儿童侵袭性真菌病PPT课件.pptVIP

侵袭性真菌病诊断与治疗 1 2 深部真菌病 累及皮肤 皮下组织 甚至全身组织和器官感染 播散性感染 预后多严重条件致病菌 曲菌和酵母菌 念珠菌 曲霉菌 隐球菌 毛霉菌等 多免疫受损患儿条件致病致病性真菌 双相菌 组织胞浆菌 球孢子菌 皮炎芽生菌等 免疫功能正常患儿原发感染 侵袭性真菌病 InvasivefungaldiseaseIFD 3 流行病学 酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌 分别占91 4 和5 9 赛多孢霉属 镰孢霉属 接合菌 根霉和毛霉 感染率有所增加 4 念珠菌 白念珠菌是最常见的病原菌 占40 60 耐药性增高非白念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌 感染比例在逐渐增加 5 曲菌 侵袭性曲霉感染发生率逐渐上升 占所有IFI的5 9 12 最常见烟曲霉 黄曲霉及黑曲霉曲霉孢子小 空气悬浮 吸入后致曲霉病 肺和鼻窦最易受累 6 McNeilMMetal ClinInfectDis 2001 33 641 647 1981 1986 1991 1996 0 0 0 6 0 4 0 2 每100 000人群的死亡率 曲霉菌 其它真菌 念珠菌 侵袭性曲霉菌病发病率远高于临床实际所见 7 新型隐球菌 主要感染途径呼吸道最常侵犯中枢神经系统 可引起严重肺部病变好发于艾滋病 AIDS 糖尿病 晚期肿瘤 系统性红斑狼疮 SLE 器官移植等患者 8 接合菌 毛霉 根霉 根毛霉和犁头霉通过吸入空气中毛霉孢子而感染 其次是食入或外伤致病 肺和鼻窦最常受累主要依靠尸解诊断 9 卡氏肺孢子菌 主要引起肺部感染 称为卡氏肺孢子虫肺炎 PCP 类似于ARDS主要见于艾滋病和免疫功能受损患者与真菌有60 相似性 而与原虫有20 相似性 10 双相真菌 荚膜组织胞浆菌 申克孢子丝菌 马内菲青霉 粗球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌 孢子丝菌病多为皮肤外伤后感染 其它真菌主要由呼吸道感染 绝大多数感染者无症状 为自限性疾病 少数患者可发展为严重的系统性损害 11 ICU侵袭性真菌感染高危因素 ICU病情危重复杂 诊治手段不断提高 生存时间和ICU住院时间延长 侵入性监测和治疗手段广泛应用 应用广谱抗菌药物 合并糖尿病 肿瘤等基础疾病 皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用 器官移植广泛开展 12 免疫抑制危险因素 存在免疫功能抑制的证据A 中性粒细胞缺乏2周或静脉化疗 2个疗程 D 长期应用糖皮质激素 静脉或口服相当于强的松0 5mg kg d以上 2周 13 免疫屏障危险因素 长期使用抗生素 抗生素使用 7天 联合使用3种或3种以上抗生素体内留置导管 深静脉管 导尿管 气管插管外科手术 腹部大手术长期住院 ICU危重病例 易念珠菌感染 14 主要高危因素 念珠菌感染高危因素 曲霉 念珠菌感染高危因素 曲霉菌感染高危因素 中心静脉插管广谱抗生素的使用外科手术多部位念珠菌定植糖尿病 长时间激素治疗血液恶性肿瘤多器官功能衰竭 严重粒细胞缺乏器官移植免疫功能低下者入住ICU 15 侵袭性真菌病诊断 宿主因素 临床特征 微生物学检查 组织病理学 4 3 2 1 16 宿主因素 外周血中性粒细胞减少 中性粒细胞计数 0 5 109 L 且持续 10d 体温 38 或 36 并伴有以下情况之一 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少 10d 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 患有艾滋病 存在移植物抗宿主病的症状和体征 持续应用类固醇激素3周以上 有慢性基础疾病 或外伤 手术后长期住ICU 长期使用机械通气 体内留置导管 全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等 17 侵袭性真菌感染临床表现 念珠菌 全身感染 肺部感染口腔 肠道肺部多系统 18 肺念珠菌病典型影像表现 支气管肺炎型特点 实变渗出 密度高 界限相对清 沿支气管分布 呈雪花状 19 侵袭性真菌感染临床表现 曲霉菌 曲菌球 单独或合并于结核空洞侵袭性肺真菌病 支气管肺炎变态反应性支气管炎 特异性体质 反复出现发作性喘息 咳嗽 咳出棕色痰栓 咯血 发热 两肺可布满哮鸣音 20 曲霉菌病典型影像表现 21 曲霉菌病典型影像表现 早期结节实变影并有晕轮征 后肺实变区液化 空洞 或新月征 22 侵袭性真菌感染临床表现 隐球菌 肺部 神经 骨骼等 粪便肺部 严重进行性肺炎 似PCP神经系统 脑炎 头痛为主 糖降低 局限症状晚 少数囊肿结节 抗原阳性骨和关节以及前列腺 肝 脾 淋巴结等组织器官均可累及 23 新型隐球菌典型影像表现 24 25 侵袭性真菌感染临床表现 毛霉菌 侵犯血管壁 引起血栓 组织坏死脑型毛霉菌病系毛霉菌从鼻腔 副鼻窦沿小血管到达脑部 引成血栓及坏死 肺毛霉菌病主要表现为支气管肺炎 亦有肺梗塞及血栓形成 胃肠道毛霉菌病 多见于回肠末端 盲肠及结肠 食道及胃亦可累及 26 侵袭性真菌感染临床表现 胞浆菌 传染性强 呼吸道进入原发性 如同急性粟粒性肺炎弥漫性 肝脾肿大 淋巴腺病 骨髓受累儿童暴发性 免疫受损病例 27 肺孢子菌典型影像表现 28 重要真菌感染部位与表现 JohnR Wingard IDSA 2005 29 肺部临床特征 主要特征 肺念珠菌病较典型的临床表现痰呈胶冻状 粘稠 可抽出长丝 偶带血丝胸片雪片状侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影 数天后病灶周围可出现晕轮征 约10 15d后肺实变区液化 坏死 出现空腔阴影或新月征 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象 伴有低氧血症 次要特征 肺部感染的症状和体征 2 影像学出现新的肺部浸润影 3 持续发热96h 经积极的抗菌治疗无效 30 实验室检查 直接镜检 涂片 及培养 标本分为无菌 血液 胸液 经皮穿刺标本 污染 痰 咽拭子 无保护的纤支镜标本 两种血清抗原检测 1 3 D葡聚糖抗原 G试验 和曲霉半乳甘露聚糖抗原 GM 隐球菌荚膜多糖抗原血清抗体检测 用于后期或回顾性诊断分子生物学方法 实时PCR技术检测血液 BALF中曲霉特异性DNA片段 有较好敏感性和特异性 假阳性较高组织病理 金标准 31 真菌直接涂片的价值 诊断阳性率高 快速 2 4hr报告 BALF培养阳性率40 涂片64 涂片 培养67 鉴别真菌类型有隔菌丝 曲霉属无隔菌丝 毛霉属 根霉属 犁头霉属 小克银汉霉属肺毛霉病培养阳性率不高 怕 冷 组织匀浆破坏直接涂片是唯一诊断手段卡氏肺孢菌只能涂片染色检查 无法体外培养 AnnInternMed1997 29 535 RespirMed1992 86 243Thelancet 2003 3 230 240 32 直接镜检 念珠菌 大量菌丝有诊断价值 但应除外不产生假菌丝的光滑念珠菌隐球菌性脑膜炎 脑脊液墨汁涂片镜检可迅速诊断 33 念珠菌镜检 孢子 假菌丝 34 圆形厚壁孢子 外围有一透光的厚荚膜 荚膜内的菌体可出芽 孢内有一较大的反光颗粒 隐球菌墨汁染色镜检 35 肺隐球菌病痰悬浮颗粒墨汁涂片 36 真菌培养 念珠菌 无菌部位标本培养阳性有诊断价值 开放部位标本培养阳性需结合直接镜检结果 直接镜检未见假菌丝 则需慎重 曲霉菌 BALF及无菌部位标本培养阳性有诊断价值 痰培养阳性意义不大 37 抗原检测 G试验 1 3 D葡聚糖 真菌细胞壁成分 标本为血液 脑脊液及BALF 隐球菌和毛霉除外 细胞壁无 GM试验 半乳甘露聚糖曲霉细胞壁的成分之一 较好特异性和敏感性 动态监测较单次检测意义更大隐球菌荚膜多糖抗原 早期诊断隐球菌感染甚为重要 38 血清G试验 吞噬细胞吞噬真菌后 持续释放该物质 使血液中含量增高定植时BG很少释放入血 鉴别真菌侵袭与定植 1 3 D 葡聚糖 细胞核 1 3 D Glucan 鲎变形细胞裂解物的G因子 活化G因子 凝固酶原 凝固酶 凝固蛋白原 凝固蛋白 凝胶 39 临床价值 适用于隐球菌和接合菌 毛霉菌 外的所有深部真菌感染的早期诊断 尤其是念珠菌和曲霉菌诊断侵袭性真菌感染 如侵袭性念珠菌病 侵袭性曲霉菌病 肺孢子菌肺炎等 的方法之一鉴别侵袭性感染与定植 不受机体免疫状态影响 早于临床诊断平均4天早期真菌感染的敏感生物标志 但不能确定菌种 40 检测方法 FungitecGtest阳性阈值为20ng L敏感性67 100 特异性84 100 Glucatelltest阳性阈值为60ng L或80ng L敏感性70 80 特异性90 左右 41 注意假阳性 使用纤维素膜进行血透 标本接触过纱布或其他含有葡聚糖的材料 静脉输注免疫球蛋白 白蛋白 凝血因子或血液制品 标本中存在脂多糖 操作者处理标本时存在污染 使用多糖类抗癌药物 放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液 服用多粘菌素 厄他培能 头孢噻肟 吡肟 磺胺也会不同程度引起假阳性 42 注意假阴性 隐球菌具有厚壁包膜 生长缓慢 导致假阴性 局灶性曲菌病 BG很少释放入血 抗真菌药物的使用 43 血清GM试验 微孔板双抗体夹心法 检测半乳甘露聚糖 glactomannan GM 主要适于侵袭性曲霉菌感染的早期诊断广泛存在于曲霉和青霉细胞壁的一种多糖 菌细胞壁表面菌丝生长时 半乳甘露聚糖从薄弱的菌丝顶端释放 是最早释放的抗原 44 临床价值 曲菌定植时极少释放入血 鉴别侵袭与定植GM释放量与菌量成正比 可以反映感染程度血清存在时间较短 连续检测GM可作为治疗疗效的监测早于临床症状和影像学异常1周 GM诊断侵袭性曲霉感染的敏感度高于G试验参考值 I 0 5为阳性 45 注意假阳性 半合成青霉素尤其是哌拉西林 他唑巴坦新生儿和儿童 双歧杆菌定植 食用乳制品 血液透析自身免疫性肝炎等食用可能含有GM的牛奶等高蛋白食物 46 注意假阴性 释放入血循环中的曲霉GM并不持续存在而是会很快清除已经使用抗真菌药物病情不严重非粒细胞缺乏患者 47 联合GM检测及CT检查用于早期诊断侵袭性肺真曲霉感染 并可提示开始抗真菌治疗的时机1肺泡灌洗液GM检测可用于早期诊断侵袭性曲霉感染 且优于血清GM检测及肺泡灌洗液培养或直接检测2 1 MaertensJetal ClinicalInfectiousDiseases 2005 41 1242 50 2 MeerssemanWetal AmjRespirCritCareMed 2008 177 27 34 48 G试验和GM试验联合使用 49 微生物学检查 合格痰液经直接镜检发现菌丝 真菌培养2次阳性BALF经直接镜检发现菌丝 真菌培养阳性合格痰液或BALF直接镜检或培养新生隐球菌阳性BALF或痰液中发现肺孢子菌包囊 滋养体或囊内小体血液标本GM ELISA 检测连续2次阳性血液标本G试验连续2次阳性血液 胸液标本隐球菌抗原阳性 动态监测指标更有临床意义 但不能用于早期诊断 50 组织病理学 可经支气管镜肺活检 经皮肺活检及开胸肺活检等方法取得病理标本 病理染色对检查结果甚为关键 有常规HE染色 PAS染色等 51 临床诊断 三个级别 52 拟诊IFD 1 2 至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 宿主因素 临床特征 2 1 53 临床诊断IFD 1 2 3 至少符合1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征1项微生物学检查依据 培养或涂片结果 宿主因素 临床特征 微生物学检查 3 2 1 54 确诊IFD 1 2 3 4 至少1项宿主因素肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及下列1项微生物学或组织病理学依据 宿主因素 临床特征 微生物学检查 组织病理学 4 3 2 1 55 注 原发性者可无宿主因素 肺组织 胸液 血液真菌培养阳性 除外肺孢子菌 诊断IFD的三个级别 56 治疗 患病可能性 0 体温 C 培养 组织 7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 14 0 1 1 10 中性粒细胞减少症的患病时间 粒细胞 经验用药 可能患病 拟诊 预防用药 未患病 高危 目标治疗 已患病 确诊 早期治疗 高度可疑 临床 侵袭性真菌感染治疗策略 CourtesyofBenDePauw MD EORTC 57 早期治疗可显著降低患者死亡率 P 0 0009 采集血培养当天 采集血培养后1天 采集血培养后2天 采集血培养后 3天 41 4 死亡率 自首次阳性血培养的血标本采集后开始计时 KevinW etal ClinInfectDis 2006 43 25 31 58 预防性用药患者 实体器官移植受者HSCT受者粒缺患者侵袭性念珠菌病高发的ICU中的高危患者侵袭性真菌病高发的婴儿室 且新生儿出生体重 1000g ClinicalInfectiousDiseases2009 48 503 35 59 一般措施 降低对真菌的暴露程度提高宿主自身抵抗力 G CSF 预防性治疗 抗真菌药 氟康唑 伊曲康唑 6mg kg d 1 2w 预防措施 高危患者 60 2009IDSA指南念珠菌病的推荐治疗预防性抗真菌治疗 61 经验性治疗 拟诊 时机 达到拟诊标准即开始抗真菌治疗 目的 避免延误治疗导致病死率增加仍起部分预防作用 更适用于以下人群 同时满足以下条件 免疫损害不明原因发热适当的广谱抗生素治疗无效 抗真菌药物选择综合考虑广谱 有效 安全和效价比等因素对白念作用强且安全性较好的药物 62 总原则 既要把握先机 不失良机 又要避免过诊和过治 如果经验性治疗5 7d仍无反应 则及早停止经验性治疗 进一步寻找诊断依据 何礼贤 中华结核和呼吸杂志 2009 32 396 398 63 早期治疗 临床诊断 时机 符合临床诊断标准后刻不容缓的抗真菌治疗有宿主因素患儿系统性连续监测 包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养或真菌抗原检测 如阳性 按临床诊断开始抗真菌 选择药物 针对病原学检查结果 先发治疗 Pre emptiveTherapy 64 靶向治疗 确诊 针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗药物选择要参考药物抗菌谱 药理学特点 真菌种类 临床病情和患者耐受性等因素后选定 65 白念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌对氟康唑敏感 也可选择唑类 棘白菌素类等药物光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药 不应首选氟康唑大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断 少数患者能确诊 确诊治疗 66 侵袭性念珠菌病预防和治疗原则 中国卫生部深部真菌感染治疗原则 抗真菌感染的疗程一般为6 12周或更长免疫缺陷患者 应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散 67 肺孢子菌肺炎 急性重症患者 呼吸空气时PaO2 70mmHg SMZ TMP静脉滴注 分2次给药 每次滴注6 8h 疗程21d SMZ TMP给药前15 30min开始使用糖皮质激素 可口服泼尼松40mg2次 d 连用5d 随后40mg d连用5d 然后20mg d连用11d 或等效剂量静脉激素制剂 另选方案为 泼尼松 克林霉素 伯氨喹或喷他脒 68 肺孢子菌肺炎 非急性轻中症患者 呼吸空气时PaO2 70mmHg SMZ TMP连用21d 或氨苯砜连用21d 克林霉素 伯氨喹连用21d 69 抗真菌药物分类 70 真菌细胞壁 真菌细胞膜磷脂双分子层 1 3 葡聚糖合成酶 棘白菌素类 卡泊芬净 P450酶 氮唑类 吡咯类 氟康唑 伏立康唑 多烯类 两性霉素B 真菌结构和抗真菌药作用部位示意图 细胞膜麦角固醇 细胞色素P450依赖性的14 去甲