烷基酯 DET 常用的是酒石酸二乙酯 为催化剂 使各种烯丙伯醇衍生物发生不对称过氧化 化学产率为70 90 光学产率大于90 3 基本化学试剂 氧化剂 过氧叔丁醇 t BuOOH TBHP 催化剂 四乙氧基钛 Ti OPri 4 酒石酸二烷基酯 DET 反应底物 烯丙醇及其衍生物 4 基本反应过程 1 合成手性环氧醇化合物 2 得到的环氧醇可以进行随后的区域和立体控制的亲核开环反应 再经过进一步官能团的变换 而获得多种多样对映体纯的目标化合物 在不对称合成中的意义 Sharpless环氧化反应是一种通用的标准实验室环氧化方法 其对映选择性和催化性的本质是 通过选择具有合适手性的酒石酸酯以及选用烯丙醇的Z 或E 几何异构体 可以构建起所需要的环氧化产物的绝对构型 AE反应有利于产生1 2 反式产物 DIPT 酒石酸二异丙基酯 当使用外消旋的烯丙基仲醇 1 时 对映体之一反应较快 因此 就导致一个有速率差异的过程 它可以用来在一对对映体同时存在的情况下 选择性的氧化其中的一个反应活性较强的对映体 所以 可以利用Sharpless环氧化反应体系对外消旋的烯丙基仲醇进行动力学拆分 2 Sharpless环氧化反应的特点 1 简易性 所有的反应组份都是廉价的 并且是商品化的 2 可靠性 虽然大的R取代基是不利的 但对于大多数烯丙醇 反应都能成功 3 高光学纯度 一般 90 d e 通常 95 d e 4 对底物中的手性中心相对不敏感 在已带有手性中心的烯丙醇底物中 手性钛 酒石酸酯催化剂具有足够强的非对映面优先性 能够克服手性烯烃底物所固有的非对映面优先性的影响 举例说明 对于AE反应 E 取代的烯丙醇的反应较相应的Z 取代底物要快得多 手性E 烯丙醇A在 DET存在下进行环氧化 在15h内能以大于20 1的比例得到主要产物B 当用 DET反应时 也能以大于20 1的非对映选择性得到C 然而 在Z 烯丙醇D的情况下 对于匹配对 要用2周时间以E F 30 1的比例得到产物 而对于错配对 则以E F 3 2的低得多的比例得到环氧化物 5 产物的绝对构型可以预见 对潜手性烯丙醇衍生物而言 迄今对于图所示的规律尚未见有例外 6 2 3 环氧醇作为中间体的多用性 新的选择性转化扩大了该反应的实用性和意义 3 Sharpless环氧化反应的机理 在Sharpless环氧化反应体系中 存在着多种Ti 酒石酸酯配合物 其中 以双核配合物 见右图 占主导地位 反应经过Ti IV 混合型配合物A 带有烯丙氧基和TBHP阴离子为配体 进行 烷基过氧化物二齿配位于Ti IV 中心而受到亲电活化 氧转移至烯键上产生了配合物B 在B中 Ti IV 由环氧烷氧基和叔丁氧基配位 然后烷氧基被烯丙醇和TBHP取代而再生A 完成催化循环 可以看到 对映选择性是由在Ti IV 上的手性配体 通过决定配位的烯丙醇的构象来控制的 4 2 3 环氧醇的开环反应 Sharpless环氧化反应的最大应用价值在于 生成的环氧醇可以与多种亲核试剂发生区域选择性和立体选择性开环反应 而立体化学选择性常常取决于底物中的官能团或底物与试剂之间的配位作用 环氧醇开环可能的方式 2 3 环氧 1 醇 1 的开环可以发生在C2或C3位置上 此时 发生亲核开环位置上的碳产生构型翻转 分别得到1 3 二醇和1 2 二醇 在碱性条件下 也可以通过Payne重排 首先由结构1转变为末端环氧化合物2 此时 C2位构型翻转并且亲核进攻发生在Cl上 1 Ti OPri 2 N3 2参与的亲核开环 在150mol 的Ti OPri 4存在下 亲核试剂 如仲醇 叠氮化物 硫醇和游离醇 主要进攻2 3 环氧 1 醇 1 的C3位 C3发生构型翻转 具体开环方式见下图 Ti OPrii 4的存在不仅增大了反应的速度 而且提高了多种亲核试剂对C3的位进攻的选择性 Ti OPri 2 N3 2开环举例说明如下 如图所示 C3叠氮开环得到的主要产物是3 叠氨基 1 2 二醇 2 2 经过还原即是1 2 二醇 3 胺 其骨架可以作为合成一系列药物分子的中间体 应用实例 Greene采用此法 从顺式肉桂醇 1 出发 经过不对称环氧化反应和将末端羟基氧化成羧酸 再以重氮甲烷酯化 合成得到环氧化合物 2 76 80 e e 接着以叠氮开环得到 3 经过一系列反应后 得到紫杉醇侧链 4 反应条件如下 在化学计量的Ti OPri 4存在下 用等摩尔量的卤素 Br2 I2 处理2 3 环氧醇 可以在温和条件下 高通用性 高区域选择性的合成得到卤代醇 2 X2 Ti OPri 4参与的开环反应 举例说明如下 实现2 3 环氧醇区域选择性开环的另一条途径 通过将潜在的N 亲核试剂或O 亲核试剂连接到羟基上 从而利用其分子内亲核性的优势 进行分子内开环 例如 L 和D 鞘氨醇的对映选择性合成 3 由分子内的亲核试剂开环 L 鞘氨醇的手性合成 2 3 环氧醇 1 在DBU存在下用过量的CC13CN处理 得到的三氯亚胺酯 2 可用作N 亲核试剂 化合物 2 用三乙基铝处理 生成单一产物 3 原来的环氧乙烷 2 或 3 中C3的构型被反转 说明 化合物 3 经过酸水解得到 4 4 用Li NH3还原之后 得到了L 赤式鞘氨醇 5a 并以其三乙酸醋 5b 来表征 D 鞘氨醇的手性合成 为了制备所需的D 赤式异构体D 5 由碳酸对硝基苯酯 2 经过一锅反应制备苄基氨基甲酸酯 3 用5摩尔量叔丁醇钾处理N 亲核试剂 3 生成所需的恶唑烷 4 Li NH3裂解产生了D 赤式鞘氨醇D 5a 它也以三乙酸酯D 5b得到表征 在碱性条件下 亲核开环可以通过Payne重排在C1位上发生 生成2 3 二醇 多种亲核试剂 如 PhS BH4 CN TsNH 等 可以用于此目的 5 Payne重排后开环 这一合成途径为手性碳水化合物的非对映选择性合成提供了一个新的方法 例如 在四 五 六碳糖的合成中 不对称环氧化和环氧醇的开环是关键步骤 举例说明 丁糖醇的制备 化合物1 2R 3S 和2 2S 3R 在质子性溶剂中 与苯硫酚和氢氧化钠反应 发生环氧醇部分的碱催化Payne重排 重排时 C2的构型翻转 PhS 进攻发生在C1位上 生成苏式二醇3和赤式二醇4 通过随后的反应分别转化为相应的L 苏糖醇和L 赤糖醇的四乙酸酯 二 非官能团化烯烃的不对称氧化 在有机合成中 非官能团烯烃的不对称环氧化问题难度更大 也更具有普遍性 此时 在烯烃与金属配合物之间不易形成螯合物 因此 要实现底物反应点上对映面选择性更加困难 下面介绍Salen配合物对简单烯烃的对映选择性催化环氧化反应 内容提要 1 基本合成反应 2 金属salen配合物 催化剂 3 合成试剂及要求 4 应用举例 1 基本合成反应 2 金属salen配合物 催化剂 在氧化剂存在的条件下 金属salen配合物作为催化剂 具有将氧化锰 或其它过渡金属 活化中间体中的氧向烯烃转移的作用 这是一个与细胞色素氧化酶P 450作用类似的仿生过程 其设计思想来源于对P 450活性部位 金属卟啉配合物的化学模拟 并引入手性因子 3 合成试剂及要求 氧化剂 亚碘酰苯 PhIO 用于有机溶剂中 次氯酸钠水溶液 用于水作溶剂的反应 金属salen配合物 许多过渡金属离子均可以制备催化剂 但是 以Mn III salen配合物最为有效 底物 对于底物基本无特殊要求 4 应用举例 1 催化剂结构 应用举例 2 Tonabersat的合成 英国SmithkineBeechamPlc 公司正在研究的抗偏头痛新药 II期临床 作用机制为 抑制K 介导的电势传导和相关的NO的释放 化学结构见右图 合成关键步骤 烯键不对称环氧化 三 烯烃的不对称双羟基化反应 AD 1 基本合成反应 2 反应体系简介 3 金鸡纳生物碱体系的面选择性 4 作用机理 5 应用举例 1912年Hoffman首次表明 在次级氧供体 例如 氯酸钾 氯酸钠 的存在下 使用催化量的四氧化锇 OsO4 烯烃可以发生顺式催化双羟基化反应 1980年 Sharpless首次报道了真正意义上的用四氧化锇为双羟基化试剂的烯烃不对称双羟基化反应 AD反应 或Sharpless双羟基化反应 1 基本合成反应 双羟基化基本合成反应 金属锇源 OsO4次级氧供体 过氧化氢 t BuOOH N 甲基吗啉 N 氧化物 过碘酸钠 O2 次氯酸钠 铁氰化钾等 亲核性配体 吡啶 叔胺等碱性物质 例如 金鸡纳生物碱奎宁 奎尼定及其衍生物 溶剂 水或水性混合溶剂 非均相反应 2 反应体系简介 1 亲核性配体举例 亲核性配体设计思想 通过大量的研究工作 人们总结出的亲核性配体设计的经验规律为 配体与四氧化锇配位结合越牢固 催化性配合物就越稳定 最终产物的e e 值就可能越高 常用的亲核性配体列表如下 2 标准化商用试剂 将手性催化剂DHQD OAr或DHQ OAr 金属锇源 氧化剂和配体联合配制成的AD mix 和AD mix 可以控制双羟基化反应从底物平面的面上或面下发生 AD mix 和AD mix 已经商品化 利用AD mix 和AD mix 作为不对称双羟基化试剂 可实现各种烯烃的不对称双羟基化反应 3 金鸡纳生物碱体系的面选择性 通过使用立体结构不同的金鸡纳生物碱衍生物 例如 9 乙酰氧基二氢奎尼定 DHQD OAc或9 乙酰氧基二氢奎宁 DHQ OAc 即可以控制双羟基化反应的面选择性是 面还是 面 4 作用机理 在有机化学中 四氧化锇与烯烃的不对称双羟基化反应是最可靠并最具选择性的转化方法之一 应用二胺和金鸡纳生物碱衍生物作手性配体 实现烯烃不对称双羟基化的作用机理为 5 应用举例 芳基丙基醚 1 以良好的e e 值进行双羟基化反应 生成化合物 3 这是合成手性普萘洛尔 4 的途径之一 四 不对称羟氨化反应 AA反应 1 Sharpless不对称羟氨化反应 2 反应体系简介 3 反应机理 4 应用举例 许多生物活性的化合物 包括药物 均具有 氨基醇的结构单元 将氨基和羟基直接引入到烯烃分子中 是制备 氨基醇的最简单和最有效的方法 最理想的结果 所使用的反应不但能高效的在目标分子中同时引入氨基和羟基 而且 具有区域选择性或对映选择性 在锇催化剂作用下 氮和氧对烯烃的不对称加成反应称为Sharpless不对称羟基氨基化反应 也叫做不对称羟氨化反应或简称称为AA反应 asymmetricaminohydroxylation Sharpless不对称羟氨化反应能以优异的对映选择性和极好的产率 直接将羟基和氨基两种官能团引入到烯烃分子中去 1 Sharpless不对称羟氨化反应 不对称羟氨化基本合成反应 2 反应体系简介 金属锇源 OsO4亲核性配体 与不对称双羟基化反应相同氮源供体 对甲苯磺酰基氯化物 氯胺T 等氧源供体 水底物要求 最好是强的缺电子烯烃及其衍生物 而且E 烯烃的反应选择性高于Z 烯烃 3 应用举例 以对甲苯磺酰基氯化物 氯胺T 为氮源 用水作为氧源处理时 烯烃 1 发生磺酰氨基和羟基的对映选择性加成反应 得到羟氨化合物 2 和 3 根据选择配体的不同 例如 DHQD 2PHAL和 DHQ 2PHAL 可以得到不同构型的羟氨衍生物 例如 化合物2和化合物3 反应举例 比较图中的4个例子 可以看出 底物为强缺电子烯烃时手性选择性较好 这可能是由于Os NTs基团的极化作用比Os O基团的要大的原因 同在AD反应中一样 E 烯烃的反应选择性较Z 烯烃好 在磺酰胺衍生物中 用连接在硫原子上的带有较小取代基胺的化合物作为氧化剂时 例如 甲磺酰胺衍生的氯胺盐 氯胺M 可以得到更好的结果 例如 用氯胺M作为氧化剂 可以将E 肉桂酸乙酯选择性地一步转化为相应的 羟基 氨基化合物 b e e 95 空间要求较小的氮源显示优越的反应活性并给出较高对映选择性 导致出现新的氮源 氧化剂 N 氯 N 钠氨基甲酸