己糖激酶在肿瘤治疗中的运用.doc

己糖激酶在肿瘤治疗中的运用肿瘤，一谈到肿瘤不少人就会谈虎色变。肿瘤确实很可怕。肿瘤的就是机体在各种致癌因素作用下局部组织异常增生而形成的新生物，肿瘤细胞具有异常的形态，代谢和功能，它生长旺盛，常持续生长。癌的英文名为cancer，汉译为螃蟹，也就是说癌像螃蟹那样肆无忌惮，横行霸道，疯狂的向周围扩散，癌的特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位播散，如果无法控制这种播散，将会侵犯要害器官，最后导致死亡。依据对人的伤害程度不同，把肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤。肿瘤的形成主要因素有：化学因素；接触亚硝胺类，多环芳香烃。物理因素:紫外光，粒子辐射等。还有病毒和细菌致癌。以及重金属。肿瘤之害猛于虎，我们治疗肿瘤的方法主要有：化疗，放疗。手术及免疫，空气负离子治疗，中医治疗，生物治疗等。但是，我们知道化疗，放疗，生物治疗不禁会作用肿瘤细胞，而且还会攻击正常的人体细胞，这是治疗肿瘤的最大缺陷，研究表明，某些化疗药物会作用于中枢相关受体，造成肠胃黏膜炎，舌炎，咽炎，恶心，呕吐等不良反应。难道就没有治疗肿瘤两全其美的方法啦吗？70多年前，waroua就发现了肿瘤高糖代谢的特点，肿瘤细胞大约60的ATP来源于糖酵解，他本人已经证实在肿瘤细胞中，己糖激酶含量显著增加。而后，陈昭妃博士的营养免疫学指出：肿瘤导致的三大营养素中做突出的是糖代谢的异常，表变为乳糖葡萄糖循环障碍，导致葡萄糖含量增高。但是，肿瘤的疯狂生长使葡萄糖消耗加速，以至于机体对葡萄糖的利用率变低，使得体重迅速下降。对葡萄糖的利用不足也会导致体内发生无氧糖酵解产生大量的乳酸堆积，这样会使机体免疫下降。从上可知，如果我们能够一定程度的控制糖酵解，就可以限制肿瘤的疯狂生长，这个患者带来福音。己糖激酶是催化己糖使之磷酸化的酶，它是糖酵解途径的第一个酶,也是糖酵解途径的限速酶。在糖酵解中己糖激酶催化葡萄糖磷酸化形成葡萄糖磷酸，且，消耗一分子的ATP,然后再经过9步反应生成丙酮酸，然后丙酮酸还原生成乳酸。在哺乳类动物的体内，一共有四种亚型的己糖激酶 (HK)，它们各自有一定的组织特异性。型主要存在于脑组织中，型是胰岛素敏感型的，主要存在于脂肪及肌组织中。除上述几种组织外,、型在其他各种组织中亦有少量的表达。型在肝、肾和肠组织中有微量的表达。HK仅在肝和胰中存在，也就是我们所熟知的葡萄糖激酶，把它称作HK有一定的误解，因为它可使其他的己糖磷酸化。实验证实在四种HK的同工酶中, HK 与肿瘤相关性最大。Sebastian和Kenkare3通过RTPCR的方式发现很多肿瘤细胞系中都有HK RNA的诱发和过表达。HK RNA也有不同程度增加。至于HKmRNA,只在肝和胰腺肿瘤中有发现,且亲和力低。 现已有很多关于肝癌组织中HK表达水平的研究，这些研究表明肝癌的发展同时伴有HK转化成HK和4，并且其活性及其与线粒体结合(即己糖激酶的微粒形式)的比率都有增加。 在鼠肝癌的模型中发现,正常肝细胞中的HK会被另一种催化反应速度的HK所代替。这种新型的HK并没有在肿瘤的前期病变（透明细胞性、嗜碱细胞性、混合细胞性病灶）中出现，这一点说明它的基因转换只在混合细胞病灶/癌变阶段出现。HK可以由疏水作用色谱分成两种亚型(HKa and b)，它们的比率可随转化阶段的不同而改变，在分化好的瘤细胞中HKa会更高一些。在苯基琼脂糖凝胶上可通过疏水作用色谱将Morris肝癌细胞中的HK分成两种亚型。HKb在胞浆和与线粒体结合的形式(即微粒型)中都是占绝对优势的，不过ba的比率在微粒形式中(68)要高于胞浆中(1.52)。HKa 和 HKb的分子量都是110千道尔顿，但是它们的酶催化反应速度常数以及在G6p和1,6二磷酸葡萄糖作用下的抑制常数是不一样的。利用Northern blot的方法可以发现HK有两种不同的mRNA转录子，这也说明HKa and b是起源于不同的RNA转录和/或处理。HK尤其是HK 对于快速生长的肿瘤的代谢行为来说是至关重要的。HK表达的增多， 从基因水平上而言，首先是其基因复制的增多。 Rempel等10在鼠肝癌细胞系AS30D中证实HK基因的拷贝数比正常的鼠肝细胞增加510倍。限制片断长度多态性分析表明HK 基因并没有重排，这也就说明基因数量的增多是建立在原基因稳定扩增的基础上的。 就基因水平,另一个重要的原因就是HK的启动子有广泛的信号转导级联激活途径。AS30D中HK启动子可以被胰岛素，乏氧环境及佛波酯所激活，这也说明肿瘤中HK启动子的信号转导级联途径是比较混乱的11。HK的启动子也可由突变型的p53反式激活。 p53亦可以通过突变而减弱对细胞周期的控制，因此而进一步促进HK基因的转录。 的基因启动子附近的一个狭小区域中富含各种反应元件,它们可以分别和Sp1、Sp2、Sp3、CREB及 NFY等蛋白结合,使启动子活化。这段序列对于肿瘤中HK的过表达有着重要的意义12。 另有一些实验表明缺氧诱导因子1(HIF1 alpha) 与HK的水平是密切相关的13。 在肝癌细胞的基因启动子的远端有两个可结合缺氧诱导因子的区域,且在缺氧的环境下, 启动子的活性可增加到三倍。HK是唯一的一种和线粒体结合的酵解酶