细胞信号转导障碍与疾病.ppt

细胞信号转导障碍与疾病 细胞信号转导 在多细胞生物中 细胞与细胞之间的相互沟通除直接接触外 更主要的是通过内分泌 旁分泌和自分泌一些信息分子来进行协调 细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激 经细胞内信号转导系统转换 从而影响细胞生物学功能的过程 这一过程称为细细胞信号转导 cellularsignaltransduction 这是细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式 水溶性信息分子如肽类激素 生长因子及某些脂溶性 如前列腺素 等 不能穿过细胞膜 需通过与膜表面的特殊受体相结合 启动细胞内信号转导的级联反应 将细胞外信息传递至胞浆或核内 调节靶细胞功能 这一过程称为跨膜信号转导 transmembranesignaltransduction 脂溶性信息分子如类固醇激素和甲状腺素等能穿过细胞膜 与位于胞浆或核内的受体结合 激活的受体作为转录因子 改变靶基因的转录活性 从而诱发细胞特定的应答反应 在病理状况下 由于细胞信号转导途径的单一或多个环节异常 可以导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常 基本概念 信号分子种类 1 物理信号有生物电 神经冲动 心肌动作电位等 机械力 肌肉收缩等 渗透压 酸碱度等 2 小分子化学信号a 神经递质 b 免疫和炎症介质 如前列腺素类 白三烯类 血小板激活因子等 c 离子 Na K Ca2 Cl 等 d 气体分子如NO CO CO2等 3 大分子化学信号a 神经肽 如阿片肽 速激肽 血管活性肠肽 胆囊收缩素 房钠肽等 b 细胞因子 如白细胞介素 肿瘤坏死因子 干扰素等 c 生长因子 如神经营养因子 表皮生长因子等 d 粘附分子 如选择素 整合素 钙粘附素等 e 免疫球蛋白 抗体 f 抗原 总之 物理信号 电信号是生物体最重要的物理信号 它主要指细胞膜静息电位改变时所引起动作电位的定向传播 它在外界刺激 细胞反应偶联中起重要作用 化学信号 生物体内的某些化学物质 它们的主要功能是在细胞间和细胞内传递信息 可以分为细胞间通讯的信号分子和细胞内通讯的信号分子 两者在功能上是密切合作 多细胞生物受到刺激后 通常先产生胞间化学信号 到达靶细胞后与表面或胞内受体结合 然后通过胞内信号分子将信息传递到胞内或细胞胞核内的特定位置 完成整个通讯过程 化学信号分子的产生与释放 神经系统 从神经末稍释放作用于靶细胞的神经递质 以及某些中间神经元释放的可以调节次级神经元的神经调质 如乙酰胆碱 单胺类 NA DA 5 HT 氨基酸类 兴奋性的谷氨酸 门冬氨酸 神经肽类 阿片肽 P物质 等 内分泌系统 激素类物质如胰岛素 生长激素 肾上腺素 甲状腺激素 甾体类激素 免疫系统产生的免疫和炎症活性物质如 免疫球蛋白 抗体 细胞因子 白介素IL TNF 趋化因子 炎症介质等以自分泌 autocrine 旁分泌 paracrine 接触分泌 juxtacrine 方式将分泌物质结合在细胞表面 生长因子类 细胞生长增殖因子 神经营养因子 跨膜信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应 信使 与受体结合 经信号转换机制 通过胞内活性物质 如cAMP 或激活膜受体的激酶活性 如受体酪氨酸激酶 引起细胞的应答反应信号分子又称为第一信使 primarymessenger 对胞外信号起转换和放大作用的胞内信号分子被称为第二信使 secondarymessenger 目前公认的第二信使有cAMP cGMP 三磷酸肌醇 IP3 和二酰基甘油 DG 细胞的信号接受系统 G蛋白偶联受体 为神经递质 神经肽 趋化因子等接受系统 该受体效应由G蛋白和第二信使物质介导 酶活性受体 胞内有蛋白激酶活性或偶联蛋白激酶 配体有细胞因子 生长因子等蛋白信号分子 细胞浆或细胞核内的受体 本类受体的配体为脂溶性小分子 有甾体激素 糖皮质激素 性激素等 甲状腺素 维生素类 维生素D3 维甲酸 它们不需经细胞膜受体介导便能直接进入细胞内发挥作用 细胞膜离子通道 主要介导Na K Ca2 Cl 等离子的跨膜转运 分别有电压门控 化学门控 机械力敏感3大类 信号转导signaltransduction 指外界信号 如光 电 化学分子 与细胞表面受体结合 影响细胞内信使的水平变化 进而引起细胞应答反应的一系列过程 signaltransductionpathway 信号转导途径 跨膜信号转导核受体介导的信号转导 Transmembranesignaltransduction 跨膜信号转导 胞外信息分子与膜受体结合 将信息传递至胞浆或核内 调节靶细胞功能的过程 核受体介导的信号转导 信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程 Nuclearreceptor mediatedsignaltransduction 位于胞浆或核内的受体 激活后作为转录因子 在核内调节靶基因的转录 第一节细胞信号转导的主要通路 Theprimarypathwaysofcellularsignaltransduction 一 G蛋白介导的信号转导 一 腺苷酸环化酶信号转导通路 二 磷脂酶C信号转导途径二 受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径三 核受体介导的信号转导通路 Gpretein mediatedsignaltransduction 一 G蛋白介导的信号转导 Adenylylcyclasesignaltransductionpathway 一 腺苷酸环化酶信号转导通路 补充内容 G蛋白 即鸟苷酸结合蛋白 GTPbindingprotein 参与细胞的多种生命活动 如细胞通讯 核糖体与内质网的结合 小泡运输 微管组装 蛋白质合成等 细胞质膜上最多 也是最重要的信号转导系统是由G 蛋白介导的信号转导 G蛋白偶联系统中的G蛋白是由三个不同亚基组成的异源三体 三个亚基分别是 总相对分子质量在100kDa左右 GPCR G 蛋白偶联受体 类型 Gs 能够激活腺苷酸环化酶的G蛋白称为Gs 通过Gs 激活AC 并引发cAMP PKA途径 通过GsACcAMP 肾上腺素受体 降钙素受体 胰高血糖素受体 生长激素受体激活Gs 增加AC活性 Gi 对该酶有抑制作用的称为Gi 通过Gi 抑制AC活性 导致cAMP水平降低 抑制AC 2受体 M2 M4 褪黑素Gq 通过Gq蛋白 激活PLC 磷脂酶C 产生双信使DAG和IP3 肌醇3磷酸 1受体 M1 M3 内皮素 血栓素 缓激肽 P物质 胃泌素 腺苷酸环化酶信号转导通路 在腺苷酸环化酶 adenylylcyclase AC 信号转导途径中存在着两种作用相反的G蛋白 Gs与Gi 它们通过增加或抑制AC活性来调节细胞内cAMP浓度 进而影响细胞的功能 肾上腺素受体 胰高血糖素受体等激活后经Gs增加AC活性 促进cAMP生成 Adenylylcyclasesignaltransductionpathway 胰高血糖素受体 血管紧张素II 腺苷酸环化酶信号转导通路 而 2肾上腺素能受体 M2胆碱能受体及血管紧张素II受体等激活则与Gi偶联 经抑制AC活性减少cAMP的生成 cAMP可激活蛋白激酶A proteinkinaseA PKA 引起多种靶蛋白磷酸化 调节其功能 例如 肾上腺素引起肝细胞内cAMP增加 通过PKA促进磷酸化酶激酶活化 增加糖原分解 心肌 受体兴奋引起的cAMP增加经PKA促进心肌钙转运 提高心肌收缩力 进入核内的PKA可磷酸化转录因子CRE结合蛋白 cAMPresponseelementbindingprotein CREB 使其与DNA调控区的cAMP反应元件 cAMPresponseelement CRE 相结合 激活靶基因转录 图 Adenylylcyclasesignaltransductionpathway 胰高血糖素受体 血管紧张素II 毒素对G蛋白的核糖化作用 霍乱弧菌感染人体后 产生一种毒素 霍乱毒素 choleratoxin 是一种毒蛋白 具有催化作用 可将NAD 上的ADP 核糖基团转移到Gs 亚基上 使G蛋白核糖化 这样抑制了 亚基的GTPase活性 从而抑制了GTP的水解 使Gs一直处于激活状态 其结果使腺苷酸环化酶处于永久活性状态 cAMP的形成失去控制 导致患者细胞内Na 和水持续外流 分泌到肠腔导致严重腹泻而脱水 毒素对G蛋白的核糖化作用 百日咳则是由百日咳杆菌所引起 该菌产生的百日咳毒素同样使G蛋白的 亚基ADP核糖化 与霍乱毒素作用机理不同的是 百日咳毒素使Gi蛋白 亚基进行ADP核糖化 阻止了Gi蛋白 亚基上的GDP被GTP取代 使其失去对腺苷酸环化酶的抑制作用 其结果也是使cAMP的浓度增加 由于百日咳是经呼吸道感染的 被感染的细胞与呼吸系统相关 这些细胞中cAMP浓度的提高 促使大量的体液分泌进入肺 引起严重的咳嗽 Gi调节模型 Gi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径 通过 亚基与腺苷酸环化酶结合 直接抑制酶的活性 通过 亚基复合物与游离Gs的 亚基结合 阻断Gs的 亚基对腺苷酸环化酶的活化 百日咳毒素催化Gi的 亚基ADP 核糖基化 结果降低了GTP与Gi的 亚基结合的水平 使Gi的 亚基不能活化 从而阻断了Ri受体对腺苷酸环化酶的抑制作用 二 磷脂酶C信号转导途径 PhospholipaseCsignaltransductionpathway 在这一信号转导途径中 膜受体与其相应的第一信使分子结合后 激活膜上的Gq蛋白 一种G蛋白 然后由Gq蛋白激活磷酸酯酶C phospholipaseC PLC 将膜上的脂酰肌醇4 5 二磷酸 phosphatidylinositolbiphosphate PIP2 分解为两个细胞内的第二信使 DAG和IP3 最后通过激活蛋白激酶C proteinkinaseC PKC 引起级联反应 进行细胞的应答 该通路也称IP3 DAG Ca2 信号通路 图 靶蛋白磷酸化 PhospholipaseCsignaltransductionpathway Tyrosineproteinkinase mediatedsignaltransductionpathway 二 受体酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 受体酪氨酸蛋白激酶 tyrosineproteinkinase TPK 是由50多种跨膜受体组成的超家族 其共同特征是受体胞内区含有TPK 配体则以生长因子为代表 1 经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶2 经磷脂酶C 激活蛋白激酶C3 激活磷脂酰肌醇3激酶 phosphoinsitol3 kinase PI3K 生长因子 Tyrosineproteinkinase mediatedsignaltransductionpathway 三 核受体介导的信号转导通路 细胞内受体分布于胞浆或核内 本质上都是配体调控的转录因子 均在核内启动信号转导并影响基因转录 故统称为核受体 nuclearreceptor 按核受体的结构与功能可将其分为 类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族 类固醇激素受体家族糖皮质激素 盐皮质激素 性激素受体等类固醇激素受体 除雌激素受体位于核内 位于胞浆 未与配体结合前与热休克蛋白 HSP 结合存在 处于非活化状态 配体与受体的结合使HSP与受体解离 暴露DNA结合区 激活的受体二聚化并转移入核 与DNA上的激素反应元件 hormoneresponseelement HRE 相结合或与其他转录因子相互作用 增强或抑制靶基因转录 甲状腺素受体家族包括甲状腺素 维生素D和维甲酸受体等 此类受体位于核内 此类受体位于核内 不与HSP结合 多以同源或异源二聚体的形式与DNA或其他蛋白质结合 配体入核与受体结合后 激活受体并经HRE调节基因转录 Nuclearreceptor mediatedsignaltransductionpathway Dysfunctionofcellularsignaltransductionindiseases 第二节细胞信号转导障碍与疾病 细胞信号转导障碍与疾病 疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体 胞内信号转导分子及转录因子等多个环节 在某些疾病 可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生 而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程 其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展 一 受体异常与疾病 Receptor baseddiseases 受体病 receptordisease 因受体的数量 结构或调节功能变化 使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病 功能丧失性改变 loss of functionalterations 受体下调 downregulation 受体数量减少 受体减敏 desensitization 靶细胞对配体刺激的反应性减弱 功能增强性改变 gain of functionalterations 受体上调 upregulation 受体数量增加 受体增敏 hypersensitivity 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强 下表列出了部分与受体信号转导障碍相关的疾病 受体病按其病因可分为 Geneticdisordersofreceptor 一 遗传性受体病 因编码受体的基因突变 使受体缺失 减少或结构异常而引起的遗传性疾病 1 家族性高胆固醇血症 familialhypercholesterolaemia FH 1939年 Muller首次报告了一个有遗传性缺陷的家系血清胆固醇水平升高跟腱黄色瘤年轻时发生缺血性心脏病 因编码LDL low densitylipoprotein LDL 受体的基因突变 使细胞表面LDL受体减少或缺失 引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化 Concept LDL受体的代谢 在肝细胞及肝外组织的细胞膜表面广泛存在着低密度脂蛋白 LDL 受体 它能与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合 并经受体介导的内吞作用进入细胞 在细胞内受体与LDL解离 再回到细胞膜 而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇 供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量 图 1 LDL受体的代谢 metabolismofLDLreceptor 内质网受体合成减少 impairmentofreceptorsynthesis 受体装配及转运障碍 impairmentofthereceptormovement 受体与配体结合力降低 reducedcapacityofreceptortobindlipoprotein 受体内吞缺陷 impairmentofreceptorclusteringandinternalization 受体再循环障碍 impairmentofreceptorrecycling 2 LDL受体突变的类型及分子机制 classesoffunctionalLDL receptordefects 内质网受体合成减少由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体转录障碍 基因重排造成阅读框架移位 使编码氨基酸的密码子变成终止密码等 使之不能编码正常的受体蛋白 受体装配及转运障碍受体前体滞留在高尔基体 不能转变为成熟的受体以及向细胞膜转运受阻 受体在内质网内被降解 受体与配体结合力降低由于编码配体结合区的碱基缺失或突变 细胞膜表面的LDL受体不能与LDL结合或结合力降低 受体内吞缺陷因编码受体胞浆区的基因突变 与LDL结合的受体不能聚集成簇 或不能携带LDL进入细胞 受体再循环障碍基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离 受体在细胞内降解 不能参与再循环 3 表现 manifestations 常染色体显性遗传纯合子家族性高胆固醇血症 FH 系编码LDL受体的等位基因均有缺陷 发病率为1 100万 杂合子FH为编码LDL受体等位基因的单个基因突变所致 发病率为1 500LDL受体减少 3 表现 manifestations 血浆LDL水平升高血清胆固醇19 6 26 0mmol L 6倍 纯合子FH早发动脉粥样硬化在儿童期即可出现冠状动脉狭窄和心绞痛 常在20岁前就因严重的动脉粥样硬化而过早死亡 发生冠心病血清胆固醇6 2 14 3mmol L 2 3倍 杂合子FH患者多于40 50岁发生冠心病 2 家族性肾性尿崩症 familialnephrogenicdiabetesinsipidus 中枢性尿崩症 ADH 抗利尿激素 分泌减少 肾性尿崩症 肾小管对ADH反应性降低 2 家族性肾性尿崩症 因肾小管对ADH反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症 可由遗传性ADH受体及受体后信息传递异常或继发性肾及肾外疾病引起 前者称为家族性肾性尿崩症 ADHV2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜 当ADH与受体结合后 经激活Gs增加AC活性 在PKA的催化下 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内 集合管上皮细胞膜对水的通透性增加 管腔内水进入细胞 并按渗透梯度转移到肾间质 使肾小管腔内尿液浓缩 编码人ADH受体的基因位于X染色体 故家族性肾性尿崩症系性连锁遗传 其发病机制是由于基因突变使ADH受体合成减少或受体胞外环结构异常 机制 无论是受体数量不足或亲和力降低 均使ADH对远端肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱 cAMP生成减少 对水的重吸收降低 家族性肾性尿崩症患者多在1岁以内发病 男性显示症状 具有口渴 多饮 多尿等尿崩症的临床特征 但血中ADH水平在正常水平以上 女性携带者一般无症状 部分家族性肾性尿崩症患者可出现ADH受体后调节异常 此为常染色体隐性遗传 因水通道蛋白缺陷使肾小管对ADH敏感性降低 但在临床上与ADH受体缺陷很难区分 因遗传性ADH受体 V2型 及受体后信号转导异常引起的多尿 Familialnephrogenicdiabetesinsipidus ADH又称加压素 vasopressin V1受体 血管平滑肌产生加压作用V2受体 肾集合管尿液浓缩 1 ADH的信号转导 ADH V2受体 激活Gs AC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜 水重吸收 在PKA的催化下 使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内 集合管上皮细胞膜对水的通透性增加 管腔内水进入细胞 并按渗透梯度转移到肾间质 使肾小管腔内尿液浓缩 编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常 2 发病机制 mechanism 编码基因 染色体Xq28蛋白质 371个氨基酸残基 3 表现 manifestations 性连锁隐性遗传 sex link recessiveinheritance 男性儿童发病 1岁以内发病 女性携带者一般无症状 多尿 烦渴 多饮血浆ADH水平无降低 激素抵抗综合征 hormoneresistancesyndrome 激素合成与分泌正常 因靶细胞对激素反应性减低或丧失而引起的疾病 二 自体免疫性受体病 Autoimmunereceptordisease 因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病 可因刺激性抗体引起细胞对配体的反应性增强或因阻断性抗体干扰配体与受体的结合 导致细胞的反应性降低 1 重症肌无力 myastheniagravis 因存在抗n Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病 是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病 主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力 经休息后肌力有程度不同的恢复 轻者仅累及眼肌 重者可波及全身肌肉 甚至因呼吸肌受累而危及生命 重症肌无力 正常情况下 神经冲动抵达运动神经末梢时 释放Ach Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱 n Ach 受体结合 使受体构型改变 离子通道开放 Na 内流形成动作电位 肌纤维收缩 在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n Ach受体结构相似的物质 可能作为自身抗体而引起胸腺产生抗n Ach受体的抗体 体内的抗N型Ach受体的抗体通过阻断运动终板上n Ach受体与Ach的结合 导致重症肌无力 重症肌无力 1 机制 mechanism 胸腺及淋巴细胞内含有与n AchR结构相似的物质 产生抗n AchR的抗体 实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗n Ach受体的抗体将重症肌无力患者的血浆注射给小鼠 可诱发类似重症肌无力的变化 受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力 休息后恢复 2 表现 manifestations 2 自身免疫性甲状腺病 autoimmunethyroiddiseases 因抗TSH thyroid stimulatinghormone促甲状腺激素刺激激素 受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱 促甲状腺素 TSH 是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素 它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合 经Gs激活AC 增加cAMP生成 亦可经Gq介导的PLC增加DG和IP3生成 其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌 多种甲状腺自身抗体均可引起自身免疫性甲状腺病 根据自身抗体的性质不同 患者的临床表现各异 TSH受体抗体分为两种 刺激性抗体 阻断性抗体 Regulationofthyroidhormonerelease TSH 1 信号转导 signaltransduction 2 机制 mechanism 抗TSH抗体刺激性抗体阻断性抗体 其与TSH受体结合后能模拟TSH的作用 通过激活G蛋白 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 在Graves病 弥漫性甲状腺肿 患者血中可检出TSH受体刺激性抗体 与甲状腺功能亢进和甲状腺肿大的临床表现有关 阻断性抗体可存在于 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 和特发性粘液性水肿患者血中 其与TSH受体的结合减少了TSH与受体的结合 减弱或消除了TSH的作用 抑制甲状腺素分泌 造成甲状腺功能减退 3 表现 manifestations 弥漫性甲状腺肿 Graves disease 刺激性抗体模拟TSH的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性 男性甲亢 甲状腺弥漫性肿大 突眼 桥本病 Hashimoto sthyroditis 阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退 黏液性水肿 二 G蛋白异常与疾病 Gprotein baseddisease G蛋白 Gprotein 可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族 一 霍乱 Cholera 1 机制 mechanism 霍乱 霍乱弧菌产生分泌的外毒素 霍乱毒素 有选择性的催化Gs 亚基上的精氨酸201核糖化 使GPT酶活性丧失 不能将GTP水解成GDP 从而使Gs 处于不可逆激活状态 不断刺激AC生成cAMP 胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上 导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 引起严重腹泻和脱水 剧烈腹泻 脱水 休克 2 表现 manifestations Acromegalyandgigantism 二 肢端肥大症和巨人症 1 生长激素 GH 分泌的调节 GH释放激素 regulationofgrowthhormonesecretion 编码Gs 的基因 GNAS1 突变 2 机制 mechanism 30 40 垂体腺瘤 肢端肥大症和巨人症 分泌生长激素 GH 过多的垂体腺瘤中 有30 40 是由于编码Gs 的基因突变所致 其特征是Gs 的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代 或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代 这些突变抑制了GTP酶活性 使Gs 处于持续激活状态 cAMP含量增多 垂体细胞生长和分泌功能活跃 在这些垂体腺瘤中 信号转导障碍的关键环节是过度激活导致的生长激素 GH 释放激素和生长抑素对GH分泌的调节失衡 GH的过度分泌 可刺激骨骼过度生长 在成人引起肢端肥大症 在儿童引起巨人症 肢端肥大身材高大 3 表现 manifestations 三 假性甲状旁腺功能减退症 Pseudohypoparathyroidism PHP 由于靶器官对甲状旁腺激素 parathyroidhormone PTH 抵抗而产生的综合症 生理功能 升高血钙降低血磷 促进远曲小管重吸收