患有慢性咳嗽症状的非酸性反流患者的酸性抑制治疗.doc

胸部心肺和危急治疗期刊肺病专家，心脏专家，心胸外科医生，急症治疗医生和有关专家的期刊患有慢性咳嗽症状的非酸性反流患者的酸性抑制治疗Radu Tutuian，Inder Mainie，Amit Agrawal，David Adams和Donald O.Castell胸2006; 130; 386-391背景：大家都认可接受酸抑制治疗的胃食管反流疾病的食管外症状及持续状态是对于抗反流手术来说预后不好。近来指出咳嗽可能暂时和酸碱度为4-7的反流（比如非酸性反流）有关的研究再次提出可疑因胃食管反流疾病引起咳嗽的病人的需要更多的病情检查。目的：评估伴有非酸性反流的慢性咳嗽的发生频率和合这些病人对腹腔镜尼森胃底折叠术的反应。方法：我们会高兴的复习了患有持续咳嗽并接受每天两次离子泵抑制剂伴有或不伴有组织胺2受体拮抗剂治疗的数据，这些病人经历了多通道腔内阻抗结合酸碱度监测的检查。通过计算症状指数评估咳嗽和反流的关联性症状指数不小于50%为阳性。探测的阻抗反流症状指数为阳性并接受治疗的病人组被转诊到腹腔镜尼森胃底折叠术。结果：50个在接受治疗时被监测的病人中（38个女性；平均年龄43岁；年龄范围从6个月到84岁），13个病人（26%）有症状指数阳性的咳嗽。与症状指数阴性的组相比，症状指数阴性的组女性的百分比和病人的年龄较低。6个症状指数阳性的病人接受了腹腔镜尼森胃底折叠术以后，在随访期间（中位数时间为17个月，范围从12到27个月）症状消失了，停止了酸抑制治疗。结论：对有持续症状接受离子泵抑制剂治疗的病人在接受治疗时应该进行阻抗酸碱度监测。选择阳性症状指数的非酸性反流的病人有益于抗反流手术。 （胸部 2006；130：386-391）关键词：胃食管反流疾病的食管外表现；多通道腔内阻抗；酸碱度监测；离子泵抑制剂胃食管反流疾病的食管外表现包括肺部症状（比如慢性咳嗽和哮喘）和耳鼻喉症状（如声音嘶哑，咽喉刺激？（throat clearing），喉痛和主观球状感（globus）。以前的研究指出患有胃食管反流疾病的食管外表现的病人需要长期大剂量的抗酸治疗以控制症状。正在接受离子泵抑制剂治疗的症状持续存在的病人得出只是一个新的难题，并且相同的作者建议由于持续存在的非典型症状的病人对离子泵抑制剂治疗无反应，可以排除胃食管反流疾病。这个概念得到了来自外科文献报告的进一步强化，这些报告建议对手术反应良好的预测包括那些患有对酸抑制治疗有反应的典型症状的病人。因而对患有对酸抑制治疗无反应的非典型症状的病人在考虑抗反流手术时要提出警告。相反，有些报告指出仔细挑选的接收每日两次离子泵抑制剂治疗的持续存在非典型胃食管反流疾病症状的病人也能从抗胃食管反流疾病手术中获益。这些观察假定这些病人的症状是由于传统的酸碱度监控所不能探测到的胃食管反流引起（比如非酸性反流），并且强调了下面的概念，即由于病人接受最大限度酸抑制治疗（比如离子泵抑制剂每日2次伴有或不伴有组织胺2受体拮抗剂，伴有或不伴有激肽原治疗滴定直到24小时远端食管的酸接触为0）仍不能改善症状，也不能排除胃食管反流疾病为慢性咳嗽的原因。复合多通道腔内阻抗的酸碱度监测是一个相对新的，可以探测和酸碱度有关的胃食管反流的临床技术。反流发生的辨别依赖于食管内存在的反流物带来的电阻变化，以及相关的酸碱度证实反流是酸性的（酸碱度小于4）或非酸性的（酸碱度等于或大于4）。由于酸抑制治疗被认为主要是为了改变反流物的酸碱度而不是减少反流的发作次数，所以结合了多通道腔内阻抗的酸碱度监测是用来监测接受酸抑制治疗的患有胃食管反流病人的理想的技术。我们研究的目的如下：（1）评估接受离子泵抑制剂治疗的患有持续咳嗽，并且怀疑胃食管反流为病因的病人非酸性反流的发生频率，以及（2）通过追踪咳嗽和非酸性反流症状指数为阳性的病人对于抗反流手术的反应来评估咳嗽和非酸性反流相关的临床意义。材料和方法目前的研究包括在南卡莱罗纳医科大学接受持续的酸抑制治疗进行的结合了多通道腔内阻抗的酸碱度监测结果的回顾性复习以及在南卡莱罗纳医科大学接受经历了抗反流手术病人组的预后随访。南卡莱罗纳医科大学的学术复审委员会证实了数据的回顾性复习和来自电话采访的预后数据的采集。病人我们回顾复习了从所有转诊到南卡莱罗纳医科大学食管功能研究室，在接受酸抑制治疗时仍患有持续症状以及在2002年7月到2005年5月之间经历了结合了多通道腔内阻抗的酸度测试的病人中采集到的数据。我们根据监测当天的记录选择了那天患有持续咳嗽的病人（的数据）。这些病人被介绍到食管功能评估作为慢性咳嗽病情检查的一部分。他们的肺功能评定不是检查过程的一部分，关于肺外病因的最后结论建立在肺病专家意见的基础上。经历了腹腔镜尼森胃底折叠术的病人是根据来自南卡莱罗纳医科大学外科的数据认定的。在结合了多通道腔内阻抗的酸碱度监测时，所有病人每天在早饭和晚饭前服用2次任何一种离子泵抑制剂，伴有或不伴有睡眠时服用组织胺2受体拮抗剂。多通道腔内阻抗-酸碱度监测在测试当天，所有为反流检测而转诊来得正在接受钻抑制治疗的病人到达食管功能试验室后至少禁食4小时。作为检查前谈话的一部分，病人被问及典型的和非典型的胃食管反流疾病的症状，报告了多发症状的那些病人在反流监测开始前被要求核实他们的主要症状。一个2.1毫米直径结合了多通道腔内阻抗的酸碱度监测的导管，具有6个阻抗通道和2个（食管和胃）用作外部参考的锑酸碱度感受器。检查之前，酸碱度感受器经过生产厂家（Sandhill Scientic Inc.; Highlands Ranch, 科罗拉多州）规定的酸碱度为4.0和7.0的缓冲液校正。然后经鼻将探头通过食管插入胃内，食管的酸碱度感受器放置在食管下端括约肌近端上方5厘米处测量液压。探头的设计可以保证测量食管下端括约肌上方3，5，7，9，15和17厘米处的阻抗，食管下端括约肌近端上方5厘米食管酸碱度的数据和食管下端括约肌近端下方10厘米胃的酸碱度数据（图1）。导管连接到一个数据存储器（Sleuth系统；Sandhil lScientic Inc.）。后者以50赫兹的频率存储来自所有8个通道（6个阻抗和2个酸碱度）的数据。教导病人保持写日志以记录进餐的开始和结束，体位从直立改换为卧位或相反动作的时间，症状和服药的时间。还教导病人按下数据存储器上的编好程序的按钮输入症状。病人离开实验室回家并要求他们以已经知道的尽可能进似的方式诱发症状。第二天病人返回，撤走探头以及阅览日志。使用专门软件（生物观察分析；Sandhil lScientic Inc.）下载和分析数据。一种计算机化的算法根据阻抗从远端到近端进行下降（自动扫描；Sandhil lScientic Inc.）用来识别反流的发作。接着由有经验的研究人员人工审查追踪以保证算法正确的区分反流和吞咽。使用症状指数来评估咳嗽和多通道腔内阻抗探测到的含有液体反流之间的时间上的联系。症状指数的计算为：5分钟观察窗口内的多通道腔内阻抗探测到的反流发生后的咳嗽的次数除以监测期间记录到的咳嗽总次数。症状指数大于或等于50%（在反流后的咳嗽次数至少在一半）考虑为阳性。图1 当病人接受酸抑制治疗是，带有6个阻抗测量节段和两个酸碱度感受器（食管和胃）的复合式多通道腔内阻抗的酸碱度探头置放在食管内进行反流监测。（图略）腹腔镜尼森胃底折叠术 根据所发现的阳性咳嗽和反流的症状指数，其中的6个病人在南卡利罗纳医科大学接受了腹腔镜尼森胃底折叠术。手术医生也参与到手术指征确立的病人看护之中，并且病人也咨询了手术医生已决定接受或不接受手术。美国外科学会认可的有经验的手术医生施行了腹腔镜尼森胃底折叠术。术后评估每隔3-4个月，一个研究人员遵照南卡利罗纳医科大学学术审查委员会批准的方案和接受手术的病人联系。在电话会谈中，病人被问及是否还有症状或不咳嗽了，是否还服用任何离子泵抑制剂。如果在病人自己的评估中包括没有症状已经不再每天服用离子泵抑制剂，那么这个病人被认为是手术有效。统计学分析描述性统计学用来分析病人和咳嗽及多通道腔内阻抗探测到的反流有关的阳性或阴性症状的特点。根据观测样本的数目，使用卡方检验或费舍精确检验来比较阳性及阴性两组症状。根据数据分布的正态性，使用参数或非参数检验来比较连续的变量。P值小于0.05考虑为有显著性统计学意义。结果从2002年6月到2005年5月的34个月期间内，50个具有慢性咳嗽的病人（38个女性；平均年龄43岁；年龄范围，6个月到84岁）在接受至少每日两次的离子泵抑制剂治疗时，进行了复合多通道腔内阻抗-酸碱度监测。在检测期间病人记录的咳嗽次数的中位数是8（25到75百分点是3到21次）。32个病人（64%）在监测期间每天2次在饭前服用离子泵抑制剂，18个病人在监测期间每天2次在饭前服用离子泵抑制剂外加睡眠时服用组织胺2受体拮抗剂。使用的特定的离子泵抑制剂为瑞壁波雷唑（rabeprazole）（4个病人，8%），宜寿嘧波雷唑（esome-prazole）（26个病人,52%），兰寿波雷唑（lansoprazole)（12个病人，24%），欧米波雷唑（omeprazole）（3工病人，6%）和潘透波雷唑（pantoprazole）（5个病人，10%）。使用的特定的组织胺2受体拮抗剂为雷尼替丁（15个病人，83%）和法莫替丁（3个病人，17%）。我们的病人组中，我们确认了13个病人（26%）具有阳性症状指数和阻抗探测到的反流。阳性症状指数的病人没有一个为胃酸的症状指数阳性的，强调了反流时酸碱度大于4（比如一非酸性反流）的病人进行监测的重要性。除1个病人外所有的病人（50人中的49人，98%）在接受酸抑制治疗时远端食管的酸接触正常。但是这个病人病人的咳嗽和返来的症状指数为阴性。比较阳性症状指数的病人组（数目=13）和阴性症状指数的病人组（数目=37），我们确定症状指数阳性的足有较低人数的女性病人（分别为46%和83%；p值小于0.01卡方检验）和病人年龄（年龄中位数为分别为41岁25到75的百分点为1-54岁 和51岁25到75的百分点为39-63岁 ；p值等于0.04曼-怀特尼U检验。和症状指数因性组病人（中位数为13次咳嗽；25-75个百分点为5-25次咳嗽）比较，症状指数阳性组病人记录的24小时监测期间的咳嗽次数较少（p值等于0.06曼-怀特尼U检验）（中位数为3次咳嗽；25-75个百分点为1-11次咳嗽）。在只接受离子泵抑制剂每日2次治疗组中的阳性症状指数的病人比例（32个病人中的9人；28%）和接受离子泵抑制剂每日2次外加每个小时一次组织胺2受体拮抗剂治疗组中的阳性症状指数的病人比例(18个病人中的4人；22%）没有区别；（p值等于0.4卡方检验）。这些比较见表1和图2。个阳性咳嗽和非酸性反流病人中的人在和胃肠手术医师会谈之后决定接受腹腔镜尼森胃底折叠术。这些病人的特点呈现在表。每个病人的手术干预（处理）是不一样的。一个病人在手术后随访了个月之后失去了联系。在中位数为个月（范围，个月）的电话会谈中，其余的个病人陈述没有症状，也不再接受离子泵抑制剂治疗。表1-阳性和阴性症状指数病人的比较阳性症状指数阴性症状指数变量 （数目=13） （数目=17）p值女性， 0.001*年龄+，岁 41（1-37）51（39-63）0.004症状 3（1-11）13（5-25）0.006酸抑制治疗，0.4*离子泵抑制剂，次日6962离子泵抑制剂，次日及组织胺受体拮抗剂3138* 卡方检验+ 给与的值为中位数（25-75个百分点的数字）给与的值为次数（范围）图250个阳性症状指数病人与阴性症状指数病人的特点。和症状指数阴性组（人数=37）比较，症状指数阳性组（人数=13）有较高的百分比（p0.01）的女性病人（左，A）和 p0.04；数据呈现为中位数，25-75个百分点。症状指数阳性组（右，C）倾向于（p0.006）记录较少的症状数据呈现为中位数和25-75个百分点；Nr=次数。（图略）表2-由于和持续反流有关的咳嗽而接受胃底折叠术病人的特点*病人数目/年龄，岁/性别反流类型症状指数%随访月数转诊来源1/46/女性非酸性100 27 肺科2/1/女性非酸性 67 20+儿科3/54/女性非酸性 7317胃肠科4/0.8/男性非酸性 50 17儿外科5/46/女性非酸性 5016 耳鼻喉科6/23/男性非酸性 67 12耳鼻喉科* F=女性；M=男性；ENT=耳鼻喉专科; +这个病人随访20个月后失去联系。讨论这个初步的研究提示对怀疑病人和反流有关的咳嗽在接受酸抑制治疗是持续存在时进行酸性和非酸性反流的检测可能对做出诊断有帮助。接受了腹腔镜尼森胃底折叠术的病人组的阳性结果以阳性的症状指数提示的咳嗽和非酸性反流时间上相关的因果关系为根据。这个提示是由厄文等人提出的。在没有监测非酸性反流的临床工具时，这个关系以前曾作为符合完全排除了咳嗽和几乎在抗反流手术后彻底改善的病人“临床资料”的前提。使用复合多通道腔内阻抗监测，这个关系可以被记录下来，更好的选择可以从抗反流手术中获益的病人。阳性的症状指数可以作为复杂的转诊过程的一项依据，这个过程应包括认真权衡抗反流手术的危险和益处。我们的研究随访和包括了以前发表的病例报告。更详细的描述了尽管接受了酸抑制治疗仍有持续咳嗽症状存在而转诊检查的病人特点。胃食管反流疾病作为慢性咳嗽最常见的病因在过去已经涉及了多年，但是通常很难诊断和治疗。我们发现四分之一的转诊到我们医疗中心的病人在反流和咳嗽之间有肯定的时间上的关联（图3）。在我们的研究人群中，阳性症状指数的病人与阴性症状指数的病人相比年龄较轻，包括较高比例的女性，以及记录下的咳嗽次数较少。 即使初次浏览，也会得到启示，监测应该着重于年轻男性，我们认为记录下来的和正在接受酸抑制治疗病人持续存在的咳嗽有关的阴性症状承载着重要的临床信息。阴性结果应该是症状持续存在原因的着眼点从胃食管反流疾病移开，未找到咳嗽的其他原因申请进一步的检查。在酸抑制治疗时的持续咳嗽（人数=50）接受每日2次离子泵抑制剂治疗（人数=32）每日2次离子泵抑制剂及每小时睡眠的组织胺2受体拮抗剂治疗（人数=18）时的多通道-酸碱度检查 阴性症状指数 非酸性反流阳性症状指数 （症状指数小 （症状指数大于50%）于50%） 人数 人数等于13（26%）腹腔镜尼森手术（人数=6）等于37（74%） 一个病人随访失去联系 无症状，脱离离子泵 （20个月） 抑制剂治疗 （人数等于5；83%）图 3 在接受酸抑制治疗是咳嗽持续存在病人的多通道-酸碱度监测结果和术后随访的流程图在一项最近的研究中，Sifrim等人报告了22个病人的非酸性反流和咳嗽的关系。他们发现大多数咳嗽的发作（70%）和反流“无关”，只有30%咳嗽的发作在时间上和反流有关。这些病人的一半（51%），咳嗽在反流之前，而另一半酸性反流（32%）或非酸性反流（17%）发生在前。但是重要的是认识这些研究是在“脱离治疗”的情况下进行的，这就解释了为什么他们的酸性反流和非酸性反流和我们的数据不同。我们认为在接受酸抑制治疗时仍有持续症状（比如咳嗽）的病人为了更准确的评估他们的症状和酸性或非酸性治疗的关系，应该在“和治疗有关”的情况下检查。替代方法（比如在没有接受治疗时检查这些病人）仅在监测的反流结果是阴性时（比如病人没有反流）有帮助。如果在病人没有接受治疗之时得到的