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恶性黑色素瘤 1 概述 好发于白色人种 我国的发病率并不高59 580的新发病例 7770死于该病 2005 发病率上升 男性上升最快 女性仅次于肺癌发病中位年龄 45 55岁 2 发病因素 紫外线照射先前存在的黑色素病变 如结构不良痣 遗传因素外伤内分泌化学致癌物质免疫缺陷 3 临床表现 雀斑型占10 15 多见于60 70岁 女性较多好发于头 颈 手背等暴露部位为4型中恶性程度最低的一种较大的 平的棕黄色或棕色病灶表浅蔓延型最多见 约占70 好发于50岁左右 无性别差异女性多发于肢体 男性多发于躯干其恶性程度介于雀斑型和结节型之间略隆起的色素性损害 边界不规则 色素不均匀 呈混杂颜色 4 临床表现 结节型占12 左右平均发病年龄50岁左右 男女比例为2 1好发于背部 垂直生长为其唯一生长方式4型中最恶性的一型灰色带有桃红色彩的结节 当病灶继续生长时其颜色变成蓝黑色 并较早发生溃疡和淋巴结转移肢端色斑样黑色素瘤主要发生于手掌 脚底及甲下有辐射生长期和垂直生长期两个过程辐射生长期的病灶镶嵌棕黄 棕褐或黑色 并不高出皮面辐射生长期持续1年左右 如不及时处理 病灶呈结节状隆起 提示进入垂直生长期 淋巴结转移率增加 预后差 5 镜下肿瘤浸润深度 6 Clark I 肿瘤局限于表皮的基底膜内 原位黑色素瘤 II 肿瘤已穿透基底膜 但仅浸润至真皮乳头层III 肿瘤沿真皮乳头层和网状层积聚IV 肿瘤已浸润真皮网状层V 肿瘤浸润至皮下组织 带有主观性 如真皮乳头层和网状层无明确界限 III IV缺乏衡量标准 7 Breslow 目镜测微器直接测量肿瘤厚度估计预后 0 75mm0 76 1 5mm1 51 4 00mm 4 00mm亦有其他分档 8 AJCCStaging AmericanJointCommitteeonCancer 9 TNM分期 该领域主要的进展AJCC的新的分期系统前哨淋巴结活检的应用I期至III期的局限性恶黑分期中主要的进展有Breslow肿瘤厚度和有否溃疡应用于T分期Clark分期仅应用于肿瘤厚度 1 0mm的分期受累的淋巴结数目和是否临床可扪及应用于N分期卫星灶或肿瘤与淋巴结中途转移病灶包括于N分期 10 11 12 13 生存曲线 BalchCM etal JClinOncol2001 19 3635 14 预后因素 原发病灶肿瘤厚度溃疡浸润水平淋巴侵犯淋巴结转移数目远处转移血LDH水平 15 淋巴结阳性数目 BalchCM etal JClinOncol2001 19 3622 16 转移部位 BalchCM etal JClinOncol2001 19 3622 17 辅助治疗 化疗无益处生物治疗和化疗联合等待SWOG0008 HD IFN CVD 免疫治疗 18 辅助免疫治疗 高剂量IFN 低剂量IFN IL 2TretinoinGM CSF肿瘤疫苗 19 辅助免疫治疗 高剂量IFN 低剂量IFN IL 2TretinoinGM CSF肿瘤疫苗 20 PatientswithStage B Melanoma N 280 Observation n 137 High doseIFN n 143 ECOG1684 KirkwoodJM etal JClinOncol1996 14 71 Regimen 20MU m2IV5days week 4weeks10MU m2SCTIW 48weeks 21 疗效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival KirkwoodJM etal JClinOncol1996 14 71 22 毒性 治疗延迟 中断 50 度毒性 76 危及生命毒性 9 2例患者因肝功能衰竭死亡 KirkwoodJM etal JClinOncol1996 14 71 23 ECOG1690 Observation n 212 Low doseIFN n 215 High doseIFN n 215 PatientswithStage B Melanoma N 642 Regimen Low doseIFN 3MU dSCTIW 2years KirkwoodJM etal JClinOncol2000 18 2444 24 疗效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival KirkwoodJM etal JClinOncol2000 18 2444 25 毒性 KirkwoodJM etal JClinOncol2000 18 2444 26 PatientswithStage B Melanoma N 880 GMKvaccine n 440 High doseIFN n 440 ECOG1694 KirkwoodJM etal JClinOncol2001 19 2370 Regimen 20MU m2IV5days week 4weeks10MU m2SCTIW 48weeks 27 疗效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival KirkwoodJM etal JClinOncol2001 19 2370 28 EORTC18952 Observation n 279 Intermediate doseIFN n 553 High doseIFN n 556 PatientswithStage B Melanoma N 1388 Regimen IFN 10MU m2IV5days week 4weeks10MU dSCTIW 1yearsor5MU dSCTIW 2years Eggermont AM etal Lancet2005 366 1189 29 疗效 DMFI distantmetastasisfreeintervalOS Overallsurvival Eggermont AM etal Lancet2005 366 1189 30 毒性 Eggermont AM etal Lancet2005 366 1189 31 比较 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival 32 辅助免疫治疗 高剂量IFN 低剂量IFN IL 2TretinoinGM CSF肿瘤疫苗 33 PatientswithNode positiveMelanoma N 444 Observation n 219 Low doseIFN n 225 WHO16 CascinelliN etal Lancet2001 358 866 Regimen 3MU m2SCTIW 3years CascinelliN etal Lancet1994 343 913 34 疗效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival CascinelliN etal Lancet1994 343 913 CascinelliN etal Lancet2001 358 866 35 PatientswithStage B Melanoma N 674 Observation n 336 Low doseIFN n 338 UKCCR HancockBW etal JClinOncol2004 22 53 Regimen 3MU m2SCTIW 2years 36 疗效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival HancockBW etal JClinOncol2004 22 53 37 辅助免疫治疗 High doseIFN Low doseIFN IL 2TretinoinGM CSFTumorvaccine 38 PatientswithT3 4N0M0Melanoma N 223 Observation n 110 Low doseIFN IL 2 n 113 德国一项研究 HauschildA etal JClinOncol2003 21 2883 39 方案 IFN IL 2 IFN 3MU m2SCdays1 5week1IL 29MU m2SCdays1 4week2IFN 3MU m2SCTIWweeks3 6Repeatedfor8cycles HauschildA etal JClinOncol2003 21 2883 40 疗效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival HauschildA etal JClinOncol2003 21 2883 41 辅助免疫治疗 高剂量IFN 低剂量IFN IL 2TretinoinGM CSF肿瘤疫苗 42 PatientswithStage A BMelanoma N 407 Low doseIFN Placebo n 201 Low doseIFN Isotretinoin n 206 德国研究 RichtigE etal JClinOncol2005 23 8655 43 方案 IFN Isotrenoin IFN 3MU m2SCTIW 2yearsIsotrenitoin20mg 30mgQD 2years 20mgforpts 73kg 30mgforpts 73kg RichtigE etal JClinOncol2005 23 8655 44 疗效 RFS Relapse freesurvivalOS Overallsurvival RichtigE etal JClinOncol2005 23 8655 45 辅助免疫治疗 高剂量IFN 低剂量IFN IL 2TretinoinGM CSF肿瘤疫苗 46 GM CSF肿瘤疫苗 促树突细胞的增殖 成熟和迁移诱导T细胞介导的免疫应答等待ECOG4697 GM CSFvs观察 无生存益处购买不到等待与其他药物联合的研究 47 转移后的治疗 48 单药有效细胞毒药物 49 常用方案 单药DacarbazineTemozolomide联合化疗CDB DDP DTIC BCNU CDBT DDP DTIC BCNU TAM CVD DDP VLB DTIC 50 TAM 51 PatientswithAdvancedMelanoma N 184 DDP DTIC BCNU n 92 DDP DTIC BCNU TAM n 92 NCIStudy CreaganET etal JClinOncol1999 17 1884 52 方案 CDB DDP DTIC BCNUDDP25mg m2days1 3DTIC220mg m2days1 3BCNU150mg m2day1everyotherdayDDP DTIC BCNU TAMTAM20mgQDRepeatedevery3wks CreaganET etal JClinOncol1999 17 1884 53 疗效 ORR overallresponserateTTP timetoprogressionOS overallsurvival CreaganET etal JClinOncol1999 17 1884 54 单药vs联合化疗 55 PatientswithAdvancedMelanoma N 240 DTIC n 121 DDP DTIC BCNU TAM n 119 研究设计 ChapmanPB etal JClinOncol1999 17 2745 56 方案 DTICaloneDTIC1000mg m2day1CDBT DDP DTIC BCNU TAMDDP25mg m2days1 3DTIC220mg m2days1 3BCNU150mg m2day1everyothercycleTAM20mgQDRepeatedevery3wks ChapmanPB etal JClinOncol1999 17 2745 57 疗效 ORR overallresponserateOS overallresponse ChapmanPB etal JClinOncol1999 17 2745 58 毒性 度 ChapmanPB etal JClinOncol1999 17 2745 59 DTICvsTemozolomide 60 PatientswithAdvancedMelanoma N 305 DTIC250mg m2days1 5Q3wks n 149 Temozolomide200mg m2days1 5Q4wks n 156 研究设计 MiddletonMR etal JClinOncol2000 18 158 61 疗效 ORR overallresponseratePFS progressionfreesurvivalOS overallresponse MiddletonMR etal JClinOncol2000 18 158 62 毒性和生活质量 QOL qualityoflife MiddletonMR etal JClinOncol2000 18 158 KiebertGM etal CancerInvest2003 21 821 63 化疗vs化疗联合生物治疗 64 PatientswithAdvancedMelanoma N 282 Temozolomide n 139 Temozolomide IFN n 143 DeCOGStudy KaufmannR etal JClinOncol2005 23 9001 65 方案 Temozolomide单药200mg m2days1 5Q4wksTemozolomide IFN Temozolomide 200mg m2days1 5Q4wksIFN 5MU m2TIW KaufmannR etal JClinOncol2005 23 9001 66 疗效 ORR overallresponseratePFS progression freesurvivalOS overallresponse KaufmannR etal JClinOncol2005 23 9001 67 毒性 度 KaufmannR etal JClinOncol2005 23 9001 68 联合IFN IL 2 69 PatientswithAdvancedMelanoma N 183 CVD n 92 CVD IFN IL 2 n 91 MDACCStudy EtonO etal JClinOncol2002 20 2045 70 方案 CVDDDP20mg m2d1 4 22 25VLB2mg m2d1 4 22 25DTIC800mg m2d1 22Repeatedevery6wks CVD IFN IL 2DDP20mg m2d1 4 22 25VLB1 5mg m2d1 4 22 25DTIC800mg m2d1 22IFN 5MU m2d5 9 17 21 26 30IL 29MU m2d5 8 17 20 26 29Repeatedevery6wks 71 疗效 ORR overallresponserateTTP timetoprogressionOS overallresponse EtonO etal JClinOncol2002 20 2045 72 血液学毒性 EtonO etal JClinOncol2002 20 2045 73 非血液学毒性 EtonO etal JClinOncol2002 20 2045 74 PatientswithAdvancedMelanoma N 405 CVD n 201 CVD IFN IL 2 n 204 ECOG3695 AtkinsMB etal ASCO2003 22 2847a 75 方案 CVDDDP20mg m2d1 4VLB1 2mg m2d1 4DTIC800mg m2d1Repeatedevery3wks CVD IFN IL 2DDP20mg m2d1 4VLB1 2mg m2d1 4DTIC800mg m2d1IFN 5MU m2d1 5 8 10 12IL 29MU m2CIV96hoursRepeatedevery3wks AtkinsMB etal ASCO2003 22 2847a 76 疗效 ORR overallresponseratePFS progression freesurvivalOS overallresponse AtkinsMB etal ASCO2003 22 2847a 77 PatientswithAdvancedMelanoma N 144 CVD n 72 CVD IFN IL 2 n 72 意大利研究 BajettaE etal AnnOncol2006 17 571 78 方案 CVDDDP30mg m2d1 3VDS