细胞信号传导通路.doc

细胞信号传导通路1. 信息传导通路的基本组成人体细胞之间的信息转导可通过相邻细胞的直接接触来实现，但更重要的也是更为普遍的则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能，因此在人体中，信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等）以及靶细胞（包含特异受体等）等构成。 传导通路示意图2. 信号转导的基本步骤信号转导通常包括以下步骤：特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应【1】。通过这一系列的过程，生物体对外界刺激作出反应。3. 信息物质及其分类信息物质可分为细胞间信息物质与细胞内信息分子。凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质，即第一信使，按照细胞分泌信息物质的方式又可将细胞间信息物质分为神经递质、内分泌激素、局部化学介质和气体信号分子。在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，其组成多样化。通常将Ca2+、cAMP、cGMP、DAG、IP3、Cer、花生四烯酸及其代谢物等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。责细胞核内外信息传递的物质称为第三信使，能与靶基因特异序列结合，发挥着转录因子或转录调节因子的作用。研究发现一些信息物质能与位于分泌细胞自身的受体结合而起调节作用，称为自分泌信号。如肝癌细胞能分泌多种血管生成因子，其中VEGF是目前发现的刺激肿瘤血管形成最重要的促进因子，研究表示，肿瘤细胞分泌的VEGF除选择性作用于肿瘤血管内皮细胞上的特异性VEGF受体（Flt-1和KDR），通过酪氨酸激酶介导的信号转导，调控内皮细胞分化和血管形成外，肿瘤细胞自身也有VEGF受体的表达，而且针对VEGF及其受体的干预措施可以改变这些肿瘤细胞的体外增殖活性和其他生物学特征，这些研究表示肿瘤中存在VEGF的自分泌机制【2】。自分泌所产生的信息物质也具有其独特而重要的生理功能。4. 受体分类及与受体相关的信息转导途径受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，他能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。 存在于细胞质膜上的受体称为膜受体，化学本质绝大部分是糖镶嵌蛋白；位于胞液和细胞核中的受体称为胞内受体，它们全部为DNA结合蛋白。4.1膜受体（一）环状受体 指配体依赖性离子通道。神经递质与这类受体结合后，可使离子通道打开或关闭，从而改变膜的通透性。受体在神经冲动的快速传递中发挥重要作用，参与快速而精确的神经反射调节。（二）G蛋白耦联受体 G蛋白耦联受体及其所介导的信息转导途径在人体中发挥着至关重要的作用。1）G蛋白耦联受体的结构及分类G蛋白耦联受体（GPCRs），又称七个螺旋跨膜蛋白受体，是体内最大的蛋白质超家族，迄今已报道了近2000种不同的GPCRs【3】。该类受体对多种激素和神经递质作出应答，配体主要包括生物胺、感觉刺激（如光和气味等）、脂类衍生物、肽类、糖蛋白、核苷酸、离子和蛋白酶等。GPCRs因能结合和调节G蛋白活性而得名。大多数的GPCRs的确是通过G蛋白来调节细胞内的信号传递，但也有研究发现有些GPCRs通过酪氨酸激酶、Src、Stat3等途径来传递信息，与细胞增殖、细胞转化有关【4】。GPCRs的肽链由N末端，7个跨膜螺旋（TM1TM7），C末端，3个胞外环（ECL1ECL3）及34个胞内环（ICL1ICL4）组成。N端在胞外，C端在胞内，7个跨膜的螺旋反复穿过细胞膜的脂双层，每个TM由2027个疏水氨基酸组成，N端有7595个氨基酸残基，C端有12359个氨基酸残基，ECL、ICL各有5230个氨基酸残基【3】。至于GPCRs高分辨率的空间结构目前尚未阐明。按G蛋白耦联受体一级结构的同源性，将GPCRs主要分为A、B、C3族【5】。三族的GPCRs都具有各自的结构特征，而结构的特异性也就决定了功能上的独特性，各族受体都具有各自特有的配体群。一般认为GPCRs功能是通过其单体而实现的，近年的研究表明GPCRs存在二聚体及多聚体形式，特别对二聚体的研究得到广泛关注。两个单体可能是共价连接（例如二硫键）也可能是非共价连接（例如跨膜螺旋的疏水作用力），或者两者兼而有之。近来，人们对GPCRs的二聚化功能研究取得了一定的进展，主要有以下方面：二聚化对受体转运起着作用；二聚化可以扩展药理多样性，不同受体产生的异二聚体可能有着比单体更多的药理学功能；二聚化可以影响受体的活性和调控等【6】。G蛋白示意图2）与受体耦联的G蛋白的结构与分类G蛋白是一类与GTP或GDP结合的、具有GTP酶活性、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白。它由三个亚基组成，分别是亚基（45kD）、亚基（35kD）、亚基（7kD）。总分子质量为100kD左右。G蛋白有两种构像，一种是以三聚体存在并与GDP结合，为非活化型；另一种构象是亚基与GTP结合并导致二聚体的脱落，此为活化型。不同种类的G蛋白有相应的基因编码，在各种G蛋白亚基中，亚基差别最大，常将其作为一个区别不同G蛋白的标志。G蛋白有很多种，常见的有激动型G蛋白（Gs）、抑制型G蛋白（Gi）和磷脂酶C型G蛋白（Gp）。不同的G蛋白能特异地将受体和与之相适应的效应酶耦联起来【1】。G蛋白在结构上尽管没有跨膜蛋白的特点，但它们可以通过其亚基氨基酸残基的脂化修饰锚定在细胞膜上。目前已把G蛋白结构、氨基酸序列及进化的相似性与功能等结合起来作为分类的依据，主要包括四类，其中至少含有21种不同的亚基、5种不同的亚基和8种亚基【6】。3）G蛋白耦联受体的信号转导机制G蛋白通过与受体的耦联，在信息转导过程中常发挥着分子开关的作用。其跨膜信号转导一般分为以下几步：（1）当外部没有信号或没有受外部刺激时，受体不与配体结合，G蛋白处于关闭（失活）状态，以异源三聚体形式存在，即亚基与GDP紧密结合，亚基与亚基、GDP的结合较为疏松；（2）当外部有信号时，G蛋白受体与其相应的配体结合，随之诱导G蛋白的亚基构象变化，并使三个亚基形成紧密结合的复合物，从而使GDP与GTP交换，但是与GTP的结合导致亚基与亚基分开，亚基被激活，即处于所谓的开启状态，随后作用于效应器，产生细胞内信号并进行一系列的转导过程，从而引起细胞的各种反应。（3）G蛋白的亚基具有GDPase的活性，在Mg2存在的条件下可以水解GTP，亚基与GDP复合物重新与亚基结合，使G蛋白失活，处于关闭状态。以上三个过程依次循环完成信号地传递【6】。G蛋白在信号转导的过程中主要发挥了分子开关作用与信号放大作用，通过G蛋白的激活与失活的循环，将信息精确无误地传到细胞并引起一系列的细胞内反应。4）G蛋白主要的效应器及相关信息的转导途径介绍（一）腺苷酸环化酶（AC）系统腺苷酸环化酶系统主要介导cAMP蛋白激酶A途径，是激素调节物质代谢的主要途径。胰高血糖素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素等与靶细胞质膜上的特异性受体结合，形成激素受体复合物而激活受体。活化的受体催化G蛋白形成sGTP。释放的sGTP能激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化成cAMP，使细胞内cAMP浓度升高，cAMP能进一步激活PKA（蛋白激酶A），PKA再通过一系列化学反应（如磷酸化其他蛋白质的丝/苏氨酸）将信号进一步传递，达到信号转导的目的。腺苷酸环化酶（AC）由GS激活而被Gi抑制。这种环化酶的同工酶中，AC2和AC4是被G和G亚基共同激活; AC1型被G亚基激活而被G抑制,因此不能被G蛋白活化; AC3,AC5,AC6和AC9不能与G直接作用【6】。（二）磷脂酶C（PLC）系统是由G蛋白耦联受体介导的一个重要的信息转导途径。促甲状腺素释放激素、去甲肾上腺素和抗利尿激素等与靶细胞膜上特异性受体结合后，活化的G蛋白直接作用于PLCB，经PLCB调节蛋白转导，可激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC），后者催化膜内侧组分磷脂酰肌醇4，5二磷酸（PIP2）水解产生肌醇三磷酸( IP3 )与二酯酰甘油(DAG) 。后两者都可作为第二信使发挥作用。DAG生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和Ca离子的配合下激活蛋白激酶C（PKC），蛋白激酶C也能通过磷酸化一系列靶蛋白的丝/苏氨酸残基来达到进一步转导信息的目的。（三）相关离子通道的调节 GS亚基在重组系统中被证明可调节至少两种离子通道：即骨骼肌细胞中的Ca离子通道和心肌中的Na离子通道；Gi也能抑制Ca离子通道而激活K离子通道。在心肌K离子通道的激活能力上G比Gi更有效【6】。通过G蛋白，调节相关离子通道的开放来达到信息的转导也是G蛋白耦联受体介导的一种有效调控方式。5）G蛋白耦联受体传导通路的研究展望近年来，人们在G蛋白耦联受体传导通路的研究上取得了不少进展，但是，仍然存在很多机制上不清楚的地方，主要有以下方面：（1）GPCRs显然不仅仅是简单的开关装置，而是高度动态的结构，处于非活性和活性构象的平衡之中，那么GPCRs活化的具体机制是什么，还有对GPCRs的各种调节机制特别是受体的失敏和内吞机制仍不十分清楚，是今后的重要研究方向【7】；（2）在G 蛋白的研究上也还存在着一些问题，如G蛋白仅提供了不同的受体信号相互整合以及将不同的信号分送到不同的效应系统的最初机会，不同的效应系统通过完全不同的方式传递信号，诱发生理功能，而有关效应系统之间的联系研究很少；关于活化G蛋白和效应应答之间的联系，目前了解得很少；另外，通过一些实验，如GTP 结合试验、免疫反应、分离纯化以及分子生物学和生理实验发现在植物中存在G蛋白的类似物,但其结构是否与动物G蛋白相同还不清楚等【8】；（3）G蛋白在细胞内转导信息的过程中，有很多的路径与相关的效应器，对这些效应器作用机制仍然缺乏一个全面清晰的了解，因此对具体作用机制的研究也是一个极为重要的方向。（三）单个螺旋受体这类受体主要有酪氨酸激酶受体型和非酪氨酸激酶受体型，介导的传递途径包括体内传递信息的重要路径酪氨酸蛋白激酶体系等，此处从略。（四）具有鸟氨酸环化酶活性的受体4.2胞内受体胞内受体多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。能与该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺激素和维甲酸等。参考资料1 生物化学，周爱儒主编，人民卫生出版社，P3312 王宏光，陈训如，李开宗，等. 肝癌细胞中血管内皮生长因子的内分泌及其意义. 中国癌症杂志，2004，14（2）：157160.3 Ji TH et al. Diversity of receptor-ligand interactionsJ. J Biol Chem ,1998, 273(28):17299.4 赵玉华. G蛋白耦联受体的研究进展. 国外医学分子生物学分册， 2002，24（5）：302.5 Gether U. Uncovering molecular mechanisms involv