慢性粒细胞性白血病PPT课件.ppt

1 慢性粒细胞白血病 chronicmyeloidleukmia 讲授目的和要求 1 掌握慢性白血病的临床表现 实验室检查及诊断标准 治疗原则2 熟悉慢性粒细胞白血病Ph染色体和分子生物学标记 临床分期 与类白血病的鉴别要点 讲授主要内容 一 概述二 临床表现 实验室检查三 诊断标准四 鉴别诊断五 治疗 一概述 慢性粒细胞白血病 chronicmyelogenousleukemia CML 是获得性造血干细胞恶性克隆性骨髓增殖性疾病 主要累及髓系 中位生存期3 5年 大多数患者因急性变而死亡 本病患者以中年多见 20岁以下者少见 男性略多于女性 6 慢性期加速期急变期TKI很好的干预了CML的自然病程 但5年后仍然有约7 的患者进展到加速期或急变期 CML的自然病程 激酶抑制剂 TKI 造血干细胞移植干扰素 偶尔 DrukerBJ GuilhotF O BrienSG etal NEnglJMed 2006 355 2408 2417 1 1临床表现 1 1 1起病缓慢 可表现为乏力 低热 多汗或盗汗 体重减轻等代谢亢进表现 1 1 2当白细胞显著增高时 可发生 白细胞淤滞症 1 1 3脾肿大为CML的显著特征 肝脏可轻度肿大 二临床表现 病程演变及实验室检查 1 慢性期 chronicphase CP CP 1 4年 AP 几月 数年 BP 几月 1 1 2当白细胞显著增高时 可发生 白细胞淤滞症 白细胞极度增高时 200 109 L 表现为呼吸窘迫 头晕 语言不清 中枢神经系统出血 阴茎异常勃起等 1 1 3脾肿大为CML的显著特征 肝脏可轻度肿大 1 2实验室检查 1 2 1血象 1 2 1 1白细胞明显增高 常超过20 109 L 晚期可达100 109 L以上 血片中粒细胞显著增多 可见各阶段粒细胞 以中性 晚幼及杆状核粒细胞为主 原始细胞一般在1 3 不超过10 1 2实验室检查 1 2 1 2嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多1 2 1 3早期Hb及RBC轻度减少 PLT正常或增加 晚期RBC和PLT减少NAP活性减低或呈阴性反应 1 3骨髓象 1 3 1骨髓呈增生明显至极度活跃 粒 红约10 50 1 1 3 2红细胞系相对减少 幼红细胞和巨核细胞早期常增多 晚期减少 1 3 3细胞分类与周围血相似 骨髓片中 可见到各期粒细胞 其中以中 晚幼粒为主 原粒细胞及早幼粒较正常增多 但一般不超过5 10 嗜酸和 或 嗜碱性粒细胞增多 CML骨髓象 CML骨髓象 嗜酸性粒细胞 嗜酸性粒细胞 1 3骨髓象 1 4 1Ph染色体t 9 22 q34 q11 9号染色体长臂上C ABL原癌基因移位至22号染色体长臂的断裂点集中区 BCR 形成BCR ABL融合基因 其编码的蛋白为P210 P210具有增强酪氨酸激酶活性 导致粒细胞转化和增殖 1 4 2见于95 以上CML 1 4细胞遗传学及分子生物学改变 2 1 临床表现 发热 虚弱 体重下降 脾迅速肿大 胸骨和骨骼疼痛 逐渐出现贫血和出血 对原来有效的药物变得失效 2加速期 acceleratedphase AP 活动期 2 2 实验室检查 2 2 1血和 或骨髓原始细胞 10 2 2 2外周血嗜碱性粒细胞 20 2 2 3不明原因地血小板进行性减少或增高 CML加速期 2加速期 acceleratedphase AP 2 2 4除Ph染色体外又出现其他染色体异常如 8 双Ph染色体或17号染色体长臂的等臂染色体 i 17q 等2 2 5粒 单系祖细胞 CFU GM 培养 集簇增加而集落减少 2 2 6骨髓活检显示胶原纤维显著增加 46 xx ph i 17q 17号染色体长臂等臂 9 22 17 2加速期 acceleratedphase AP 3 1 临床表现 为CML的终末期 临床表现与AL类似 多数病例为急粒变 占60 急淋变占20 3急变期 blasticphase BP 3急变期 blasticphase BP 3 2 实验室检查 3 2 1外周血中原粒 早幼粒细胞 30 3 2 2骨髓中原始细胞或原淋 幼淋或原单 幼单 20 3 2 3骨髓中原粒 早幼粒细胞 50 出现髓外原始细胞浸润 CML急粒变 CML急淋变 CML急单变 三诊断 不明原因的持续性白细胞数增高 NAP积分偏低或为零分 典型的血象骨髓象 脾大 Ph染色体阳性 Ph染色体虽为慢粒白血病标记染色体 但在2 急粒 5 儿童急淋及20 成人急淋白血病中也可出现 应注意鉴别 男性 28岁 因左上腹肿块进行性肿大就诊 体检 肝肋下2cm 脾肋下4cm 血红蛋白140g L 白细胞120 109 L 血小板200 109 L 本例最可能诊断为A 肝硬化脾功能亢进B 急性粒细胞白血病C 慢性粒细胞白血病D 类白血病反应E 骨髓纤维化 答案 C试题点评 慢性粒细胞白血病以脾肿大为最显著的体征 该病例又有白细胞的增高 故应考虑慢性粒细胞白血病 四鉴别诊断 1 类白血病反应1 1可找到各自的病因 并随原发病治愈而自行缓解 1 2其脾大常不如CML显著 1 3骨髓增生程度比较轻 一般以成熟阶段的中性粒细胞为主 NAP反应强阳性 无Ph染色体 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多 1 4血小板和血红蛋白量大多正常 中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显增高见于A 慢性粒细胞白血病B 类白血病反应C 急性粒细胞白血病D 急性淋巴细胞白血病E 淋巴瘤 2其他脾肿大性疾病血吸虫病 慢性疟疾 黑热病 肝硬化 脾功能亢进等均有脾大 但各病均有原发病的临床特点 血象及骨髓象无CML的改变 Ph染色体阴性等 四鉴别诊断 3骨髓纤维化3 1骨髓纤维化病人外周血白细胞数一般少于CML 且波动不大 3 2NAP阳性 3 3幼RBC持续存在于外周血中 RBC形态异常 常有泪滴样RBC3 4骨髓穿刺往往发生 干抽 骨髓活检可见纤维化病变 骨纤血象 骨纤活检 幼红 原始 四鉴别诊断 五治疗 27 CML的治疗发展历程 姑息性治疗 治愈性治疗 亚砷酸 脾照射 羟基脲 干细胞移植 联合化疗 干扰素 伊马替尼 达沙替尼 尼罗替尼 马利兰 1865 1903 1953 1964 1975 1983 1999 2005 Hehlmannetal Lancet 2007 五治疗 一 紧急处理白细胞淤滞症 leukostasis 血细胞单采清除化疗前短期预处理 口服羟基脲防治高尿酸血症肾病防治DIC 纠正酸中毒 电解质紊乱并发症 CS 3000白细胞分离机 五治疗 二 化学治疗 1 羟基脲 hydroxyurea 1 1为S期特异性抑制DNA合成的药物1 2特点 起效快 2 3天 持续时间较短 与烷化剂无交叉耐药性 骨髓的抑制作用轻 停药后能较快恢复 但仍需经常检查血象 以便调整剂量 用法 常用剂量为3g d 每日2次口服 待白细胞减至20 109 L左右时 剂量减半 降至10 109 L时 改为小剂量 0 5 1g d 维持治疗 男性 30岁 全身乏力 低热 伴左上腹肿块半年 肝肋下2cm 脾肋下7cm 化验 血红蛋白80g L 白细胞140 109 L 血小板100 109 L 骨髓象原始粒细胞0 02 ph1染色体阳性 正确的治疗为A 大剂量抗生素抗感染B 脾切除C HOAP方案化疗D 羟基脲口服E VAP方案化疗 答案 D试题点评 脾肿大 骨髓象原始粒细胞 10 ph1染色体阳性支持慢性粒细胞白血病 其化疗应选用羟基脲口服 2 白消安 busulfan 马利兰 起效慢 2 3周 但持续时间较长 2 4周 初始剂量为4 6mg d 口服 还可能促使慢性期提前急变 五治疗 3 靛玉红 indirubin 从中药中提取的样品 剂量为150 300mg d tid2 疗效与白消安接近 对急变期无效 4 小剂量阿糖胞苷15 30mg m2 d 静滴 五治疗 三 干扰素 interferon IFN 机制 1 抑制DNA多聚酶活性和干扰素调节因子 IRF 的基因表达 从而影响自杀因子 Fas 介导的凋亡 2 还可增加Ph阳性细胞HLA分子的表达 有利于APC和T细胞更有效地识别 五治疗 三 干扰素 interferon IFN 2 用法 剂量为300 500万U d IHorIM 每周3 7次 持续数月至数年不等 3 疗效 IFN 能使50 70 的患者获血液学CR 10 26 的患者可获显著细胞遗传学缓解 4 常见不良反应 畏寒 发热 疲劳 厌食 恶心 头痛 肌肉及骨骼疼痛 部分患者需减量 约25 患者因无法耐受而停药 五治疗 四 甲磺酸伊马替尼 Imatinib STI571 机制 酪氨酸激酶抑制剂 降低P210蛋白的酪氨酸激酶活性 切断CML发病主要环节 治疗剂量 400 600mg d疗效 血液学有效率可达98 不良反应 多轻微存在问题 价格昂贵25500元 月维持治疗时间 allo HSCT是目前治疗根治CML的标准方法 移植应在CML慢性期缓解后尽早进行 以45岁以下为宜 移植成功者 其3 5年无病生存率为60 移植方式 allo HSCT auto HSCT CBT 五 造血干细胞移植 六 脾放射和脾切除目前脾区放射偶用于伴有胀痛的巨脾以缓解症状 曾研究脾切除作为治疗方法之一 但脾切除后既对慢性期无作用 也不能阻止急性变 更不能延长生存期 故目前多已弃用 五治疗 39 附 2008NCCNCML治疗指南 1推荐伊马替尼作为CML的一线治疗2干扰素不再推荐作为CML的首要治疗选择3删去 2007 NCCN 关于异基因造血干细胞移植作为CML一线治疗的推荐4达沙替尼 尼罗替尼作为CML二线治疗策略 40 CML慢性期治疗原则 Hehlmannetal Blood 2007 1 CML的早期阶段除了普通化疗方案外 如果经费允许 可以将伊马替尼作为治疗的一线用药 将其作为移植的桥梁 2 对伊马替尼耐药的患者 可以考虑增大剂量或用第二代激酶抑制剂 或进行移植 41 通过第二代TKI药物 20 30 进展期 获得CCyR 反应的时间一般很短 中位持续时间仅为3个月