抗乙肝病毒国家一类新药阿甘定阿德福韦酯自主创新和产业化顶目可行性研究报告

抗乙肝病毒国家一类新药“阿甘定” 阿德福韦酯自主 创新和产业化顶目 福建 *药业有限公司 - 1 - 1.项目的意义和必要性 1.1 项目综述 1.1.1 项目背景 目前乙型肝炎的治疗主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗。临床观察发现，乙型肝炎病人如仅有肝功能如 ALT 的好转或恢复正常，而 HBV 并未消除，此类病人极易复发，且不能阻止肝脏病变的发展。因此，用抗病毒治疗来清除 HBV 是根本的治疗措施。抗 HBV 药物有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂。但是，病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不够满意，复发率高，耐药性，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。 核苷类药物是近年来抗 HBV 药物研究 和应用的热点，进展很快。阿德福韦酯（ adefovir dipivoxil）是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦（ adefovir）的前药，口服后可迅速水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦在体外具有抗肝 DNA 病毒、逆转录病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒活性。它在细胞内的活性代谢物为阿德福韦双磷酸酯，后者选择性抑制 HBV DNA 聚合酯。由于阿德福韦的磷酸酯基带负电荷，阿德福韦口服后在肠内吸收不佳，因此开发了前药 -阿德福韦酯，以提高生物利用度。口服后前药部分迅速被酯酶水解释放出游离的阿德福韦进入门静脉和全身循环。 阿德福 韦酯是 由美国 Gilead Science 公司开发的新型核苷类抗乙型 肝炎病毒 （ HBV） 药物 ，具有广谱抗病毒活性，可以口服。 于 2002 年 9 月 20 日被FDA 批准用于治疗成人慢性乙肝。 *药业公司与中国药科大学联合开发的阿甘定 阿德福韦酯是国家一类新药，进口阿德福韦酯的替代药物，于 2004 年 3 月 12日获得国家食品药品抗乙肝病毒国家一类新药“阿甘定” 阿德福韦酯自主 创新和产业化顶目 福建 *药业有限公司 - 2 - 监督管理局批准临床研究。 阿甘定 -阿德福韦酯（ Adefovir Dipivoxil）在体内迅速水解为阿德福韦，经细胞激酶磷酸化转化为活性代谢物 阿德福韦二磷酸，阿德福韦二磷酸竞争性抑制 HBV DNA 聚合酶（逆转录酶）的底物脱氧腺苷三磷酸，从而抑制 HBV DNA 聚合酶，掺入病毒 DNA 链中，终止病毒 DNA 的合成，阻碍病毒繁殖，降低体内 HBV DNA 水平。阿德福韦二磷酸对 HBV DNA 聚合酶的抑制浓度（ Ki）为 0.1 M， 因此显示高选择性的抗病毒作用。本品 适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清转氨酶持续升高的肝功能代偿型的成年慢性乙型肝炎患者。 临床研究表明：肝炎患者目前的治疗方法主要是口服拉米夫定，但治疗一年后有 15% 30%患者出现耐药，治疗两年后耐药比例增加到 38%，治疗四年后耐药比例增加到 47%，而阿甘定 -阿德福韦酯对以上耐药患者均有良好的疗效。 1.1.2 项目定位 该项目 工艺成熟、可行、合理，技术先进，科技含量高，具备产业化条件。 福建 *药业公司与中国药科大学联合开发的阿甘定 阿德福韦酯是国家一类新药，于 2004 年 3 月 12 日获国家食品药品监督管理局批准临床研究，现已全部完成阿甘定 阿德福韦酯的临床研究和药代动力学研究， 2007 年 8月31 日已取得国家一类新药证书和生产批件。 福建 *药业有限公司是福建奥华集团有限公司、万利达集团组成的股份制企业，不但具有相当可观的固定资产，还有充分的经济 实力和企业盈利潜力。同时该公司经过五年发展，聚集了很多药学工艺、技术、生产、质量管理、经济财务管理、市场营销、企业管理等各领域高级人才，并已在柘荣富源工业区征地 100 亩，投资 5000 万人民币进行 GMP 新厂建设工程，口服固体剂车间 2004 年 12 月 8 日通过国家药监局 GMP认证，并于 2007年 12月 29日合成原料药车间通过了 GMP认证。因此，福建 *药业有限公司具备了实施该项目的基本硬、软条件：如土地、厂房、设备和技术、各类技术专业人才、知识产权。 抗乙肝病毒国家一类新药“阿甘定” 阿德福韦酯自主 创新和产业化顶目 福建 *药业有限公司 - 3 - 1.1.3 项目特点 (1)阿德福韦酯 抗乙肝病毒 的 高效性 阿德福韦 酯 (Adefovir Dipivixil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿 德 福韦（ PMEA）的前药，具有广谱抗病毒活性，可以口服。口服后可迅速水解为阿 德 福韦。不需要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制 HBV DNA 多聚酶的活性；并能掺入病毒的DNA 中，终止病毒 DNA 链的延长，抑制病毒的复制。对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的 HBV 病毒株，均有很强的抑制作用。有资料表明 ,ADV 在治疗 HBeAg 阳性和HBeAg 阴性代偿期慢性乙肝时 ,可改善肝脏炎症坏死和纤维化 ,显著持续地降低HBV DNA 水平 ,使 ALT 复常 ,部分 HBeAg 阳性患者发生 HBeAg 血清阴转及转换。 在 两 项随机安慰剂对照实验中，给 HBeAg 阳性的慢性乙肝患者服用阿 德 福韦双特戊酰氧基甲酯 12周，研究其安全性及抗病毒效果。一项实验为 11 例 ALT正常的患者服用 30mg/日的阿德福韦酯；另一项实验对 39例碱性磷酸酶（ ALT）升高的患者每日分别给予 5mg， 30mg,60mg 的 阿德福韦酯 ，二项实验中有 17 例患者每日接受安慰剂。结果发现，与安慰剂组相比。二项实验中所有剂量阿德福韦酯均显著降低 HBV-DNA 水平（ P0.05)。阿甘定在患者的耐受性、不良事件的发生率与其他已上市的同类药物相似，耐受性和安全性良好。临床试验结果表明 ,阿甘定治疗 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎，抑制 HBV 效果显著，起效快，可明显改善肝功能，安全性与国内外临床研究结果相似。 抗乙肝病毒国家一类新药“阿甘定” 阿德福韦酯自主 创新和产业化顶目 福建 *药业有限公司 - 4 - (2) 阿德福韦酯 （ ADV）抗乙肝病毒 的 安全性和耐药性 期临床研究安全性分析显示 ,ADV 不良事件发生率在代偿性肝病成年患者中与安慰剂组相似 ,并且在随后 48 周的随访中 ,严重不良反应发生率亦与安慰剂相似。停用 ADV 后 ,25%的患者肝炎加重 ,但通常为自限性 ,代偿期肝病患者发生失代偿的危 险不增加 ,但相同情况发生于失代偿肝病患者则较危险。因此建议患者在停用 ADV 后 ,至少应密切观察 6 个月。 ADV10 mg/日被认为是安全剂量。阿德福韦相关肾毒性的定义是 :血清肌酐比基线值升高 0.5 mg/dl, 或血磷0.5 mg/dl,无 1 例血磷降低。在连续治疗 5 年的 HBeAg阴性患者中 ,不足 1%的患者发生血磷 0.5 mg/dl。因此 ADV10 mg/日长期治疗安全性良好。 大规模临床研究显示 ,在治疗 HBeAg 阳性和阴性慢性乙肝过程中 ， ADV 发生耐药变异较晚 ， 且发生率低。目前发现的变异类型中 ， rtN236T 和 rtA18V 变异与 ADV的耐药有关。体外研究发 ,rtN236T变异可致 HBV对 ADV的敏感性降低 414倍。 ADV 抑制 50%病毒 DNA 复制的浓度 (IC50)升至 1.49,是野生株的 7.5 倍。在HBeAg 阳性患者中 ,ADV 治疗 3 年的累计基因耐药变异率为 3.1%,而在 HBeAg 阴性患者中 1、 2、 3、 4、 5年累计基因耐药变异率分别为 0、 3%、 11%、 18%、 28% 。由于 ADV研究中对所有 HBV DNA阳性 (1000拷贝 /ml)患者进行了基因耐药检测 ,并未排除初始治疗应答不良的患者。因此目前看来 ,ADV 长期治疗的耐药发生率低不仅得到证实 ,而且其耐药数据更可信。其他体外研究显示 ,与 ADV 耐药相关的 rtN236T、 rtA18V 变异的 HBV DNA 对拉米夫定敏感 ,但其敏感性降低了 23 倍 ,临床专家建议 ,对 ADV 耐药或变异的患者 ,可考虑采用拉米夫定及其他核苷 (酸 )类似物继续治疗。 抗乙肝病毒国家一类新药“阿甘定” 阿德福韦酯自主 创新和产业化顶目 福建 *药业有限公司 - 5 - (3)能有效抑制对拉米 夫定 产生抗药性的乙肝病毒 拉米 夫定 在临床使 用过程中存在反跳现象，而服用阿德福韦酯的患者，其表面抗原的转阴率更高，反跳率较低。 美国 Yang 等报告，慢性乙型肝炎（ CHB）患者接受阿德福韦酯 (ADV 治疗 2年，发生的 HBV 聚合酶变异与 ADV 耐药无关。 据报道，用 ADV 治疗 60 周，患者没有出现 HBV 耐药变异。而用拉米夫定治疗 1年，有 14 32病人出现 HBV 拉米夫定耐药株，用拉米夫定治疗 4 年，耐药株增至 67。 Yang 等对 39 例 CHB 患者进行了一项长期开放性研究，每天应用 ADV 10 mg 30 mg，观察其安全性和疗效，并监测用 ADV 治疗近 2 年的该组患者， ADV 耐药变异株的出现情况。 结果显示， 48 周标本基因型分析显示， 8例患者有 18个氨基酸被替换。 72周以上标本基因型分析发现， 5例患者有 12 个氨基酸被替换。其中 1种替换（ K587R）发生在第 128 周，位于 HBV 聚合酶保守区。具有 T402N、 Y474C、 V521M、E566D 或 Y593H 中一种变异的 5种 HBV 变异株都对 ADV 高度敏感。具有 K587R的病人，在 124 周未检测到 HBV DNA（ 400 拷贝 /ml），表明 K587 变异与 ADV耐药性无关。此外，在 48 周出现 T402N、 Y474C、 E566D 或 Y593H 变异的 4 例病人，病毒载量持久抑制 (106 copies/ml 的慢乙肝病人试验。病人随机分成三组 10mgd -1 x 48 WK。 30mgd -1 x4 WK,随后 10mgd -1 x44 WK；以及安慰剂 x 48 WK。 48 WK 后 ,安慰剂组改为 10mgd -1 x 48 WK,30 mg改为服安慰剂 48 WK,10 mg 组随机分成 10mgd -1 和安慰剂 x48 WK。以肝活检作为主要的终点结果 ,药物安全性、血液 HBV DNA、 HBeAg/抗 HBe 和 ALT 等次要终点。根据中期报告 ,ADV10mg 和 30mg,二种剂量对于抑制病毒有明 显 效果 ,HBV-DNA降低 3-4log10拷贝 /ml,442例在 48周时作肝活检 ,ADV治疗病人的肝组织坏死炎症程度较安慰剂组明显改善 ,HAI 指数大于 2。常见的不良反应咽炎、头痛、哮喘、腹痛、流感样症状等 ,大多数耐受 ,2%由于药物不良反应而停药。另一个报告 ,在 II 期临床试验结束后 39 例病人延长服用 ADV 30mgd -1中位数时间 77WK(4-126WK)。如出现血肌酐增高 ,改为 10mgd -1。病人获得持续病毒抑制 ,24WK、 48WK、 76WK时血清 HBV载量分别比治疗前降低 3.68、 3.32和 3.28log10拷贝 ml 。 35%病人血内测不到病毒 (PCR法 ,20h。健康志愿者口服 5-100mg量 ,Cmax 和 AUC 成线性关系 ,口服 5mg,血浓度可达 IC50(2.0M) 。目前在补充 I期临床试验资料和启动 II 期临 床。 七、克拉夫定 (Clevudine L-FMAU) 在体外实验中有很强的抑制 HBV 作用 ,IC50 平均为0.08M(0.02 -0.15M) 。在土拨鼠模型中 ,10 mgkg -1d-1,给药 12 周 ,血清病毒量下降达 9log10,停药后随访 56 周 ,3/4 动物未见病毒反跳。 I/II 期临床试验抗乙肝病毒国家一类新药“阿甘定” 阿德福韦酯自主 创新和产业化顶目 福建 *药业有限公司 - 17 - 表明 10 mgd -1和 50 mgd -2种剂量治疗 28 天均可有效抑制病毒复制 ,HBV DNA量分别下降 2.49 和 2.69log10。 ALT 从 114UL -1,降至 66UL -1。但病例数较少 ,随访期较短 ,有待累 积更多资料。 八 、 拉米夫定的新资料 拉米夫定 (LAM)自 1998 年在全球主要国家批准治疗慢性乙型肝炎以来 ,经过进一步的研究 ,证明于本品对抑制 HBV 复制、促进 HBeAg/抗 HBe 血清转换 ,改善肝组织学病变和肝功能的作用 ,其安全性和耐受性较好。但是在长期应用过程中出现病毒 HBV 聚合酶基因地变异 (简称： YMDD 变异 ),从而降低对药物的敏感产生耐药现象。 长期疗效： 36 例港、台、新加坡的慢乙肝病人在 5 年内血清转换达病人进行随访 ,6-36个月。 30例 (83%)获得持久的治疗应答 ,其中 5例为 YMDD变异 病人。韩国报告病人获得血清转换后 ,持久疗效与在血清转换后的用药时间有关。 73例病人凡再持续治疗 6mons 者 ,2 年随访 ,90%持久有效 ；而治疗 500U/L,第 2周后需 100 UL -1。对乙肝和丙肝病人肝移植的对比研究 ,凡术前用 HBIG 和 LAM 预防的病人 ,其肝组织学的病变比丙肝轻 ,进展少。 联合治疗：过去报告拉米夫定联合干扰素治疗并不明显增加疗效。最近意大利对 151 例慢乙肝进行随机、对照、多中心的研究。 一组为 IFN2b 9MU1周三次加 LAM 100mgd -1,共 24WK。另一组为 LAM100mgd -1共 52WK。二者 HBV DNA 阴转率分别 33%和 15%,肝活检改善率 (HAI2), 分别为 46%和 27%。此研究抗乙肝病毒国家一类新药“阿甘定” 阿德福韦酯自主 创新和产业化顶目 福建 *药业有限公司 - 19 - 提示大剂量 IFN 合并 LAM 优于单用 LAM。 40例失代偿肝硬化 ,曾用 LAM 发生 YMDD变异 ,改用 ADV 和 LAM 联合治疗 52 周 ,HBV DNA 下降 3.9log10,ALT 下降0.6ULN(41%复常 ),血清胆红素和白蛋白异常者多见改善。未观察到严重不良反应。另一篇报告用 PEG IRN2b(Peg Intron A)与拉米夫定联合应用与单用治疗慢乙肝的比较。病人分成 3组 ,A组为 PEG Intron A (聚乙二醇化 IFN2b)100mg QW x48 周 ；B 组为 PEG Intron A 200mg QW X 4WK, 然后改为 100mg QWX44WK；C组为 PEG Intron A 100mg 加 LAM 100 mgd -1,X48WK。有 16 例完成了 16 周的治疗。应用病毒动力学的研究 ,此三组治疗的抗病毒效率 () 分别为 29.6%、75.8%和 92.6%。提示 PEGIntron A 联合拉米夫定优于 单独的治疗。 抗乙肝病毒国家一类新药“阿甘定” 阿德福韦酯自主 创新和产业化顶目 福建 *药业有限公司 - 20 - 1.4 项目的建设意义 1.4.1 产品给消费者提供的价值 目前全国约有 1.2 亿人是乙肝病毒携带者 ,现乙肝患者 2800 万 ,现患率为2770/10万 ,累计现行和既往的 ,中国有一半以上的人口经受 HBV感染 ,占全世界肝炎的 80%,而且三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。本公司 在 产品生产、质控全过程中运用了现代制药技术、自动控制技术、现代企业资源管理技术、现代制剂技术等高新技术 ，已形成较为完善的生产经验、生产基础设施，能独立研制出具有高科技含量的产品。随着我国加入 WTO 市场机制 的进一步完善，更使得该产品在国内外市场的占有率不断提高，且由于本公司产品在价格上的优势，在市场将得到更大的发展，给国内患者带来福音。 1.4.2 产品给经销商提供的价值 该项目投产后的产品，将通过经销商配送到各大医院和药店，由于该项目产品目前已经被卫生部列入乙肝防治指南的三个核心用药之一，所以市场的销售前景良好。因此，销售该药能够大幅度地提升经销商的经营业绩，并且能够帮助经销商拓宽肝药的销售渠道。而且我司在销售政策的设计中，充分考虑了公司、经销商的利益，因此经销商代理该产品将给其带来巨大的经济利益。 1.4.3 产品带来的社 会效益 目前全国约有 1.2 亿人是乙肝病毒携带者 ,现有乙肝患者 3600 万 , 病患率为 2770/10 万。其中有 2.8%人口经受 HBV 感染需要治疗 ,占全世界肝炎的 80%,而且三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌，乙型肝炎已被国家卫生部列为四大重点防治的传染病之一。一旦感染上肝炎，就必须长期不间断服药，我国每年对症治疗各种病毒性肝炎所需医疗费用约 300-500 亿元人民币，高额的医药费用给国民经济和社会发展带来了巨大压力，如何预防和治疗肝炎成为抗乙肝病毒国家一类新药“阿甘定” 阿德福韦酯自主 创新和产业化顶目 福建 *药业有限公司 - 21 - 当今世界重要的医学课题。因此，乙肝专家普遍认为，新型乙肝 治疗药物的研发已成为全球医药界的热点、重点和难点，而在我国乙肝药物的开发空间十分巨大。由于该项目采用了自主研发药物合成途径，可大大降低成本，切实起到降低患者负担，达到构建和谐社会的目标。同时，阿甘定项目产业化后 ,对福建医药产业的发展起着重要的推动作用。 项目建设符合国家宏观发展战略和地方经济发展要求。 2004年中国乙肝抗病毒药物销售超过了 31.2亿元 ,预测每年将超过 15%增长 (据 SPSS 统计软件进行回归分析 )，该项目销售初期以 5%市场占有份额计算，即 1.5 亿元。一类新药在中国具有五年的排它性保护，因此 市场前景辉煌，空间巨大。同时，从全国宏观经济来看，东部沿海发达地区，唯有宁德市相对落后，经济总量不足，也缺少大型电子、通讯、家电、机械、矿产等支撑产业。经过多年苦心经营，各级领导强力支持，柘荣县通过实施“闽东药城”建设战略，药业经济已初具规模，实施阿甘定 -阿德福韦酯项目产业化建设必将进一步充实“闽东药城”的内涵，壮大柘荣药业经济的规模，成为很有希望的新的经济增长点，起到带动第一产业和第三产业，也为安排社会就业尽微薄之力。因此，本项目符合福建省政府提出的构建“海峡西岸经济区”的战略部署。 1.5 项目的 必要性 1.5.1 是中国作为乙肝大国的需要 目前全国约有乙肝患者 3600 万 ,如何预防和治疗肝炎成为当今世界重要的医学课题。因此，乙肝专家普遍认为，新型乙肝治疗药物的研发已成为全球医药界的热点、重点和难点，而在我国乙肝药物的开发空间十分巨大。由于该项目采用了自主研发药物合成途径，可大大降低成本，切实起到降低患者负担，达到构建和谐社会好好的目标。同时，国产阿甘定 -阿德福韦酯可替代进口阿德福韦酯，为国家节省大量外汇。 1.5.2 是降低患者治疗费用、减轻患