帕金森病的诊断及治疗.ppt

帕金森病的诊断及治疗进展 吉大二院神经内科胡国华教授博士生导师 帕金森病 PD 又称震颤麻痹 由英国医生JamesParkinson首先描述 是一种中老年人常见的运动障碍疾病 以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征 临床表现为静止性震颤 运动迟缓 肌强直及姿势步态异常等 65岁以上老年人群患病率为2 目前我国PD患者人数已超过200万 帕金森病 帕金森病的进展过程 基因突变 遗传因素 氧化应激蛋白降解功能障碍炎性 免疫反应环境毒素线粒体功能障碍年龄老化兴奋性氨基酸 目前发病机制尚未明确 研究表明下列因素均与PD发生有关 帕金森病 帕金森病发病机制 帕金森病病理诊断标准 多巴胺能神经元减少 50 和黑质中存在胶质细胞 在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体 在这些区域的3 4张病理切片 不重叠 没有能产生其他帕金森症的病理证据 帕金森病的神经病理 黑质神经元存在 帕金森病病理并非始于黑质致密部 Braak病理分级 运动前期1 延髓 IX X运动神经背核 前嗅核 嗅球 中央网状带 嗅觉障碍 运动前期2 延髓和桥脑被盖 中缝核尾側 网状巨细胞核 NRMC 蓝斑 蓝斑下区复合体LC 睡眠 头痛 运动减少 情感障碍 运动前期3 中脑 黑质致密部SN 杏仁核A 中脑被盖部桥脑大脑脚核PPN 基底前脑巨细胞核 色觉 体温调节 认知 抑郁 背疼 期4 丘脑和基底节 四主症 期5 新皮层多模式 运动波动 频发疲劳 期6 新皮层单模式 错乱 视幻觉 痴呆 精神症状 大脑 中脑 桥脑 延髓 脑内存在多条DA递质通路 重要的是黑质 纹状体通路 该通路DA能神经元在黑质致密部 正常时自血流摄人酪氨酸羟化酶 TH 左旋酪氨酸左旋多巴 L Dopa 多巴脱羧酶 DDC DADA通过黑质 纹状体束作用于壳核和尾状核细胞 单胺氧化酶抑制剂 细胞内 DA抑制高香草酸 HVA 儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 外周 对该病治疗药物的研制多基于这些理论 帕金森病的生化病理 运动症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍 非运动症状 精神症状 抑郁 焦虑 认知障碍 幻觉 淡漠 睡眠障碍自主神经症状 便秘 体位性低血压 多汗 性功能障碍 排尿障碍 流涎感觉障碍 嗅觉障碍 麻木 疼痛 痉挛 不安腿综合征累及非多巴胺能经元 胆碱 肾上腺素 五羟色胺 GABA 帕金森病的临床特征 帕金森病运动症状 运动步态和轴位姿势轴位上的姿势改变在床上翻身困难步态缓慢 拖步慌张步态上 下肢远端症状小字症精细动作损害静息性震颤足趾扭转痉挛 头部症状面具脸说话犹豫 语调低平及构音障碍瞬目减少眼球调节障碍强迫性闭眼吞咽困难流涎 帕金森病非运动症状 非运动性 精神和睡眠 发生于疾病前的人格改变抑郁焦虑非常逼真的梦断续的睡眠感觉麻木和刺痛感感觉异常 如温热感静坐不能 感觉不安嗅觉缺失视觉集中敏感性受损 植物神经直立性低血压胃肠运动受损膀胱功能障碍体温调节障碍瞳孔对光反射减弱脂溢性皮炎体重减轻性功能障碍 Sleep BalanceProblems MemoryLoss Pain Anxiety Depression 调查显示 帕金森患者非运动症状带来的生活质量的下降更甚于运动症状带来的影响 UKParkinson sdiseasesocietysurvey 2004 帕金森病的辅助检查 血 脑脊液常规化验均无异常CT MRI检查亦无特征性改变下列项目对诊断有一定意义 生化检测 采用高效液相色谱可检测到脑脊液和尿中高香草酸 HVA 含量降低 基因诊断 采用DNA印记技术 PCR DNA序列分析等可能发现基因突变 功能显像诊断 采用PET或SPECT进行特定的放射性核素检测 可显示脑内多巴胺转运体 DAT 功能显著降低 但目前辅助检查在PD诊断的应用中尚不能起到重要的作用 临床上目前也不被广泛采用 帕金森病的诊断标准 运动减少 随意运动在始动时缓慢 疾病进展后 重复性动作的运动速度及幅度均降低 至少符合下述一项 肌肉僵直 静止性震颤4 6Hz 姿势不稳 非原发性视觉 前庭功能 脑功能及本体感受功能障碍造成 还需要至少符合下列各项条件中3个或3个以上 单侧起病 静止性震颤 逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应非常好 70 100 左旋多巴导致的严重的异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年或5年以上 临床病程10年或10年以上 帕金森病的鉴别诊断 1 特发性震颤2 帕金森综合征药物性中毒性脑炎后外伤性血管性 3 帕金森叠加综合征多系统萎缩橄榄桥小脑萎缩 OPCA Shy Drager SDS 纹状体黑质变性 SND 进行性核上性麻痹皮质基底节变性 帕金森病的治疗目标 帕金森病药物治疗注意事项 掌握好用药时机 即疾病早期无需特殊治疗 应鼓励患者进行适度的活动如体育锻炼 若疾病影响患者的日常生活和工作能力时可进行药物治疗 坚持 细水长流 不求全效 的用药原则 LOW 和 slow 的原则 即尽可能的维持低剂量 增加剂量应当缓慢 强调治疗个体化 帕金森病药物疗原则 合理用药有利延缓病程 减少副作用 改善症状轻型及年轻患者以功能锻炼为主 选用抗胆碱药 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶抑制剂 金刚烷胺等药物中一种 推迟使用左旋多巴 失代偿期工作 生活已受影响 使用多巴制剂 或与以上药物合用 以最小剂量获得最佳疗效 帕金森病药物治疗 多巴胺受体激动剂多巴替代治疗 Madopar Sinemet单胺氧化酶B抑制剂 Selegiline Lazabemide Rasagiline ZydisSelegiline儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 Tolcapone Entacapone Stalevo促多巴释放剂 金刚烷胺抗胆碱能药 安坦等腺苷A2A受体拮抗剂VitE CoQ10 VitalineCoQ10 多巴胺替代疗法 左旋多巴60年代用于临床 至今仍是最有效药物 L 多巴进入脑内脱羧成DA 补充黑质纹状体系统DA不足 达到治疗目的 为避免大量L 多巴外围脱羧引起DA外围副作用 临床多用复方制剂 其中加入外周脱羧酶抑制剂 DDC I 脱羧酶抑制剂不能通过血脑屏障 仅在外周发挥作用 多巴胺替代疗法 美多巴 Madopar L 多巴 卞丝肼 为标准剂 息宁 Sinemet L 多巴 卡比多巴 为控释剂 每日两次口服即可 由于美多巴为标准制剂 口服后起效快 有一个药物作用高峰期 可使患者感觉到最佳治疗效果 目前我们临床上常采用此种药物 多巴胺替代疗法 长期 5 12年 服用左旋多巴出现的主要并发症 症状波动 疗效减退或剂末恶化 开关现象异动症 剂峰运动障碍 双相运动障碍 肌张力障碍精神症状 如抑郁 焦虑 幻觉 欣快 轻度躁狂及精神错乱等 长期应用L 多巴2 5年疗效降低 考虑与病情进展 药物代谢产物 如单胺类物质及自由基的毒性作用有关 左旋多巴的副作用 消化系统如恶心 呕吐及腹部不适 心血管系统如心律失常 直立性低血压等 泌尿系统如尿潴留 尿失禁及加重便秘等 神经系统如不宁 失眠 幻觉及妄想等 多巴胺替代疗法 配伍禁忌氟哌丁醇 利血平 芬太尼增加肌张力 苯妥英钠 VitB6降低L 多巴疗效 胍乙啶 甲基多巴致低血压 泮可罗宁 单胺氧化酶A型致高血压 吩噻嗪类致锥体外系副作用 拟交感神经药 如肾上腺素 麻黄素 异丙基肾上腺素 增加L 多巴外周副作用 与罂粟碱有对抗作用 多巴胺替代疗法 用药禁忌症 严重心衰精神病青光眼溃疡病体位性低血压癫痫心律失常妊娠 麦角类衍生物溴隐亭 bromocriptine 培高利特 pergolide 麦角乙脲 lisuride 二氢麦角隐亭 DHEC Cripar 卡麦角林 cabergoline 非麦角类衍生物普拉克索 pramipexole 森福罗 吡贝地尔 piribedil 缓释剂 泰舒达 罗匹尼罗 ropinirole 阿朴吗啡 APOKYN Apomorphine 针剂罗替戈汀 Rotigotine 硅树胶贴剂 透皮贴片 多巴胺受体激动剂 在早期PD患者中单药使用的作用改善运动功能及日常活动能力推迟运动并发症的发生推迟左旋多巴的使用在晚期PD患者中合并左旋多巴治疗的作用减少关期时间 增加开期时间减少左旋多巴的剂量降低异动症发生的风险具体作用机制如下 多巴胺受体激动剂 激活的受体 Nigrostriatalnerveterminals 纹状体多巴胺受体 纹状体神经元 多巴胺 正常的神经元功能 正常人 未激活的受体 激活的受体 Nigrostriatalnerveterminals 纹状体多巴胺受体 纹状体神经元 多巴胺 正常神经元功能 Nigrostriatalnerveterminals 帕金森患者 纹状体多巴胺受体 纹体神经元 未激活的受体 激活的受体 正常神经元功能 普拉克索 Nigrostriatalnerveterminals 服用多巴胺受体激动剂的帕金森患者 优点在体内不经转化 可绕过发生退行性变的DA神经元 直接作用于受体 肠道吸收快 易通过BBB 作用于特异受体 半衰期长 有多种给药途径供选用 与L 多巴合用可减少L 多巴用量 减少其副作用 推迟L 多巴用药有神经保护作用 清除羟自由基 NO 多巴胺受体激动剂 缺点疗效较L 多巴差 副作用 精神症状消化道症状神经症状直立性低血压红斑狼疮 副作用的产生主要与激动中枢及外周DA受体有关 多巴胺受体激动剂 抗胆碱能药物 安坦 通过维持纹状体内乙酰胆碱和多巴胺两种神经递质的平衡 使临床症状达到改善 对震颤和肌强直有效 对运动迟缓疗效差 适用于震颤突出且年龄较轻的患者 可有口干 唾液和汗液分泌减少 视物模糊 便秘和尿潴留等 也可出现中枢神经系统症状如妄想及精神错乱等 青光眼及前列腺肥大者禁用 长期应用抗胆碱能药物可影响记忆功能 对老年患者尤应引起注意 增加多巴胺释放药物 金刚烷胺可促进神经末梢释放多巴胺和减少多巴胺再摄取 能改善帕金森病的震颤 肌强直和运动迟缓等症状 适用于轻症患者 可单独使用 但疗效维持不过数月 也可与其它抗帕金森药物合用 副作用 头晕 失眠 抑郁 踝部水肿 下肢网状青斑 抑制多巴胺降解的药物 单胺氧化酶B抑制剂 MAO B 司来吉林 丙炔苯丙胺 可阻止多巴胺降解 增加脑内多巴胺含量 与复方左旋多巴合用有协同作用 可减少约1 4的左旋多巴的用量 能延缓开 关现象的出现 可单独应用或与左旋多巴联合用于治疗早期或中晚期帕金森病患者 副作用有疲倦 口干 恶心 失眠 多梦 幻觉等 该药与维生素E合用 被称为经典的DATATOP方案 精神病患者慎用 抑制多巴胺降解的药物 儿茶酚 氧位 甲基转移酶抑制剂 COMTI 托卡朋 恩他卡朋通过抑制左旋多巴在外周代谢 维持左旋多巴血浆浓度的稳定 加速通过血脑屏障 增加脑内纹状体多巴胺的含量 该药物单独使用无效 需与美多巴或息宁合用方可增加疗效 减少波动反应 副反应短暂而轻微 仍以运动障碍 恶心为主 其他不良反应有腹泻 食欲减退 尿色加深等 其他治疗 神经营养因子 包括酸性与碱性纤维母细胞生长因子 脑源性神经营养因子 睫状神经营养因子 上皮生长因子 实验中能加强DA神经元存活 未用于临床 现已使用的有GM I 氯氮平 改善 开 关 现象 静止震颤 精神症状 25 100mg 日 自由基清除剂 Na 通道阻滞剂 慢心律 改善强直 基因治疗 将正常基因导入脑内 经转录 使L 酪氨酸转变成DA 手术治疗 手术治疗适用于药物治疗无效 不能耐受或出现异动症的患者 丘脑毁损术 苍白球毁损术 脑深部电极刺激术 DBS 手术治疗可改善症状 但术后仍需服药 基因治疗 酪氨酸羟化酶基因转染成肌细胞移植给PD动物 行为改善 DA神经元营营养因子为基因载体植入PD动物有DA表达 康复治疗 康复治疗对改善