ARF诊治进展新件.ppt

1 急性肾衰竭的诊治进展 2 概述 ARF研究和诊断技术领域的新认识和进展快速的诊断肾损害的量化发病机制的了解细胞因子的在ARF诊治中的研究临床药理学研究进展透析技术的改进 CRRT等 3 指由多种病因引起肾功能迅速减退 hs ds 临床上突然少尿或无尿进行性氮质血症水 电解质酸碱平衡紊乱 ARF不是原发病是多科室危重病并发的急性肾衰综合征 定义 4 发病率 SOF30 60人 100万人口300 000例 年平均28 9人 100万人口 EDTA32中心调查 占住院病人的1 7 1 9 4 9 4 9 7 次于急性呼吸衰竭 172人 100万人口 年 英国 经济评估 80亿 年ASN2003年资料MODS 50 始发或继发 透析 50 70 死亡率80 90 年龄越大发病率越高RobertW etal TheJourofClinInvestigatJuly2004Poole B etal Textbookofcriticalcare 2005 SVol365Janu29 2005 不同年龄组的发病率 肌酐 500 mmol L ProgressinAcuteRenalFailure1998 透析病人的死亡率 ESRD第一年死亡率 ARF病人死亡率 ProgressinAcuteRenalFailure1998 ARF死亡率 30 70 平均50 20 30 近年 60岁70 无合并症 5 10 有合并症50 70 ARF生存率 3个器官 205个器官 0 ASN 96 密吉根大学ICU 9 ARF判断标准 1 Scr 44 2 mol L d 0 3 0 5mg dl d SCr 176 8 mol L d 高代谢型 2 24 72小时内SCr比原先25 100 10 ARF诊断的早期检测标志物 SCr和尿量异常作为诊断ARF的标准存在一定的缺陷 SCr值的变化缺乏特异性 GFR 50 才起变化 对GFR轻微改变不敏感 落后于GFR以SCr值的变化决定治疗 可能使ARF继续进展 丧失早期治疗时机探寻稳定 可靠 具有早期诊断价值的生物标志物 biomarker 对ARF的早期诊断 早期干预 降低死亡率很有意义 11 ARF诊断的早期检测标志物 1 NGAL 中性粒细胞明胶酶相关性脂质运载蛋白 Neu2trophilGelatinase AssociatedLipocalin NGAL Mishra等小鼠肾损伤模型中观察到NGAL在肾损伤后2h即可检测到 此时SCr仍正常 71例接受心肺转流术中20例发生ARF的患儿 以NGAL的升高为ARF诊断标准 可提早至术后2h 若以SCr为标准需术后1 3天才能诊断进一步分析显示 2h尿中的NGAL水平是ARF最强的独立预测因子 NGAL检出ARF的敏感性和特异性分别为100 和98 表明NGAL可以作为ARF的一个早期检测标志物MishraJ etal surgery Lancet 2005 365 1231 1238 12 ARF诊断的早期检测标志物 2 胱抑素C CystatinC CystatinC 半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族成员存在于所有组织中 肾 肝 胰 肠 胃 肺及胎盘等 也广泛存于各种体液中 如脑脊液 血液 唾液等 几乎完全被肾小球滤过 不被肾小管重吸收和分泌 不受炎症反应 恶性肿瘤 肌肉 性别及年龄的影响 也不受低T3 T4水平的影响预测ARF早于SCr增高诊断ARF1 3天 是反映ARF时早期肾功能的急剧变化及肾功能损伤的严重程度一个敏感指标诊断ARF的敏感性和特异性分别为91 9 和95 3 Herget R etal KidneyInt 2004 sep 66 3 1115 1122 13 ARF诊断的早期检测标志物 3 Gro 2 Growth ralatedoncegene 2 炎症相关趋化因子在大多数细胞中分泌 如中性粒 上皮细胞 内皮细胞 平滑肌细胞 成纤维细胞 巨噬细胞 血小板与淋巴细胞Molls等在动物试验中发现KC是最早和连续出现升高的细胞因子 缺血后3h比阴性对照组升 9倍 而SCr在肾损伤后24h才出现升高RTX若明显升高 则移植肾功能难于恢复 需要透析 肾活检显示存在ATN 且Gro 2升高水平与ATN程度一致因此 Gro 2可作为急性肾缺血的早期生物标志物MollsR etal AmJPhysiolRenalPhysiol 2005 Dec20 14 ARF诊断的早期检测标志物 4 KIM 1 肾损伤分子 1 Kidneyinjurymolecule 1 KIM 1 是一种跨膜蛋白 在正常人及动物肾脏中几乎无表达 在肾毒性及缺血肾损伤后 近端小管上皮细胞表达 代表肾脏的损伤 修复过程Vaidya等在动物模型中发现 肾损伤后1天尿中KIM 1便明显升高10倍以上 而此时SCr BUN NAG 尿糖及尿蛋白均无明显改变在肾损伤12小时内尿中KIM 1可见分泌 早于管型出现 在ATN中KIM 1水平明显高于其他原因的ARF患者VaidyaVS etal AmJPhysiolRenalPhysiol 2006 290 2 F517 F529 15 ARF诊断的早期检测标志物白介素18 IL 6 IL 8 白介素18 Interlukin18 IL 18 由于炎症反应参与肾缺血再灌注损伤的过程 在实验性缺血ARF模型中 IL 18增加了中性粒细胞对肾实质的浸润IL 6 IL 8 Kwon等研究发现 尿中IL 6及IL 8的分泌与肾缺血的免疫状态相一致 并能预测所导致的ARF生物标志物对临床工作的启示应用相应的抗体可减少肾损伤中的中性粒细胞浸润 降低SCr水平 应用生长因子治疗可增加肾血流量 降低缺血再灌注损伤的炎症过程 对肾脏的修复与再生起重要作用 如HGF治疗ATN正处于试验阶段ParikhCR etal AmJKidneyDis 2004 Mar43 3 405 414 ARF诊断和分级建议 JAmSocNephrol14 2178 2187 2003 17 病因学及分类 肾前性 功能性 肾实质性 器质性 肾后性 梗阻性 肾小球性肾实质性肾小管性 ATN 肾间质性肾血管性 SVol365Janu29 2005 肾前性 肾实质性 肾后性 ATN AIN AGN AVD 19 病因学及分类 病因学和分类 0 10 20 30 40 50 60 AGN AVN AIN ATN 肾实质病变分类 21 病因学及分类 肾前性 循环或泵衰竭致心输出量减少 有效血容量不足 细胞外液重新分配 22 病因学及分类 肾后性 输尿管梗阻 双侧或单侧 膀胱出口梗阻 尿道梗阻 病因学及分类 肾实质性 肾小球性原发性或继发性急性或急进性 肾血管性 5 血管炎S恶性小A硬化症急性肾A栓塞急性肾V血栓形成双侧肾皮质坏死 50 急性间质性肾炎 9 药物过敏性青霉素类 止痛药 利福平 别嘌醇感染性微生物毒素等引起肾乳头坏死代谢性高尿酸高钙尿症高钙血症肿瘤性 急性肾小管坏死 24 急性肾小管坏死 ATN 肾毒性物质外源性 药物化学毒素生物毒素内源性 血管内溶血肌红蛋白尿横纹肌溶解 肾缺血休克细胞外液量 肾前性ARF可为始动因素 ATN发病机理 肾小管损伤学说反漏学说阻塞学说上皮细胞代谢障碍学说肾脏血流动力学改变学说缺血再灌注学说弥漫性血管内凝血细胞因子网络学说IL 1 6 8 10 TGF CRP其表达程度与死亡率成正比 ASN 2003 还有PGIPGEETNORAS等 细胞因子参与损伤 再生 修复 防护 血流动力学改变 肾功能改变及修复 但细胞因子间关系末知 不能形成完整体系 ATN的发病机制 肾血流 ATN的发病机制 缺血再灌注 刷状缘缺失 管腔堵塞 28 临床表现 少尿型 70 以缺血性非内科病因为主非少尿型 30 以中毒性内科病因为主高代谢型常为多器官功能障碍 29 典型ATN分三期 起始期 维持期 恢复期 少尿期 临床表现 少尿期 30 ATN的诊断和鉴别诊断 ATN的诊断和鉴别诊断 临床鉴别诊断 排除肾前性肾后性肾实质性肾小球性原发性和继发性 急性和急进性性肾血管性血管炎和恶性高血压等肾间质性药物过敏西药抗生素非甾体类抗炎药止痛药利尿药抗结核抗癫痫抗痛风中药 含木通的中药和制剂如朱沙莲天仙藤龙胆泻肝丸排石冲剂八正合剂冠心苏合丸复方珍珠暗疮片耳聋丸妇科某些药物等 34 ARF的治疗 一 起始期 起病6小时内 治疗利尿剂血管活性物质氧自由基抑制剂及清除剂细胞能量供给恢复剂肾毒物清除剂蛋白酶抑制剂生长因子各类型 35 利尿剂维持尿量 甘露醇和袢利尿剂 补液试验 降低肾血管阻力RBF GFR 减少髓袢对NaCl重吸收阻碍髓质高渗及利尿减少肾小管阻塞达到预防ARF逆转ARF使少尿型转为非少尿型 Pre ARF 甘露醇 速尿4mg Kg 有尿 无尿 有尿 无尿 速尿8mg Kg ATN ATN诊断步骤 有尿 37 二 血管活性物质应用 解除痉挛扩张血管多巴胺CCBACEIARBPGs心钠素 ANP ET等 三 生长因子 是细胞分裂期主要因子可能有助恢复TGF EGF促进中毒缺血性ARF恢复用于人身上未评价IGF1 动物模型能加速近端小管功能恢复人体观察14 28hrGFRCr未改善HGF 诱导DNA在小管细胞内合成参与再生若HGF 诊断ATN有助于与AR鉴别抗ICAM 1 用有关抗体直接对抗ICAM 1阻止细胞迁移到缺血组织 39 其它治疗倾向 腹腔内减压腹腔内高压造成肾和脾缺血肝肾综合征患者降低腹腔内压力可增加肾血流量 40 ATN药物的治疗与评价 41 关于高渗性和袢利尿剂 1 甘露醇的临床应用 预防和减轻术后及中毒ATN作用肯定 预防肾造影剂诱导ATN 降低肾移植ATN 19 54 18 44 利尿剂组成甘露醇 速尿 低渗盐水各有作用 短期内过大剂量 100 1000g 或连用3 6天有肾毒性作用 高龄原有肾病糖尿病梗阻性黄疸横纹肌溶解症毒性作用 42 关于高渗性和袢利尿剂 甘露醇毒性机制 过大量溶量扩张加重和诱发急性心衰肺水肿 高渗作用细胞脱水小管上皮细肿胀空泡变性 短暂可逆性肾损害 水 电解质酸硷平衡紊乱 43 关于高渗性和袢利尿剂 2 速尿的临床应用多与甘露醇合用增加尿流量系列临床对照研究证明 大剂量 1 3g d 不能 缩短少尿期减少透析次数缩短氮质血期降低死亡率 44 关于高渗性和袢利尿剂 速尿毒性作用1 可致聋 暂时性或永久性 2 高尿酸血症3 增加氨基甙和头孢类抗菌素的肾毒性4 小管间质性损害 45 关于高渗性和袢利尿剂 结论 临床报道较多但缺乏明确结论说明其防治作用缺乏前瞻性安慰剂对照研究 对已确立的少尿型ARF不宜使用甘露醇过量有害无益可引起ARF 透析可清除 目前提倡速尿与多巴胺合用预防ARF 46 关于小剂量多巴胺 药理作用1 血流动力学效应并取决于剂量大小 小剂量0 5 1 0 g Kg min 首先活化D1和D2受体 使血管扩张 一般剂量2 0 3 0 g Kg min 兴奋心脏 受体 输出量 较大剂量 3 0 g Kg min 激活 1和 2 使血管收缩临床推荐使用小至中剂量联用多巴胺和速尿早期疗效好 后期疗效极差 47 关于小剂量多巴胺 高危因素 败血症休克时肾脏对多巴胺反应可并发心动过速心率失常肺契压增高心肌缺血消化道坏死 动物休克模型中低剂量多巴胺治疗引起缺O2性肠缺血 心脏手术病人使用多巴胺类似物出现胃粘膜酸中毒诱发胃溃疡使细菌迅速转移到血液中 48 关于钙通道拮抗剂 CCB分为二类 对心脏和血管平滑肌作用大致相等 代表药物 维拉帕尔 异搏定 地尔硫卓 diltiazem 降压效果较弱 对血管平滑肌作用远比心脏作用大 代表药物 二氢吡啶类硝苯地平尼群地平等 49 关于钙通道拮抗剂 肾脏药理作用 扩张肾血管入球小动脉扩张比出球小动脉强静水压 不依赖血流动力学改变的利钠利尿作用3 细胞保护作用动物试验表明对缺血ARF有防御作用 50 关于钙通道拮抗剂 小结 取肾前给供体用Verapamil能改善移植肾近期肾功能 移植后立即使用Diltiazem移植肾功能较好ARF发生率 对高渗性造影剂诱发ARF有保护作用但临床上硝苯地平对SCr并无影响地尔硫唑对氨甲喋呤所致ARF无明显疗效 51 影响Ang 的药物 影响Ang 的药物 两大类型 Ang 拮抗剂 ARB ACEI作用机制预先阻断Ang 对肾血流动力学及小管功能的作用 52 影响Ang 的药物 研究显示1 预防肌红蛋白尿诱发中毒性ARFRBF 但不影响GFR2 类似ARF模型持续灌注captopril或肌丙抗增压素结果 48小时后肾功能未见好转小结 临床经验仍很缺乏目前基本上是持否定态度 53 前列腺素 PGs 动物试验 预防性使用PGI2 狗 结果 SCrRBF肾形态学改变存活率指标均明显改善临床研究 PGs制剂静注可明显降压扩血管作用降低心肺血管阻力 目前在临床上使用的有新一代PGI 凯时 保达新 54 心钠素 ANF 药理作用抑制集合管对钠和水重吸收入球小动脉扩张出球小动脉收缩GFR 前瞻性安慰剂对照研究ANF 多巴胺能改善肾功能HD 但大组 504 随机研究不能证明其效果有120例 23 8 少尿型减少HD并发低血压46 55 心钠素 小结