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PBC AIH重叠综合征诊断和治疗 1 目录 自身免疫性肝病的分类PBC AIHOS 患病率PBC AIHOS 诊断标准PBC AIHOS 实验室特点PBC AIHOS 组织学特点PBC AIHOS 治疗PBC AIHOS 我们的研究结果PBC AIHOS 新的治疗方法及思考 2 自身免疫性肝病分类 胆管损害及胆汁淤积为主 肝功能损害为主 OS AIH PBC PSC 3 4 肝细胞性胆汁淤积原发性硬化性胆管炎导致胆汁淤积的病因部位原发性胆汁性肝硬化大胆管阻塞 自身免疫性胆管炎 自身免疫性肝炎 SOS或VOD 5 肝病学领域的重叠综合征 这组疾病的临床表现 生化 免疫和组织学特点常常交叉重叠 使临床鉴别相当困难重叠综合征通常是指同一患者在同一时间段或病程中具备PBC AIH PSC AIC等两种疾病的临床表现 血清学及组织学特征 6 重叠综合征的类型与发生率 7 原发性胆汁性肝硬化 PBC 与自身免疫性肝炎 AIH 同时发生的临床共存状态称之为 PBC AIH重叠综合征 8 PBC AIH和PSC临床表现间的关系 2 19 的PBC AIH 7 14 的PSC AIH 9 据报道 PBC患者中PBC AIH的患病率为4 8 19 AIH患者中PBC AIH的患病率为5 8 3 HeurgueA等对115例患者使用Chazouill res的诊断标准 确诊了15例PBC AIH患者 即PBC AIH在自身免疫性肝病中的发病率为13 9 PBC AIH患病率 HeurgueA VitryF DieboldMDetal GastroenterolClinBiol2007 31 17 25 10 由于PBC AIH重叠综合征尚无公认的诊断标准 故其确切的发病率及治疗方案仍不清楚 应用不同的诊断标准 典型的PBC患者合并AIH的发生率从9 20 不等 PBC AIH重叠综合征发生率 11 PBC AIH患病率 YokokawaJ等对144例PBC和73例AIH患者进行研究 使用Chazouill res的诊断标准 确诊16例PBC AIH患者PBC中PBC AIH患病率11 AIH中PBC AIH患病率21 YokokawaJ SaitoH KannoYetal JGastroenterolHepatol2010 25 376 382 12 PBC AIH的诊断 在诊断AIH和PBC时 发现各自独立的诊断指标不足以描述疾病进展过程中的临床 实验室 病理等方面特点 典型的AIH定义中没有提到线粒体抗体 高水平的血清ALP或者胆道受阻出现的病理特点 同样地 PBC的诊断标准由于出现血清转氨酶和IgG水平明显升高 病理显示中 重度界面性肝炎而受到质疑 13 PBC AIH的诊断标准 Czaja等 1998年 PBC IAIHG修订的积分系统积分 10分Lohse等 1999年 1 AMA阳性患者同时存在胆管损伤和肝细胞损伤 2 AMA阳性的患者出现ALT 2UNL或出现高滴度ANA SMA SLANeuhauser Muratori及Hennes等 简化的IAIHG评分系统 PBC 14 AIH简化评分标准 2008 15 PBC的诊断 2000年美国肝病学会 AASLD 建议 1 碱性磷酸酶 ALP 等指标升高 2 上腹部B超或ERCP MRCP检查示胆管正常 3 血清抗线粒体抗体 AMA 和 或AMA M2亚型阳性 4 如果血清AMA AMA M2阴性 病理检查符合PBC的改变另外 尚需除外肥胖 酒精 病毒 药物等因素所引起的肝损者 16 17 PBC AIH重叠综合征的诊断标准 欧洲临床研究标准 18 PBC AIH的诊断标准 Chazouill res等报道的诊断标准Chazouill res等的诊断标准敏感性和特异性均较高分别为92 和97 优于修正的IAIHG评分和简化IAIHG评分系统 但这些标准还未取得国际共识 JournalofHepatology2011 54 374 385 19 AIH PBC重叠综合征既有AIH的特点 ALT显著升高 高丙种球蛋白血症血清SMA和 或ANA阳性 还有类似PBC的一些特征 血清AMA阳性胆汁淤积的生化表现 血清ALP显著升高 PBC AIH患者实验室检查特点 20 YokokawaJ SaitoH KannoYetal JGastroenterolHepatol2010 25 2 376 382 21 PBC AIH患者实验室检查指标与AIH PBC患者比较 PBC AIH组既有PBC胆汁淤积生化指标 ALP GGT 增高的特征 又有AIH肝实质破坏生化指标 ALT 增高的特征 其ALP和GGT水平虽显著高于AIH PBC组 ALT水平则显著高于PBC组IgG水平明显高于PBC组 IgM水平明显高于AIH组SMA阳性率明显高于AIH PBC组 22 MurayoriP GranitoA PappasGetal AmJGastroenterol2009 104 1420 1425 23 MurayoriP等还发现 SMA阳性率低于AIH患者抗 dsDNA的阳性率PBC AIH明显高于AIH和PBC组 最新发现AMA和抗 dsDNA双阳性率PBC AIH患者明显高于AIH和PBC提示 AMA和抗 dsDNA双阳性也许是PBC AIH较为特异的血清学表现 24 25 各种炎症细胞直接浸润胆管和肝细胞与肉芽肿性胆管炎和汇管炎相关的汇管区和汇管区周围淋巴细胞浆细胞浸润和 或胆管消失界面炎或与肝细胞肿胀或嗜酸性坏死有关的弥漫性炎性细胞浸润 PBC AIH组织学特点 26 PBC AIH组织学特点 但是如果汇管区炎症和界面炎不伴有明显的弥漫性肝炎 AIH 或胆管减少 PBC 仅依靠组织学不可能区分AIH和2期PBC 27 组织病理学分析提示 重叠综合征患者中或重度界面性肝炎占100 胆管病变占81 25 28 左图 门管区突出的慢性炎性浸润而胆小管丧失 右图 界板性炎症 29 ComputedtomographyscanoftheabdomenShowinghepatosplenomegaly Theliverisheterogeneouswithanirregularcontour Thehepaticveincouldnotbevisualized 30 PBC AIH诊断小结 PBC患者重叠AIH特征的预后较单纯PBC患者差之所以将PBC AIH重叠综合征与PBC鉴别开来 主要是考虑治疗方案及预后不同 SilveiraMG etal AmJGastroenterol2007 102 1244 50 31 免疫抑制 主要是类固醇口服 是AIH常规和高度有效的治疗方法熊去氧胆酸 UDCA 被推荐用于减缓PBC的疾病进展几项研究证实 有PBC和AIH重叠特征的患者对免疫抑制治疗有阳性应答 PBC AIH的治疗 32 分两阶段 标准方案 糖皮质激素 泼尼松或泼尼松龙 硫唑嘌呤 免疫抑制剂的应用 参照AIH的治疗 33 单一方案 诱导缓解治疗1 34 联合方案 诱导缓解治疗2 35 PBC AIH重叠综合征的治疗 确诊PBC随访的患者 N 144 PBC AIH重叠综合征 OLS 的定义 满足上述的欧洲临床研究标准 OLS n 16UDCA或Cortic n 3 alldevelopedcirrhosis varices ascites encephalopathy ordied UDCA联合Cortic n 13 allrespondedwell only2developedcirrhosis 结论 UDCA联合糖皮质激素 Cortic 治疗方案优于UDCA或Cortic 单一治疗 Yokokawaetal JGastroenterolHepatol2010 25 376 382 36 结论联合治疗组与UDCA单一治疗组相比肝纤维化程度明显减轻 17例PBC AIH重叠综合征的治疗及其应答 JHepatol 2006 44 400 6 PBC AIH重叠综合征的治疗 PBC AIH重叠综合征 OLS 的定义 满足上述的欧洲临床研究标准 37 支持免疫抑制剂联合UDCA治疗PBC AIH Chazouill res等Hepatology1998 28 296 301J Hepatol 2006 44 400 406 Lohse等Hepatology1999 29 1078 84 Yokokawa等JGastroenterolHepatol2010 25 376 382Gunsar等Hepatogastroenterology2002 49 1195 1200Heurgu 等Gastroenterol Clin Biol 2007 31 17 25邱德凯等胃肠病学2004 9 340 343马欢张洁王邦茂中华消化杂志2012年32卷04期236 240页 38 免疫抑制剂适应证 参照AIH的治疗 39 治疗 免疫抑制剂应用指征 中重度AIH 存在下列一个或以上表现 血清AST 5倍正常上限 血清球蛋白 2倍正常上限 肝组织学存在桥接样坏死虽不满足上述标准 但仍应考虑免疫抑制治疗的有 患者有临床症状 肝活检证实肝硬化的AIH患者 由于这是预后不佳的特征 年轻患者 希望能够防止其在今后的数十年间进展为肝硬化英国胃肠病学会关于自身免疫性肝炎诊治指南DermotGleeson MichaelAHeneghanGut2011 60 1611 1629 40 41 JournalofHepatology2011 54 2 374 385 PBC AIH重叠综合征的治疗 按照公认标准的PBC患者 以胆汁淤积占优势 血清转氨酶和 或IgG水平不成比例升高 按照常规指南UDCA治疗 考虑肝活检以评估AIH组织学 界面性肝炎 治疗应个体化并根据应答来调整 注意副作用 具有AIH特征的PBC 除UDCA外 考虑免疫抑制剂治疗 或者 等待UDCA应答然后考虑加用免疫抑制剂 还未建立血清转氨酶或IgG水平所需升高程度的定义 如既往建议作为AIH标准的ALT 5 ULN和IgG 2 ULN可用作参考 免疫抑制剂治疗并非是基于证据的 按照AIH指南可建议首次治疗即给予 42 从临床实际出发 通常推荐起始应用UDCA 患者开始往往拒绝用糖皮质激素治疗 一般在UDCA最初治疗无生化应答时 才考虑加用糖皮质激素 的确有部分重叠综合征患者应用UDCA治疗可获得生化应答应用其他免疫抑制剂 如 硫唑嘌呤 长期治疗AIH PBC重叠综合征的价值仍不清楚 但在治疗AIH患者时 硫唑嘌呤替代激素长期治疗是有效的 43 我科研究发现 根据Chazouill res诊断标准 从393例自身免疫性肝病中诊断44例PBC AIH患者44例PBC AIH患者使用UDCA联合免疫抑制剂治疗PBC AIH患者ALT AST ALP GGT TBIL水平均较治疗前明显下降病情缓解27例 61 36 不完全应答13例 29 55 治疗失败4例 9 09 病情缓解患者中停药6例 其中复发5例 83 33 马欢张洁王邦茂中华消化杂志2012年32卷04期236 240页 44 44例PBC AIH患者随访过程中 随访中位时间3 9年 0 5年至11 3年 13例 29 55 患者出现病情进展 其中 5例由活动性肝炎发展至肝硬化 6例患者发展至失代偿期肝硬化并出现肝硬化并发症 2例死亡 马欢张洁王邦茂中华消化杂志2012年32卷04期236 240页 45 PBC AIH重叠患者治疗前后肝功能比较 治疗至随访结束 mean SD 46 44例PBC AIH患者治疗效果 停药后复发与持续缓解情况 47 近期EASL指南推荐PBC AIH重叠的患者联合UDCA和皮质类固醇治疗建议初始予以UDCA治疗 如果在3个月内未获得充分的生化应答 可加用皮质类固醇 48 目前主张该类重叠患者应接受UDCA联合免疫抑制剂治疗 并且不宜过早停药 但应采取相应措施防止高血压 糖尿病及骨质疏松等并发症 PBC AIH治疗小结 49 1 当综合标准提示三种自身免疫性肝病 单项指标缺乏特异性时 提示重叠综合征2 界面性肝炎被认为是PBC和PSC的正常特征 但在其变的非常显著时 提示与AIH重叠3 部分重叠综合征仅疾病早期表现 以后可呈现某一种自身免疫性肝病4 伴有界面性肝炎的PBC或PSC可用免疫抑制剂加熊去氧胆酸治疗 对PBC AIH重叠综合征的认识 50 PBC的标准治疗 熊去氧胆酸 UDCA UDCA的剂量很重要 13 15mg kg d在生化反应和治疗费用两方面显著优于5 7mg kg d和23 25mg kg d 生存率提高的研究全部应用的13 15mg kg d剂量 UDCA的反应时间 肝功能改善可于数周内出现 90 的肝功能改善出现于用药后6 9个月 20 患者用药2年后肝功能恢复正常 15 35 患者用药5年后肝功能恢复正常 51 UDCA与其他药物联合治疗的临床实验免疫抑制剂有效吗 降脂药对PBC有效吗 52 降脂药物的临床实验 贝特类药物 Levy等对20例患者进行队列研究 经过非诺贝特160mg d联合UDCA治疗48周后 ALP AST IgM显著下降 而胆红素和白蛋白治疗前后差异无统计学意义 Liberopoulos等将10例对UDCA应答欠佳的PBC患者随机分为两组 其中4例继续使用UDCA 另外6例给予非诺贝特 200mg d 联合UDCA 600mg d 治疗8周 联合治疗组ALP GGT ALT较基线明显下降 LevyC etal AlimentPharmacolTher 2011 33 2 235 242 LiberopoulosEN etal OpenCardiovascMedJ 2010 4 120 126 53 贝特类药物 Walker等用非诺贝特124 200mg d联合UDCA13 15mg kg 1 d 1治疗16例应答欠佳的PBC UDCA单药治疗22 8个月 ALP ALT IgM无明显下降 经过23个月的治疗后 ALP IgM显著下降 89 的患者ALP降至正常安全性一定要随访 WalkerLJ etal Hepatology 2009 49 1 337 338 54 治疗新进展 55 利妥昔单抗 Rituximab 美罗华 作用机制 anti CD20单克隆抗体 通过与B细胞表面的CD20结合 消除B淋巴细胞临床实验 美国加州大学招募了6名对UDCA治疗应不佳的PBC患者 Age18 65岁 肝组织学PBCI III级 除外肝硬化失代偿期 给药 静脉1000mg于第1和第15天注射 HEPATOLOGY Vol 55 No 2 2012 56 实验结果 外周血IgA IgM IgG AMA于治疗16周后开始下降 36周后降至正常 之后呈上升趋势 一过性下降 患者血清ALP显著下降 但AST ALT GGT TBIL无显著变化 患者外周血B细胞消减发生于第2周 24周最低 Treg细胞的变化与B细胞相反 呈镜像关系 CD4 和CD8 T细胞 CD56 NK细胞数量无变化 57 HEPATOLOGY Vol 55 No 2 2012 IgA IgM IgG于24周时达最低 临床实验结果 1 58 临床实验结果 2 ALP下降明显AST ALT GGT TBIL无显著变化 59 Carey等报道了一例PBC AIH重叠综合征患者 在使用强的松和硫唑嘌呤治疗后复发并伴有贫血和血小板减少 应用利妥昔单抗治疗 于注射一次后肝功能便有显著好转 4周后贫血和血小板减少得以纠正 CareyEJ SuccessfulrituximabtherapyinrefractoryautoimmunehepatitisandEvanssyndrome RevMedChil 2011 139 1484 7 60 致谢自1999年来 张洁龚艳霞张惠爱苏海燕马欢许瑞蕊杨蜜蜜周璐 61 BritishSocietyofGastroenterology BSG guidelinesformanagementofautoimmunehepatitis英国胃肠病学会关于自身免疫性肝炎诊治指南 DermotGleeson MichaelAHeneghanGut2011 60 1611 1629 62 临床表现 患者通常表现为疲劳不适 纳差 体重减轻 恶心及闭经等 约25 的AIH患者 甚至包括部分肝硬化患者在内 诊断本病时并无临床症状 约30 患者起病时就已进展至肝硬化阶段 尤其是年老者可出现腹水 约30 50 的AIH患者同时伴有其他的自身免疫性疾病 63 分型 AIH根据自身抗体的不同被分为两型 1型AIH 约占75 ANA和 或 SMA阳性 2型AIH 多见于儿童或青年患者 LKM 1 抗肝肾微粒体 型抗体 和LC 1 抗肝细胞胞浆 型抗体 阳性 64 诊断 AIH的诊断无特异性指标 在排除其他可能导致肝损的病因后 确诊主要是基于生化 免疫以及组织学的特征性表现 85 AIH 血清 球蛋白和免疫球蛋白IgG水平升高血清IgA升高者 脂肪性肝炎或药物性肝损血清IgM升高 PBC 65 IAIHG的诊断积分系统 1999 66 IAIHG的诊断简化积分系统 2008 6分 可疑AIH 7分 确诊AIH 67 关于诊断的推荐意见 1 AIH临床表现多变 任何肝功能异常者均应考虑存在本病的可能 2 患者以往病史 酒精摄入史 药物服用史及肝炎暴露史的全面回顾对于AIH的诊断至关重要 此外还应进一步除外病毒性和代谢性肝病 3 肝活检对于诊断AIH十分重要 且有助于判断预后 除非存在绝对禁忌症 否则均应行此项检查 4 疑诊AIH时IAIHG的修正标准将有助于疾病的判断 但是仍有部分非典型患者难以被确切诊断 可考虑在这些患者中进行激素治疗 68 治疗 免疫抑制剂应用指征 中重度AIH 存在下列一个或以上表现 血清AST 5倍正常上限 血清球蛋白 2倍正常上限 肝组织学存在桥接样坏死虽不满足上述标准 但仍应考虑免疫抑制治疗的有 患者有临床症状 肝活检证实肝硬化的AIH患者 由于这是预后不佳的特征 年轻患者 希望能够防止其在今后的数十年间进展为肝硬化 69 关于治疗的推荐意见 初始治疗 1 AIH的初始治疗建议泼尼松龙 硫唑嘌呤联合治疗 2 推荐泼尼松龙初始剂量为30mg d 四周内逐渐减至10mg d 联合硫唑嘌呤1mg kg d 治疗 高初始剂量的泼尼松龙 至1mg kg d 能更快的使血清转氨酶复常 但年老体弱者慎用 当血清转氨酶下降后 应将泼尼松龙的剂量逐渐降至10mg d 70 关于治疗的推荐意见 初始治疗 3 已存在血白细胞减少的患者建议行巯基嘌呤甲基转移酶 TPMT 检测 4 治疗无反应或疗效不佳者 在征询专科医师的意见后可考虑提高激素剂量 硫唑嘌呤2mg kg d 联合治疗 或者换用他克莫司 71 关于治疗的推荐意见 初始治疗 5 肝衰竭 肝活检示桥接性坏死或治疗过程中MELD评分未见快速改善的黄疸患者应与肝移植中心及时联系 6 非肝硬化患者若无法耐受泼尼松龙 可换用布地奈德 无法耐受硫唑嘌呤者 单用泼尼松龙 初始剂量为60mg d 四周内减至20mg d 但更有可能带来相关不良反应 此外 也可考虑使用泼尼松龙10 20mg d 吗替麦考酚酯联合治疗 72 关于治疗的推荐意见 初始治疗 7 在能够耐受的前提下 硫唑嘌呤1mg kg d 泼尼松龙5 10mg d的联合治疗应持续至少2年并且至少在血清转氨酶复常后继续治疗满1年 8 患者需额外补充维生素D和钙剂 激素服用过程中建议每1 2年进行一次骨密度扫描 发现骨量减少和骨质疏松时应积极治疗 73 关于治疗的推荐意见 初始治疗 9 肝活检以明确肝组织炎症是否达到缓解对于今后的治疗有着极大价值 10 泼尼松龙 硫唑嘌呤联合治疗2年仍未达到缓解的患者 建议继用泼尼松龙 5 10mg d 高剂量的硫唑嘌呤 2mg kg d 12 18月后肝活检复查 或者 可考虑换用其他免疫抑制剂 11 甲型和乙型病毒性肝炎易感患者应尽早进行相关疫苗注射 74 治疗 AIH治疗流程图 75 关于治疗的推荐意见 长期治疗 1 在生化和组织学达到缓解撤药后 约70 AIH患者会在12个月内复发 2 单用较高剂量的硫唑嘌呤2mg kg d 维持 可降低泼尼松龙撤药后的复发率 建议在年轻以及LKM抗体或SLA阳性患者中行常规维持治疗 3 复发患者应如同初发时再次接受治疗 在可耐受的前提下 一旦达到缓解应给予硫唑嘌呤维持 76 关于治疗的推荐意见 长期治疗 4 以硫唑嘌呤维持治疗的患者复发 当再次缓解时建议以低剂量的泼尼松龙 联合硫唑嘌呤 行长期维持治疗 5 不能耐受硫唑嘌呤的患者可考虑以吗替麦考酚酯维持治疗 6 泼尼松龙 硫唑嘌呤联合治疗仍未能达到生化或组织学上完全缓解的患者 吗替麦考酚酯的疗效也是有限的 可考虑试用环孢素 布地奈德 地夫可特 他克莫司或环磷酰胺 但上述疗效尚未被证实 77 关于治疗