EGFR-TKI耐药后治疗策略.ppt

四川大学华西医院肿瘤中心邹立群 EGFR TKI耐药后治疗策略 EGFR TKI耐药机制EGFR TKI原发性耐药机制 原发性耐药使用EGFR TKI后未曾出现过临床获益7 13 EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益 EGFR TKI耐药机制EGFR TKI原发性耐药机制EGFR TKI获得性耐药机制 继发性耐药接受EGFR TKI治疗后曾经出现疗效 肿瘤缓解 进展延迟 症状改善等 而后又恶化将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者 EGFRTKI获得性耐药的临床定义 之前接受过EGFRTKI单药的治疗或者肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型 例如 G719X exon19deletion L858R L861Q 在接受EGFRTKI治疗后临床获益 肿瘤评价CR或PR 按照RESIST或WHO标准 或SD 大于6个月 在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗 根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展 JackmanDMetal JClinOncol 2010 28 2 357 60 EGFR TKI获得性耐药的基因表现 LeciaV Sequistetal SciTranslMed3 75ra26 2011 原位变异 旁路激活 原位扩增 EGFR TKI获得性耐药后的治疗 Paoetal 2010 耐药后的治疗选择 化疗再次尝试TKIEGFR TKI 化疗新靶点药物 EGFR一线IRESSA治疗后二线化疗缓解率 MaemondoM etal NEJM2010 362 2380 2388 耐药后的治疗选择 化疗再次尝试TKIEGFR TKI 化疗新靶点药物 TKIRe challenge两种模式 根据来自上海市胸科医院的数据 评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性 ChineseMedicalJournal2011 吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较 ChineseMedicalJournal2011 8 5mvs 4 2m P 0 146 耐药后的治疗选择 化疗再次尝试TKIEGFR TKI 化疗新靶点药物 耐药后化疗 TKI和化疗的对比实验 入组患者N 78 化疗 厄罗替尼N 34 化疗N 44 EGFR突变状态 70名 90 患者突变TKI中位治疗时间15个月 范围4 51个月 8民患者突变状态未知TKI中位治疗时间11个月 范围5 16个月 两组基线特征均衡但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗 2012ASCOabstract 7524 风险比0 20 0 05 0 78 P 0 02 化疗 特罗凯 治疗获得性耐药的患者 EGFR TKI存在获得性耐药 Jackman标准 的患者接受后续化疗或化疗 特罗凯 治疗化疗必须在EGFR TKI停药的4周内启动由独立评估者对治疗应答进行评估 对评估者实施治疗方案盲法 GoldbergSB etal JClinOncol2012 30 Suppl 15PtI 486s Abs 7524 ORR 客观应答率 PFS 无进展生存 HR0 79 0 48 1 29 P 0 34 治疗的最佳应答 化疗 特罗凯 相比基线的自家改善百分比 40 20 0 20 40 60 80 PDorSDPR 化疗 40 20 0 20 40 60 80 PR PD SD PR PD SD GoldbergSB etal JClinOncol2012 30 Suppl 15PtI 486s Abs 7524 PD 疾病进展 SD 疾病稳定 PR 部分缓解 研究结论 继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略尤其是对症状有进展的患者能获得更高缓解率需要进一步证实 2012ASCOabstract 7524 IMPRESS 进展时化疗 吉非替尼 欧洲 日本 亚洲研究N 约2502012年第一季度开始 耐药后的治疗选择 化疗再次尝试TKIEGFR TKI 化疗新靶点药物 针对耐药靶点的治疗策略 EGFR获得性耐药治疗 针对T790M 不可逆抑制EGFRBIBW2992 Afatinib PF299804HKI 271 etc联合EGFR TKI与EGFR 单抗 LUX LUNG 1 Afatinib BSCvs BSC治疗复发 转移NSCLC MillerVA etal ESMO2010 IIB III期临床研究 N 585 Maximumdecreaseintumorsizefrombaseline independentreview MillerVA etal ESMO2010 LUX LUNG 1 updated2011 ActivitybyIndependentReview HirschVetal WCLC2011 DoseEscalation3 6pts cohortAfatinib40mgPOdaily dosesIVCetuximabQ2wk MTDExpansionCohortUpto80EGFRmutation positiveptstobeenrolled 40T790M positive40T790M negative JanjigianYY etal ASCO2011 PhaseIbStudy Afatinib CetuximabforPtswithNSCLC AcquiredResistancetoEGFR TKIs Afatinib Cetuximab update Inallpts n 55 thecombinationofAfatinibandErbituxwasactive withaconfirmedORRof35 andaDCRof95 ThecombinationwasequallyactiveinthesubgroupofptswithT790Mmutations withaconfirmedORRof31 andaDCRof94 Horn AbstractO19 07 IASLCWCLC2011 WCLC2011CompetitiveAnalysis HighlightsReport 18July2011 LeciaV Sequist et al JCO 2009 27 9414 Neratinib PhaseIITrialinPatientsWithAdvancedNon Small CellLungCancer LeciaV Sequist et al JCO 2009 27 9414 Neratinib PhaseIITrialinPatientsWithAdvancedNon Small CellLungCancer 终点包括客观应答率应答持续时间无进展生存总生存安全性 耐受性药效学 药代动力学终点血清HER2水平EGFR胞外结构域水平 Dacomitinib45mg 天根据组织学分组A组为腺癌 n 30 B组为非腺癌 n 4 至少1种既往化疗有厄洛替尼治疗史KRAS野生型 n 34 美国仍在进行中II期研究 阶段性患者基线 疗效和安全性结果作为摘要提交2009年ASCO年会 PAJanne etal JClinOncol200927 15s suppl abstr8063 Dacomitinib治疗厄洛替尼耐药且至少一种既往化疗失败的晚期NSCLC Dacomitinib治疗厄洛替尼耐药且至少一种既往化疗失败的晚期NSCLC 共有20名患者接受了应答评估其中达到疾病稳定的患者人数 腺癌组 9 18非腺癌组 1 2中位疾病稳定时间 11 5 6 32 周在如下患者中观察到疾病控制 停用厄洛替尼时间较短 8周 已知突变状态为EGFRT790M突变最常见的不良事件为 皮肤表现 3级不良事件占19 胃肠道表现 3级不良事件占13 共有2位患者出现4级不良事件 两人均属于疾病进展者 PAJanne etal JClinOncol2009 27 15s suppl abstr8063 不可逆TKI Pan HER抑制剂 汇总 Neratinib HKI 272 TKI耐药患者RR2 PFS15周 Sequist JCO2010 Afatinib BIBW 2992 TKI耐药患者RR7 PFS约13周 Miller LanOnc2012 Dacomitinib PF 299804 TKI耐药患者RR7 JanneASCO 2009 EGFR获得性耐药治疗 针对MET 联合抑制EGFR与MET通路 METInhibitors MonoclonalantibodyHGF AMG102 rilotumumab SCH900805 AV229 ficlatuzumab MET MetMAb onartuzumab SmallmoleculeinhibitorARQ197 tivantinib XL 184 cabozantinib XL880 foretinib PF02341066 crizotinib INC280 MetMAb 厄洛替尼用于NSCLC的II期研究 OAM4558g 主要研究终点MetDx 患者的PFSITT人群的PFS 若符合条件 允许交叉至对组 1 n 23 分层因素吸烟史PS组织学 IIIB IV期NSCLC2 3线NSCLCECOGPS0 2需获得组织标本 n 128 R 1 厄洛替尼150mgqd MetMAb15mg kgIVq3w PD 若符合条件可加用MetMAb 厄洛替尼150mgqd 安慰剂 PD MET诊断阳性 METDx 50 肿瘤细胞Met组化染色强度为2 或3 SpigelDetal ESMO2010SpigelDetal JClinOncol2011SpigelDetal WCLC2011 主要终点 PFS MetDx MetDx SpigelDetal JClinOncol2011 ARQ197 一种全新的选择性酪氨酸激酶抑制剂 c Met的非ATP竞争性抑制剂全新作用机制使c MET1的非活化构象稳定在许多肿瘤移植物模型 包括NSCLC 中 该化合物均证实具有广谱的抗肿瘤活性ARQ197 EGFR抑制剂的体内抗肿瘤活性均大于ARQ197单药及EGFR抑制剂单药联合EGFR TKI厄洛替尼的I期临床研究证实了安全性与线性的PK 1 MunshiN etal MolCancerTher2010 Epubaheadofprint2 Unpublished courtesyofArQule IncandKyowaHakkoKirinCo Ltd 3 Lauxletal ASCO20094 Goldmanetal IASLC2009 比较厄洛替尼联合ARQ197与厄洛替尼联合安慰剂治疗既往未接受EGFR抑制剂治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的一项全球随机对照II期临床研究 SchillerJHetal ProcASCO2010 AbstractLBA7502 Coxregressionmodel WithpermissionfromSchillerJHetal ProcASCO2010 AbstractLBA7502 PFS ITTpopulation Overallsurvival ITTpopulation HR 0 81 p 0 24AdjustedHR 0 68 p 0 05 HR 0 81 p 0 24AdjustedHR 0 68 p 0 52 ARQ 197 erlotinib提高了PFS总生存和erlotinib单药相当 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 10 20 30 40 50 Timefromrandomization weeks Erlotinib ARQ19716 1wks n 84 Erlotinib Placebo9 7wks n 83 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 10 20 40 60 70 Survivaltime weeks Proportionofpatientssurviving Erlotinib Placebo29 4wks n 83 Erlotinib ARQ19736 6wks n 84 50 30 Proportionofpatientsprogressionfree Coxregressionmodel WithpermissionfromSchillerJHetal ProcASCO2010 AbstractLBA7502 ARQ197 209 PFSandOSinnon squamouscellhistologypatients n 117 PFS investigatorassessed Overallsurvival HR 0 71 p 0 12AdjustedHR 0 61 p 0 05 HR 0 72 p 0 18AdjustedHR 0 58 p 0 05 ARQ197 erlotinib在腺癌中优势明显 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 10 20 30 40 50 Erlotinib ARQ19718 9wks n 58 Erlotinib Placebo9 7wks n 59 1 0 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 10 20 40 60 70 Erlotinib ARQ19743 1wks n 58 Erlotinib Placebo29 4wks n 59 50 30 Proportionofpatientssurviving Proportionofpatientsprogressionfree Timefromrandomization weeks Timefromrandomization weeks 根据基因分组的PFS SchillerJHetal ProcASCO2010 AbstractLBA7502 0 5 0 0 5 1 0 1 5 2 0 FavorsARQ197 erlotinib FavorsErlotinib placebo SquamouscellNonsquamouscellc METFISH 4c METFISH 5EGFRmutantEGFRwtKRASmutantKRASwt 26 2458 5919 188 116 1151 4810 549 45 HR 1 05HR 0 71HR 0 71HR 0 45HR 1 23HR 0 70HR 0 18HR 1 01 13 7 8 0 18 1 18 9 15 0 31 1 15 4 8 1 24 4 24 1 16 3 NE 24 1 8 0 32 1 13 7 8 1 18 1 9 7 7 9 NE 15 4 8 1 18 1 8 4 7 9 21 0 9 7 8 0 16 0 15 3 7 1 16 3 15 6 7 9 31 4 21 0 8 1 36 0 8 1 7 9 9 9 4