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第五章对映异构 有机化学 武汉大学化学与分子科学学院应用化学系罗立新 武汉大学医学有机化学2009 第五章对映异构 3 1旋光性3 2手性与对称性3 3具有一个手性碳原子化合物的对映异构3 4对映异构体构型标记法3 5具有两个和两个以上手性碳原子化合物的对映异构3 6含假手性碳原子化合物3 7环状化合物的对映异构3 8对映异购与构象3 9不含手性碳原子的化合物的对映异构3 10外消旋体的拆分3 11对映异构与生物活性 武汉大学医学有机化学2009 对映异构 分子的结构 分子的构造 分子的立体结构 分子中原子相互联结的方式和次序 分子中原子在空间的排列方式 武汉大学医学有机化学2009 同分异构现象 构造异构 立体异构 碳链异构 官能团异构 官能团位置异构 互变异构等 构象异构构型异构 顺反异构对映异构 对映异构 武汉大学医学有机化学2009 对映异构 物质的旋光性很早就被发现 如石英晶体等无机晶体的旋光性早已被人们所知 但对有机化合物旋光性的认识则较晚 1848年 路易 巴斯德 LouisPasteur 1822 1895 对酒石酸钠铵晶体的研究 为旋光异构现象即对映异构现象奠定了理论基础 具有旋光异构的分子具有什么特性呢 首先是在生物化学上 它们往往表现出不同的性质来 如丙氨酸 它有两种分子 当把它们作为某种细菌的食物时 只有一种被吃掉 而另一种完全保留下来 可见在生物体中的选择性是很高的 这对于生物化学当然是相当重要的 武汉大学医学有机化学2009 对映异构起源 CrystalsofSodiumAmmoniumTartrate 酒石酸钠铵晶体 早期发现 1848年巴斯德 武汉大学医学有机化学2009 对映异构 天然化合物中常见Vc右旋体可医治坏血病 谷氨酸右旋体有调味作用 麻黄碱右旋才能舒张血管治高血压旋光相反的异构体则无用甚至有毒大部分氨基酸是左旋体反应停治孕妇反应 但其旋光相反的异构体则致畸 武汉大学医学有机化学2009 反应停 五十年恩怨 Thalidomide 反应停 一种治疗早期妊娠反应的药物 有很好的止吐作用 许多有呕吐反应的早期妊娠妇女 服用此药后 可迅速把妊娠反应性呕吐停住 因而取名为 反应停 反应停其他名称 沙利度胺太胺呱啶酮太谷山亚胺太咪呱啶酮主要成分 性状 片剂 功能主治 为一种镇静剂 对于各型麻风反应如发热 结节红斑 神经痛 关节痛 淋巴结肿大等 有一定疗效 对结核样型的麻风反应疗效稍差 对麻风本病无治疗作用 可与抗麻风药同用以减少反应 用法及用量 口服 每日100 200mg 分 次服 对严重反应者 可增至300 400mg 反应得到控制即逐渐减量 对长期反应者 需要较长期服药 每日或隔日服25 50mg 不良反应和注意 本品有强烈致畸作用 妊娠妇女禁忌 非麻风病病人不应使用此药 不良反应有口干 头昏 倦怠 恶心 腹痛 面部浮肿等 近年发现本品有免疫抑制作用 可用于骨髓移植 武汉大学医学有机化学2009 1953年 瑞士的一家名为Ciba的药厂 现药界巨头瑞士诺华的前身之一 首次合成了一种名为 Thalidomide 的药物 此后 Ciba药厂的初步实验表明 此种药物并无确定的临床疗效 便停止了对此药的研发 然而当时的联邦德国一家名为ChemieGruenenthal的制药公司对反应停颇感兴趣 他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫 但疗效欠佳 又尝试将其用做抗过敏药物 结果同样令人失望 但研究人员在这两项研究过程中发现 反应停具有一定的镇静安眠的作用 而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳 此后 在老鼠 兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用 事后的研究显示 其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期 ChemieGruenenthal公司便于1957年10月1日将反应停正式推向了市场 此后不久 反应停便成了 孕妇的理想选择 当时的广告用语 在欧洲 亚洲 非洲 澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐 到1959年 仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停 反应停的每月销量达到了1吨的水平 在联邦德国的某些州 患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停 但是在美国 因为有报道称 猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷 美国食品和药品管理局 FDA 的评审专家极力反对将反应停引入美国市场 最终 FDA没有批准此种药物在美国的临床使用 而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究 后来的事实证明 这是一项多么明智的决定 武汉大学医学有机化学2009 到了1960年 欧洲的医生们开始发现 本地区畸形婴儿的出生率明显上升 这些婴儿有的是四肢畸形 有的是腭裂 有的是盲儿或聋儿 还有的是内脏畸形 后来的追踪调查显示 其实早在1956年12月25日 世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了 1961年 澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现 他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关 麦克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医学杂志 柳叶刀 上 而此时 反应停已经被销往全球46个国家 此后不久 联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向ChemieGruenenthal公司提出警告 提醒他们反应停可能具有致畸胎性 在接下来的10天时间里 药厂 政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论 最后 因为发现越来越多类似的临床报告 ChemieGruenenthal公司不得不于1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回 但此举为时已晚 人们此后陆续发现了1万到1 2万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿 这其中 有将近4000名患儿活了不到一岁就夭折了 而且 因为在此后一段时间里 ChemieGruenenthal公司一直不肯承认反应停的致畸胎性 在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下 在爱尔兰 荷兰 瑞典 比利时 意大利 巴西 加拿大和日本 反应停仍被使用了一段时间 也导致了更多的畸形婴儿的出生 武汉大学医学有机化学2009 反应停事件受害者 武汉大学医学有机化学2009 1961年年底 联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家ChemieGruenenthal公司的案件 1969年10月10日 法庭经过近8年的审理 决定不采纳兰兹博士的证言 但此种说法始终未能得到公众的广泛认可 1970年4月10日 案件的控辩双方于法庭外达成了和解 ChemieGruenenthal公司同意向控方支付总额1 1亿德国马克的赔偿金 1970年12月18日 法庭作出终审判决 撤消了对ChemieGruenenthal公司的诉讼 但法庭同时承认 反应停确实具有致畸胎性 并提醒制药企业 在药品研发过程中 应以此为鉴 1971年12月17日 联邦德国卫生部利用ChemieGruenenthal公司赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金 并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一 此后数年间 在兰兹博士的努力下 联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿 兰兹博士也因其为反应停受害者作出的巨大贡献而受到全球反应停受害者的深深敬仰 至此 反应停似乎彻底结束了它为人类服务的使命 武汉大学医学有机化学2009 马丁 施奈德斯是荷兰第一个 反应停儿童 在年纪很小的时候 他就已学着以残疾之身生活下去 并逐渐掌握了一系列技能 包括弹奏电风琴 美国的一个 反应停 受害女孩 已经学会用她仅有的一只手绘画 武汉大学医学有机化学2009 背景资料调查显示 孕妇怀孕时末次月经后第34到50天是反应停作用的敏感期 在此时间段以外服用反应停 一般不会导致胎儿的出生缺陷 在末次月经后第35到37天内服用反应停 会导致胎儿耳朵畸形和听力缺失 在末次月经后第39到41天内服用反应停 会导致胎儿上肢缺失 在末次月经后第43到44天内服用反应停 会导致胎儿双手呈海豹样3指畸形 在末次月经后第46到48天内服用反应停 会导致胎儿拇指畸形 除了可以导致畸胎 长期服用反应停可能还会引起外周周围神经炎 在我国 江苏某制药厂目前仍在生产反应停 武汉大学医学有机化学2009 反应停命不该绝 50年前草率上市 仅仅过了4年就撤回的 反应停 至今还在让现代医学蒙羞 就在 反应停 声名狼藉之际 早在1965年 一名以色列医生偶然发现 反应停 对麻风结节性红斑有很好的疗效 经过34年的慎重研究之后 1998年 FDA批准 反应停 做为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市 美国成为第一个将 反应停 重新上市的国家 反应停 还被发现有可能用于治疗多种癌症 现在 反应停 已卷土重来 90 被用于治疗癌症病人 在美国的销售额每年约两亿美元 活性更强且没有致畸性的 反应停 衍生物也已被批准上市 武汉大学医学有机化学2009 区分对映异构体的重要意义 Asn 天冬酰胺 苦味 甜味 武汉大学医学有机化学2009 手性与气味 香芹酮 薄荷油 武汉大学医学有机化学2009 5 1旋光性 旋光性和比旋光度 普通光 偏振光 手性分子 偏振光的振动方向发生旋转 武汉大学医学有机化学2009 1 手性分子的光学活性光学活性OpticalActivity1 偏振光 plane polarizedlight 5 1旋光性 右旋 记为d 或 左旋 记为l 或 武汉大学医学有机化学2009 手性分子的光学活性 2 左旋和右旋 and laevorotatoryanddextrorotatory 能使偏振光的振动方向向右旋的物质 叫做右旋物质 用 d 或 表示 能使偏振光的振动方向向左旋的物质 叫做左旋物质 用 l 或 表示 对映体是一对互相对映的手性分子 它们都有旋光性 二者的旋光方向相反 3 外消旋体 一对对映异构体的等量混合物Racemicmixture racemate 武汉大学医学有机化学2009 乳酸 CH3CH OH CO2H 从肌肉中提取 右旋乳酸d 乳酸葡萄糖发酵制取 左旋乳酸l 乳酸从酸牛奶中提取 对偏光无影响 外消旋乳酸 乳酸 武汉大学医学有机化学2009 比旋光度 specificrotation 4 比旋光度 若被测物质是纯液体 则 样品的旋光度C 溶液的浓度 g mL l 管长 dm 液体的密度 武汉大学医学有机化学2009 手性分子的光学活性 5 光学纯度 OpticalPurity Amixtureofenantiomers 对映体 ina75 25ratiowillhaveanobservedrotationthatis50 ofthatforasingleenantiomer Suchamixtureissaidtohaveanopticalpurityof50 o p 100 c l 武汉大学医学有机化学2009 手性分子的光学活性 6 对映体过量百分数e e enantiomericexcess e e ofmajorenantiomer ofminorenantiomer 武汉大学医学有机化学2009 手性分子的光学活性 手性分子的光活性 左旋和右旋 是可以通过旋光仪测得 但是 和 并不对应于 R 和 S R S的绝对构型如何测得呢 X 射线单晶衍射 1950年 相对构型 武汉大学医学有机化学2009 5 2手性和对映体 这两个模型的关系就像左手和右手的关系一样 不能相互叠合 但互为镜象 互为镜象的两种构型的分子称为对映异构体 与其镜象不能叠合和分子称手性分子 武汉大学医学有机化学2009 手性和对映体 乳酸分子 CH3CH OH COOH 的两种立体结构模型 武汉大学医学有机化学2009 D20 3 8o 水 D20 3 8o 水 5 2手性与对称性 武汉大学医学有机化学2009 分子的对称性 四种对称因素 对称轴 旋转轴 对称面 镜面 对称中心交替对称轴 旋转反映轴 是否存在对映异构体与分子的对称性有关 武汉大学医学有机化学2009 对称轴 旋转轴 设想分子中有一条直线 当分子以此直线为轴旋转360 n n为正整数 后 得到的分子与原来的分子相同 这条直线就是n重对称轴 对称轴 绕对称轴旋转180 之后 对称轴 武汉大学医学有机化学2009 对称面 镜面 设想分子中有一平面 它可以把分子分为互为镜象的两半 这个平面就是对称面 对称面 对称面 武汉大学医学有机化学2009 对称中心 设想分子中有一个点 从分子任何一个原子出发 向这个点作一直线 再从这个点将直线延长出去 则在与该点前一线段等距离处 可以遇到一个同样的原子 这个点就是对称中心 对称中心 武汉大学医学有机化学2009 请分析甲烷分子的对称因素 手性和对称性 武汉大学医学有机化学2009 交替对称轴 旋转反映轴 设想分子中有一条直线 当分子以此直线为轴旋转360 n后 再用一个与此直线垂直的平面进行反映 如果得到的镜象与原来分子完全相同 这条直线就是交替对称轴 武汉大学医学有机化学2009 手性和对称性 更迭对称轴Sn Cn 垂直于Cn 1956年首次合成了一个有四重更迭轴的分子900C 武汉大学医学有机化学2009 非手性分子 具有对称面 对称中心或交替对称轴的分子 能与其镜象叠合 手性分子 没有对称面 对称中心或交替对称轴的分子 不能与其镜象叠合 对称轴的有无对分子是否具手性没有决定作用 手性和对称性 武汉大学医学有机化学2009 具有一个手性中心 Chiralcenter 的对映体 Enantiomer 手性碳原子 如果一个碳原子与四个互不相同的基团相连 则这个碳原子没有任何对称因素 叫做不对称碳原子 也叫手性碳原子 在结构式中用 加以标记 5 3具有一个手性碳原子的化合物的对映异构 手性碳原子上的四个互不相同的基团在空间有两种构型 因此含有一个手性碳原子的化合物一定存在一对对映异构体 武汉大学医学有机化学2009 具有一个手性中心的对映异构 对手性中心 潜手性中心的识别 武汉大学医学有机化学2009 乳酸 武汉大学医学有机化学2009 2 氯丁烷 S型 R型 武汉大学医学有机化学2009 2 甲基 丁醇 武汉大学医学有机化学2009 5 4对映异构体构型标记法 3 4 1构型的表示方法3 4 1 1透视式粗实线在前 虚线在后 武汉大学医学有机化学2009 5 4构型的表示方法与标记 3 4 1 2Fischer投影式书写规则 COOHHOHCH3 主碳链竖写 命名时编号最小的碳原子写在最上方 横前竖后 以横线连接的基团在纸平面的前面 以竖线连接的基团在纸平面的后面 Fischer投影式在纸平面内转动180 或360 构型不变 但是若在纸平面内转动90 或270 或者离开纸平面翻转180 将变成它的对映体 武汉大学医学有机化学2009 5 4构型的表示方法与标记 3 4 2构型的标记3 4 2 1D L标记法 相对构型的标记人为规定 甘油醛为D 型 甘油醛为L 型CHOCHOHOHHOHCH2OHCH2OHD 甘油醛L 甘油醛其它手性化合物相对构型的标记则以甘油醛为参照物 通过与甘油醛构型间的某种联系来确定 D L标记法多用于糖类和氨基酸的构型标记 有一定的局限性 相对构型 D L 与旋光方向 没有任何对应关系 武汉大学医学有机化学2009 D 乳酸 L 乳酸 D L标记法 武汉大学医学有机化学2009 3 4 2 2R S标记法 绝对构型的标记绝对构型 分子中原子或基团的实际空间排布 1 次序规则将原子或基团按先后次序排列的规则 2 R S构型的确定将与手性碳原子相连的四个原子或基团按次序规则排列 其优先次序假定为a b c d 武汉大学医学有机化学2009 绝对构型 AbsoluteConfiguration 和构型表示方法 RRectusandSSinister 5 4构型的表示方法与标记 武汉大学医学有机化学2009 武汉大学医学有机化学2009 5 4构型的表示方法与标记 A R 2 Butanol R 2 丁醇 B S 1 methoxy 2 propanamine S 1 甲氧基 2 丙胺 C S 5 chloro 6 hepten 2 one S 5 氯 6 庚烯 2 酮 使用左右手法则是十分方便的 武汉大学医学有机化学2009 4 费歇尔投影式 Fischerprojections 建议使用 纸面分析法 判断R S 注意最小基团在横线还是在竖线 5 4构型的表示方法与标记 武汉大学医学有机化学2009 Fischerprojections 用一个 字 交点代表手性C 碳链放在竖键 1号C放在上方 横 前 竖 后 武汉大学医学有机化学2009 Fischerprojections 说明 Fischer投影式不能离开纸面翻转 Fischer投影式可以在纸面旋转1800 Fischer投影式中基团交换偶数次构型不变 武汉大学医学有机化学2009 在费歇尔投影式上进行R S标记策略 若d在竖线上aacbbcdd顺时针 R构型逆时针 S构型若d在横线上aadbbdcc顺时针 S构型逆时针 R构型 武汉大学医学有机化学2009 在费歇尔投影式上进行R S标记 武汉大学医学有机化学2009 在费歇尔投影式上进行R S标记 武汉大学医学有机化学2009 5 4构型的表示方法与标记 R构型与S构型的相同手性碳原子互为对映关系 R S标记法广泛用于各类手性化合物的构型标记 绝对构型 R S 与旋光方向 没有任何对应关系 武汉大学医学有机化学2009 5 5具有两个手性碳原子的化合物的对映异构 含两个不同手性碳原子的分子HOOCC H OH C HClCOOH2 羟基 3 氯丁酸 Iisnotanenantiomer 对映体 ofIII norofIV IIisnotanenantiomerofIII notofIV Theyarediasteromers 非对映体 有两个手性碳 四种立体异构体 两对对映异构体 武汉大学医学有机化学2009 含两个手性碳原子的分子 2 含两个相同手性碳原子的分子HOOCC H OH C H OH COOH2 3 二羟基丁酸 酒石酸 1 2R 3R 2 2S 3S 3 2S 3R 4 2R 3S 或 2R 3S 或 2S 3R 武汉大学医学有机化学2009 含两个手性碳原子的分子 外消旋体 racemate 等量对映体的混合物 可用适当的方法拆分 内消旋体 meso 分子内部形成对映两半的化合物 有平面对称因数 内消旋体无旋光性 抵消 不能分离成光活性物质有两个手性碳 三种立体异构体 1 和 2 为一对对映异构体 3 和 4 为同一分子 无旋光性 称内消旋体 武汉大学医学有机化学2009 2S 3R 酒石酸分子中的对称面和对称中心 全重叠式构象 对称面 武汉大学医学有机化学2009 2S 3R 酒石酸分子中的对称面和对称中心 对位交叉式构象 对称中心 武汉大学医学有机化学2009 注意 外消旋体与内消旋体都没有旋光性 但它们有本质的不同 外消旋体是等量左旋体和右旋体的混合物 可拆分 内消旋体是分子内有对称面的单一化合物 不可拆分 武汉大学医学有机化学2009 手性化合物的物理性质 酒石酸立体异构体的特性SomepropertiesofthestereoisomersoftartaricacidStereoisomersM P 0C 20DensitySolubilityinH2O 168 170 121 7598139 0g 100ml 168 170 121 7598139 0g 100mlmeso146 14801 6660125 0g 100ml 20601 788020 6g 100ml1 The and tartaricacidshaveidenticalmeltingpoints solubility anddensity onlydifferinthesignofspecificrotation 2 meso isdiasteromeric 非对映体 with or andithasdifferentphysicalproperties 3 Theracemic 外消旋 mixtureisdifferentstill 武汉大学医学有机化学2009 答案 1 3 4 5 问题 下列化合物属于手性分子的是 武汉大学医学有机化学2009 1 2 答案 1 2是相同的化合物 3与它们互为对映体 4不能确定其对映结构 答案 1和3是对映体 2与它们互为非对映体 问题 下列哪些是相同的化合物 哪些是对映体 武汉大学医学有机化学2009 答案 1 2R 3R 2 2R 3S 3 2S 3S 4 2R 3S 1 和 3 是对映体 2 和 4 是同一化合物 1 和 2 3 和 2 是非对映体 问题 指出下列化合物的关系 武汉大学医学有机化学2009 I II III IV 武汉大学医学有机化学2009 A 2S 3S 3 chloro 2 pentanolB 2R 3S 3 amino 4 penten 2 olC 2S 3R 4R 2 bromo 4 floro 3 hydroxy 5 phenylpentanoicacid 对映异构命名 武汉大学医学有机化学2009 含三个及以上手性碳原子的分子 八个旋光异构体 组成四对对映体 C 2差向异构体差向异构体 含多个手性碳的两个光活异构体 仅有一个手性碳原子的构型相反 其余的手性碳构型相同 这两个光活异构体称为差向异构体 C 2差向异构 由C 2引起的差向异构 C 2构型相反 最多可能有2n个光活异构体 差向异构体 武汉大学医学有机化学2009 5 6含假手性碳的化合物 假不对称碳 III和IV中的C 3 中间的手性碳连有 个不同基团或原子 但分子内有对称面 无对映体 所以 一个碳原子上连有 个不同基团或原子时 不一定为手性分子 一对对映体 武汉大学医学有机化学2009 假手性碳原子 一个碳原子 A 若和两个相同取代的手性碳原子相连而且当这两个取代基构型相同时 该碳原子为对称碳原子 则该碳原子为手性碳原子 而若这两个取代基构型不同时 则 A 为假手性碳原子 假不对称碳原子的构型用小r 小s表示 在顺序规则中 R优先于S 顺优先于反 武汉大学医学有机化学2009 武汉大学医学有机化学2009 5 7环状化合物的立体异构 和 或 是顺反异构 和 是旋光异构 旋光异构 对映异构 同一化合物 武汉大学医学有机化学2009 环状化合物的立体异构 武汉大学医学有机化学2009 环状化合物的立体异构 武汉大学医学有机化学2009 5 7环状化合物的立体异构 例1 2 羟甲基 1 环丙烷羧酸的立体异构 武汉大学医学