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淋巴瘤与发热 武汉协和医院血液病学研究所邹萍 主要内容 淋巴瘤的概况淋巴瘤与发热淋巴瘤与噬血细胞综合征 淋巴瘤的概况 恶性淋巴瘤是淋巴结及 或 淋巴结外淋巴组织的恶性肿瘤西方国家淋巴瘤的发病率居癌肿第6位我国淋巴瘤的发病率居癌肿第9位 男性 第11位 女性 发病高峰 31 40岁NHL发病率以每年3 4 的速度增长预后显著差异 惰性 侵袭性 高侵袭性 5年生存率70 50 30 疗效明显改善 可 治愈 概述 非霍奇金淋巴瘤 NHL 发病率逐年增加 http seer cancer gov statfacts html nhl html 非霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 淋巴瘤伴发热 肿瘤性发热占FUO的20 淋巴瘤以发热为首发表现占14 20 HodgkinLymphoma HL Non HodgkinLymphoma NHL HL 周期热 Pel Ebstein热 占15 的患者伴有周期热的HL病程可长达3 4年病程早期发热占30 50 NHL 高恶性度淋巴瘤发热比例高NK T 弥漫大B 淋巴母细胞淋巴瘤结外淋巴瘤伴发热最易误诊以发热为主要或唯一表现 40 病变隐匿病变广泛者常伴有发热病变进展 扩散者易伴有发热 病因 感染性非感染性 感染性发热原因 免疫功能低下伴发热中性粒细胞缺乏 免疫功能缺陷 菌群失调 生理屏障受损 感染性发热的诊断 中性粒细胞减少 缺乏体温 38 5 连续三天 不能以常见非感染性发热解释者有感染的系统表现或影像学特征符合3条中之2条即可诊断感染性发热 非感染性发热 发热的机制肿瘤组织核蛋白亢进肿瘤细胞坏死人体白细胞对组织坏死的反应肿瘤组织释放内源性致热原 病例1 男 52岁间断高热一月余 抗生素治疗无效多项检查正常 ENA 甲免全套 结核试验 骨髓细胞学可见异常细胞PET CT 脾脏稍大 代谢增高脾脏切除 病检 弥漫大B细胞淋巴瘤 病例2 59岁男性患者因 畏寒发热一月 入院患者于1月前开始无明显诱因出现畏寒发热 体温达39 0 以上 可自行出汗退热 每日发作1 2次 伴咳嗽 咳少许白色泡沫痰 无皮疹及关节疼痛 曾在市某医院给予 头孢菌素类 抗生素静滴7天 后改用 喹诺酮类 抗菌药静滴2天 症状无明显改善 入院检查 血常规 WBC6 54G L Hb116g L N63 6 L21 9 肝肾电正常 总蛋白52g L 白蛋白29g L LDH626U L尿常规 蛋白2 潜血2 血沉59mm h hsCRP63 7mg l 降钙素原23 96ng mlENA全套 ANCA全套 病毒全套 结核相关抗体 脾大 代谢弥散增高 建议结合专科检查进一步除外淋巴瘤等血液系统疾病双侧颈部小淋巴结部分代谢轻度增高 右颈部 区稍著 多考虑炎性变纵隔及双肺门淋巴结 部分代谢轻度增高 多为非特异性改变全身其余探测部位未见明显恶性肿瘤病变浸润及转移征象 PET CT CD5阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 累及脾门淋巴结 3 3枚 免疫组化染色示肿瘤细胞 CD20 CD5 MUM PAX5 BCL2 Ki67 LI 90 CD3 CD21 CD30 CD10 BCL6 CyclinD1 原位杂交检测EBV EBER 脾脏病检 该病例诊断 高恶性度淋巴瘤结外浸润确诊后二次骨穿淋巴瘤骨髓浸润提示疾病进展 淋巴瘤并发热特征 无规律可循 可伴有盗汗 体重下降 全身中毒症状不明显抗感染治疗无效皮质激素 非甾体类药物可退热可伴有 多系统受损征象易并发噬血细胞综合征 淋巴瘤与噬血细胞综合征 男 68岁 公职人员持续高热三周入院入院时 发热 脾大 黄疸 DIC 纤原降低 铁蛋白 20000ng ml 高甘油三酯血症入院诊断 FUO噬血细胞综合征确诊 骨髓活检T细胞淋巴瘤获得性噬血细胞综合征 病例1 病例2 男 67岁高热二月余入院间断高热二月余 体温39 7 37 抗生素治疗无效PET CT阴性 肝脾淋巴结肿大 代谢不高 骨髓细胞学 发现异常细胞克隆群 占34 免疫标记为NK细胞来源入院诊断 FUO获得性噬血细胞综合征确诊 NK细胞白血病获得性噬血细胞综合征 淋巴瘤与噬血细胞综合征 由于骨髓或淋巴组织中巨噬细胞受肿瘤刺激后 吞噬各种血细胞的一组临床症候群临床特征 发热 肝脾或淋巴结肿大 全血细胞减少 3 4骨髓噬血细胞增多 2 肝功能异常 病死率达80 继发性HLS病因分型 感染相关性大多由病毒感染引起 半数以上为EBV疱疹病毒 CMV 也可由细菌 真菌 原虫等感染引起肿瘤相关性可发生于恶性肿瘤治疗前或治疗过程中多见于急性淋巴细胞白血病 淋巴瘤 多发性骨髓瘤 生殖细胞肿瘤 胸腺瘤等 其中以淋巴瘤最为常见 成人多于儿童 NK T最为多见 病因分析 文献资料 文献一 北京协和医院邹农等 2007年确诊HLS34例 男 女 20 14 病因确诊 文献二 北京友谊医院王昭等 2009年 21例48 8 14例32 6 3例7 5例11 6 n 43 武汉协和医院血液重症监护室2013年 n 8符合诊断标准感染性 2 病毒 淋巴瘤 4 NK NHL2例 T NHL2例 原因不明 2 56例HLS主要临床表现发热56例 100 脾大42例 75 肝大35例 63 淋巴结肿大38例 68 符合诊断标准 邱春红等 临床和实验医学杂志 2010 实验室异常 贫血89 100 血小板减少82 100 中性粒细胞减少58 87 高甘油三酯血症59 100 低纤维蛋白原血症19 85 高胆红素血症74 HLS诊断标准2004 一 如符合以下1或2项之一的诊断可确立 1 分子诊断与HLS相一致 如存在PRF或SAP基因突变 诊断HLS 2 符合以下8项HLS诊断标准中的5项以上临床标准 最初的诊断标准 在所有的HLS患者进行评估 1 发热 38 5 1W 2 脾大 肋下3cm 3 血细胞减少 累及外周血 2 3系血细胞 血红蛋白 90g L 4周的婴儿 Hb 120g L 血小板 100 109 L中性粒细胞 1 0 109 L 获得性NLH缺乏特异性的临床表现和实验室检查 使HLS的确诊困难 组织病理学标准 4 高甘油三酯血症和 或低纤维蛋白原血症 空腹甘油三酯 3 0mmol L 即 265mg dl 或 3SD正常值纤维蛋白原 1 5g L或 3SD正常值 5 铁蛋白 500 g L 6 NK细胞活性低或缺如 依据当地的实验室检验作参考 7 可溶性CD25 即可溶性IL 22受体 2400U ml 8 骨髓或脾或淋巴结内见噬血细胞增多 无恶性肿瘤的证据 噬血细胞在诊断的价值 二 武汉协和门诊2004 10 2009 829 14563例 噬血细胞综合征 细胞形态学 排除7 29 非HLS北京友谊医院确诊HLS43例 可见噬血细胞确诊非HLS中4例可见噬血细胞结论 噬血细胞现象在诊断HLS不起主导作用更可靠 敏感的指标 NK细胞活性检测 100 SCD25水平测定 93 治疗 治疗原则 本病发展快 预后差 一旦诊断应当马上治疗 甚至可以在不完全符合诊断标准时 边治疗 边观察病情变化 IVIG 抑制淋巴细胞和巨噬细胞活性 减少吞噬血细胞作用皮质类固醇 抑制T细胞产生细胞因子CsA 抑制T细胞活化 目的浓度200mg L VP 16 减少或抑制淋巴因子 对单核和组织细胞有作用细胞毒药物 CHOP 抗CD25单抗支持治疗 抗生素 抗病毒 抗真菌 武汉协和医院血液重症监护室2013年 噬血细胞综合征8例 男 5 女 3 年龄19 58岁 病毒感染2例 1例愈 1例死亡 呼衰 NHL4例 T NHL2例 NK NHL2例 3