生物化学脂肪酸的分解代谢ppt学习课件.ppt

1 第28章脂肪酸的分解代谢 Fattyacidcatabolism 一 脂质的消化 吸收和传送二 脂肪酸的氧化三 不饱和脂肪酸的氧化四 酮体五 磷脂的代谢六 鞘脂类的代谢七 甾醇的代谢八 脂肪酸代谢的调节 2 脂质的定义 脂质 lipid 也称为脂类或类脂 是一类低溶于水而高溶于非极性溶剂的生物有机分子 对大多数脂质而言 其化学本质是脂肪酸与醇形成的酯类及其衍生物 参与脂质组成的脂肪酸多是4碳以上的长链一元羧酸 醇的成分包括甘油 鞘氨醇 高级一元醇及固醇 3 脂质的分类 1 单纯脂质 simplelipid 单纯脂质是由脂肪酸和醇形成的酯 包括甘油三酯和蜡 蜡是长链脂肪酸和长链醇或固醇形成的酯 2 复合脂质 compoundlipid 复合脂质包括磷脂和糖脂 3 衍生脂质 derivedlipid 脂肪酸 高级醇 脂肪醛 脂肪胺 烃 固醇 胆酸 强心苷 性激素 肾上腺皮质激素 萜及其它 4 某些天然存在的脂肪酸 5 高等生物对脂肪的需求 脊椎动物从食物中获得脂肪 动员贮存在脂肪组织中的脂肪 在肝中将过量的食物中的碳水化合物转变成脂肪运输到其它组织 对于某些器官来说 三酰甘油提供了过半的能量需求 特别是在肝 心和静息的骨骼肌中 在冬眠的动物和迁徙的鸟中 贮存的脂肪实际上是惟一的能量来源 维管植物在种子萌发时动员贮存的脂肪 但其它时候不依赖脂肪提供能量 6 一 脂质的消化 吸收和传送 甘油三酯在人类的饮食脂肪中 以及作为代谢能量的主要贮存形式中约占90 脂肪可完全氧化成CO2和H2O 由于脂肪分子中绝大部分碳原子和葡萄糖相比 都处于较低的氧化状态 因此脂肪氧化代谢产生的能量按同等重量计算比糖类和蛋白质要高出2倍以上 7 三脂酰甘油的结构 1 软脂酰 2 3 二油酰甘油当3个脂肪酸都是同一种脂肪酸时 称为简单三脂酰甘油 当3个脂肪酸至少有一个不同时 称为混合三脂酰甘油 各种脂肪酸的名称和结构见上册P83表2 2 三脂酰甘油 三酰甘油 甘油三酯 8 脂肪酸结构与熔点的关系 棕榈酸 9 不饱和脂肪酸的顺反结构 棕榈酸硬脂酸油酸 亚油酸 亚麻酸花生四烯酸 10 食物成分含有的能量 H U PV H U P V Qp 恒压反应热 11 脂肪的乳化 由于三脂酰甘油是水不溶性的 而消化作用的酶却是水溶性的 因此三脂酰甘油的消化是在脂质 水的界面处发生的 若要消化迅速 必须尽量增大脂质 水界面的面积 人摄入的脂肪在肝脏分泌的胆汁盐及磷脂酰胆碱等物质 表面活性剂 的作用下 经小肠蠕动而乳化 大大地增大了脂质 水的界面面积 促进了脂肪的消化和吸收 12 胆汁酸的结构 胆酸 甘氨胆酸 牛磺胆酸 13 消化脂肪的酶 消化脂肪的酶有胃分泌的胃脂肪酶 胰脏分泌的胰脂肪酶 它们可将三脂酰甘油的脂肪酸水解下来 胰脂肪酶与一个称为辅脂肪酶的小蛋白质在一起 存在于脂质 水界面上 胰脂肪酶催化1 3 位脂肪酸的水解 生成2 单酰甘油 胰液中还有酯酶 它催化单酰甘油 胆固醇酯和维生素A的酯水解 另外 胰脏还分泌磷脂酶 它催化磷脂的2 酰基水解 14 脂肪的消化和吸收 脂肪消化后的产物脂肪酸和2 单酰甘油由小肠上皮粘膜细胞吸收后 又转化为三脂酰甘油 然后与蛋白质一起包装成乳糜微粒 乳糜微粒释放到淋巴管中 再进入血液 运送到肌肉和脂肪组织 短的和中等长度的脂肪酸被吸收进入门静脉血液 直接送入肝脏 15 脂肪的消化与吸收图解 16 脂肪酸和单酯酰甘油在细胞中重新合成三酯酰甘油 乳糜微粒 17 乳糜微粒的结构 Apolipoproteins 载脂蛋白 Cholesterol Phospholipids Triacylglycerolsandcholesterylesters 18 脂肪的消化和吸收 在脂肪组织和骨骼肌毛细血管中 细胞外的脂蛋白脂肪酶 lipoproteinlipase 被载脂蛋白apoC 活化 催化三脂酰甘油水解成脂肪酸和甘油 产生的脂肪酸由靶组织的细胞吸收 在肌肉中 脂肪酸被氧化以提供能量 在脂肪组织中 它们被重新合成三脂酰甘油贮存起来被这些组织吸收 甘油被运送到肝脏和肾脏 转变成二羟丙酮磷酸 脱氢反应 进入糖酵解途径 19 脂肪的消化和吸收 被去除大多数三酰甘油的乳糜微粒仍含有胆固醇和载脂蛋白 随血液运送到肝脏 经apoE受体介导吞入肝细胞 释放出其中的胆固醇 残体在溶酶体中降解 三酰甘油或氧化供能 或作为酮体合成的前体 当食物提供的脂肪酸超过当时氧化供能及合成酮体所需时 肝脏将它们转变成三酰甘油 与特异的载脂蛋白组装成VLDL 极低密度脂蛋白 经血液运送到脂肪组织贮藏 20 脂肪的动员 中性脂 neutrallipid 以脂滴的形式贮存在脂肪细胞 以及合成固醇的肾上腺皮质 卵巢 睾丸细胞 中 脂滴的结构是以固醇和三脂酰甘油为核心 外面包裹着一层磷脂 脂滴的表面还覆盖着围脂滴蛋白 perilipin 油滴包被蛋白 围脂素 围脂滴蛋白能够阻止脂滴被不适时地动员 当需要代谢能量的激素信号到达时 贮存在脂肪组织中的三脂酰甘油被动员 运输到需要的组织 骨骼肌 心脏和肾皮质 中作为燃料 21 脂肪的动员 肾上腺素和胰高血糖素通过细胞质膜上的受体 G蛋白 腺苷酸环化酶 蛋白激酶A通路 使围脂滴蛋白及激素敏感的脂肪酶磷酸化 磷酸化的围脂滴蛋白引起磷酸化的脂肪酶运动到脂滴表面 催化三脂酰甘油水解成游离脂肪酸和甘油 激素敏感的脂肪酶被磷酸化后 活性提高1 2倍 同时在磷酸化的围脂滴蛋白作用下 活性提高50倍 围脂滴蛋白基因缺陷的细胞不能对cAMP浓度的增加作出响应 激素敏感的脂肪酶也不能与脂滴结合 22 动员产生的脂肪酸的运输 脂肪细胞中的脂肪酸进入血液 与清蛋白非共价键结合运输 清蛋白分子量66000 约占血清总蛋白的50 每个清蛋白单体分子结合多达10个脂肪酸分子 通过与可溶性的血清清蛋白结合 水不溶性的脂肪酸得以经血液运输 到达靶组织后 脂肪酸与清蛋白解离 进入靶细胞氧化供能 23 脂肪动员图解 24 豚鼠脂肪细胞横切 25 脂肪细胞的电镜扫描照片 26 拟南芥子叶横切 蛋白体 油体 27 脂质的运输形式 简单的 非酯化的脂肪酸与血清清蛋白及血浆中的其他蛋白质结合而转运 磷脂 三脂酰甘油 胆固醇和胆固醇酯是以脂蛋白的形式转运的 在机体的各个部位 脂蛋白与特异的受体和酶作用而被吸收和利用 28 脂蛋白的不同密度 大多数蛋白质的密度为1 3 1 4g ml 脂的密度一般为0 8g ml 脂蛋白的密度取决于蛋白质和脂质的比例 蛋白质比例越大则密度越大 29 主要的人血浆脂蛋白的组成和性质 也有些书上将IDL和LDL合并为LDL 其密度范围为1 006 1 063 30 人血浆脂蛋白中的载脂蛋白 LCAT 卵磷脂 胆固醇酰基转移酶 31 人血浆脂蛋白中的载脂蛋白 续 32 各种脂蛋白的大小 33 主要的人血浆脂蛋白的组成和性质 34 VLDL的形成部位和功能 VLDL主要在肝脏的内质网上形成 肠中也有少量形成 VLDL在目的部位被脂蛋白脂肪酶作用 将三脂酰甘油水解利用 VLDL逐渐转变成IDL和LDL LDL又返回到肝脏重新加工 或将胆固醇转运到脂肪组织和肾上腺 LDL似乎是胆固醇和胆固醇酯的主要运输形式 而乳糜微粒的主要任务是运输三脂酰甘油 35 LDL通过受体被胞吞入细胞 ACAT 脂酰CoA 胆固醇脂酰基转移酶 36 细胞表面LDL受体的结构 LDL受体缺陷会导致高胆固醇血症 37 HDL的形成部位和功能 HDL在肝脏和小肠里刚形成时 体积小 富含蛋白质的颗粒 含有少量的胆固醇 不含胆固醇酯 它含有卵磷脂 胆固醇酰基转移酶 lecithin cholesterolacyltransferase LCAT 催化胆固醇酯形成 存在于初生HDL表面的LCAT将乳糜微粒残体 remnant 和VLDL残体中的胆固醇和卵磷脂转变成胆固醇酯 形成核心 使得碟状的初生HDL转变成成熟的 球状的HDL颗粒 这个富含胆固醇的脂蛋白回到肝脏 卸下胆固醇 其中一些胆固醇转变成胆酸盐 38 HDL的形成部位和功能 HDL可以通过受体介导的内吞作用吸收进入肝细胞 但是也有些HDL的胆固醇由另一个机制输入其它组织 HDL能够结合到肝脏和产生类固醇的组织如肾上腺的质膜受体蛋白SR BI上 这些受体并不介导内吞作用 而是将HDL中的胆固醇和其它脂部分地 选择性地运入细胞 耗尽的HDL然后解离到血液中重新循环 从乳糜微粒和VLDL残体中吸收脂质 39 HDL的形成部位和功能 耗尽的HDL也能够吸收贮存在肝外组织中的胆固醇 把它们携带到肝脏 产生反向胆固醇运输途径 一种反向运输途径是 新生的HDL与富含胆固醇细胞的SR BI受体相互作用 触发胆固醇从细胞表面到HDL的被动运动 然后携带它返回肝脏 第二个途径是 耗尽的HDL的apoA 与富含胆固醇细胞的主动运输蛋白 ABC1 相互作用 HDL由内吞作用吸收 装载着胆固醇重新分泌出来 运输到肝脏 40 脂蛋白的循环 41 HDL和LDL与心血管疾病的关系 HDL和LDL的相对量对于胆固醇在体内的去向和动脉蚀斑的形成是重要的 高水平的HDL有助于降低心血管疾病的危险 而高水平的LDL会增加冠状动脉及心血管疾病的危险 42 脂蛋白的形成与分泌 43 二 脂肪酸的氧化 脂肪酸的活化 脂肪酸分解发生于原核生物的细胞溶胶及真核生物的线粒体基质中 脂肪酸在进入线粒体前 必须先与CoA形成脂酰CoA 这个反应是由脂酰CoA合成酶 acyl CoAsynthetase 催化的 RCOOH ATP HS CoA RCO S CoA AMP PPi无机焦磷酸酶 2Pi 44 脂酰CoA的合成历程 脂酰CoA合成酶 脂酰CoA合成酶 45 脂肪酸进入线粒体 短链或中等长度链 10个碳原子以下 的脂酰CoA通过渗透可以容易地通过线粒体内膜 但是更长链的脂酰CoA需要通过特殊机制才能进入线粒体 这个过程需要经过3种不同酶的作用 肉碱脂酰转移酶 肉碱 脂酰肉碱移位酶肉碱脂酰转移酶 46 脂肪酸与肉碱结合进入线粒体基质 肉碱 脂酰肉碱移位酶 47 脂肪酸与肉碱结合进入线粒体基质 Afterfattyacyl carnitineisformedattheoutermembraneorintheintermembranespace itmovesintothematrixbyfacilitateddiffusionthroughthetransporterintheinnermembrane Inthematrix theacylgroupistransferredtomitochondrialcoenzymeA freeingcarnitinetoreturntotheintermembranespacethroughthesametransporter 48 Knoop的重要发现 在研究脂肪酸降解时Knoop发现 1904年 把偶数碳原子的脂肪酸己酸带上苯基示踪物后喂狗 分析尿液的结果是苯基以苯乙酰 N 甘氨酸的形式出现 而用奇数碳原子的脂肪酸戊酸作同样的实验 结果得到苯甲酰 N 甘氨酸 他由此推论 脂肪酸氧化每次降解下一个2碳单位的片段 49 Knoop的苯基标记脂肪酸降解实验 50 脂肪酸的 氧化途径 51 脂肪酸 氧化的总反应式 软脂酰 CoA 7FAD 7CoA 7NAD 7H2O 8乙酰 CoA 7FADH2 7NADH 7H 以16碳的软脂酸为例 52 线粒体中脂肪酸彻底氧化的三大步骤 53 脂酰CoA脱氢酶 脂酰CoA脱氢酶存在于线粒体的基质中 共有3种 分别催化短链 中链 长链脂酰CoA的脱氢反应 脱氢反应的产物FADH2的一对电子先传递给电子传递黄素蛋白 ETF 再经ETF 泛醌氧化还原酶的催化将电子传递给泛醌 进入呼吸电子传递链 54 脂酰CoA氧化产生的FADH2的电子传递 55 脂酰CoA氧化产生的FADH2的电子传递 56 脂肪酸氧化的能量总决算 以软脂酸为例 一分子软脂酸经过 氧化产生8个乙酰CoA 7个NADH 7个FADH2每个乙酰CoA经过柠檬酸循环产生3个NADH 1个FADH2 1个GTP ATP 合计NADH3 8 7 31个FADH21 8 7 15个GTP1 8 8个共产生ATP31 2 5 15 1 5 8 77 5 22 5 8 108个 57 脂肪酸氧化的能量总决算 以软脂酸为例 这108个ATP减去软脂酸活化时消耗的两个高能键 实际产生106个ATP 106个ATP贮能为106 30 54 3237kJ软脂酸彻底氧化释放的自由能为9790kJ 故能量转化率为3237 9790 100 33 58 过氧化物酶体中的脂肪酸 氧化 在动物细胞中 线粒体基质是主要的脂肪酸氧化部位 但在某些细胞中 其他部位也含有能将脂肪酸氧化成乙酰CoA的酶 发生在动物和植物细胞过氧化物酶体中的脂肪酸 氧化过程与线粒体中相似 但不完全相同 线粒体中催化脂酰CoA第一步氧化的是脂酰CoA脱氢酶 而在过氧化物酶体中是脂酰CoA氧化酶 这一步需氧 产生H2O2 H2O2很快被过氧化氢酶催化产生H2O和O2 59 过氧化物酶体中的脂肪酸 氧化 哺乳动物线粒体和过氧化物酶体中 氧化的第二个不同是对脂酰CoA的特异性不同 过氧化物酶体系统对特长链和具有分支链的脂肪酸的活性要高得多 如二十六碳酸 26 0 和植烷酸 phytanicacid 降植烷酸 pristanicacid 这些不常见的脂肪酸是通过饮食从乳制品 反刍动物的脂肪 肉类和鱼中获得 它们在过氧化物酶体中的降解代谢涉及到几种这个细胞器特有的酶 人若不能氧化这些化合物 会导致几种严重的疾病 60 过氧化物酶体缺陷病 患Zellweger综合征的患者不能产生过氧化物酶体 从而缺少这个细胞器特有的所有代谢途径 在X 连锁的脑白质肾上腺萎缩症 X linkedadrenoleukodystrophy XALD 病人中 过氧化物酶体不能氧化特长链脂肪酸 似乎是因为过氧化物酶体膜上缺少将这些脂肪酸运入的转运蛋白 这两种缺陷都导致血液中特长链脂肪酸积累 特别是26 0 XALD在10岁之前影响小男孩 引起失明 动作失调 数年内死亡 61 肝过氧化物酶体不含柠檬酸循环的酶 不能催化乙酰CoA氧化成CO2 长链或分支的脂肪酸被降解成较短链的产物 如己酰CoA 然后运到线粒体中继续氧化 62 植物过氧化物酶体乙醛酸循环体中的 氧化 动物线粒体中的 氧化 63 种子中三酰甘油转变成糖 64 奇数碳脂肪酸的氧化 大多数哺乳动物组织中很少有奇数碳原子的脂肪酸 但在反刍动物中 奇数碳原子的脂肪酸氧化提供的能量相当于它们所需能量的25 具有奇数碳原子的直链脂肪酸可经正常的 氧化途径 产生若干个乙酰CoA和一个丙酰CoA 丙酰CoA也是甲硫氨酸 缬氨酸及异亮氨酸的降解产物 65 奇数碳脂肪酸的氧化 依赖生物素的羧化 柠檬酸循环 66 甲基丙二酰CoA变位酶作用机制 5 脱氧腺苷钴氨素VitB12 67 单不饱和脂肪酸的氧化 水合 脱氢 硫解 循环 三轮 氧化 烯酰 CoA异构酶 双键位置改变 同时构型由顺式变成反式 68 多不饱和脂肪酸的氧化 三轮 氧化 烯酰 CoA异构酶 一轮 氧化 亚油酰CoA 双键位置改变 同时构型由顺式变成反式 69 多不饱和脂肪酸的氧化 将4位顺式双键和2位反式双键转变成3位反式双键 2 4 二烯酰 CoA还原酶 脂酰 CoA脱氢酶 70 多不饱和脂肪酸的氧化 烯酰 CoA异构酶 四轮 氧化 将3位反式双键异构成2位反式双键 71 脂肪酸的 氧化 脂肪酸的 氧化发生在过氧化物酶体中 植烷酸存在于反刍动物的脂肪以及某些食品中 是人膳食中的一个重要组成成分 由于植烷酸C3位上有一个甲基 不能通过正常的 氧化降解 而是利用线粒体中另一个酶植烷酸 羟化酶催化 羟基化 再由植烷酸 氧化酶催化氧化脱羧反应 生成少一个碳原子的降植烷酸 然后按正常的 氧化方式降解 其降解产物为3个丙酰CoA 3个乙酰CoA 最后一个降解产物为异丁酰CoA 它可以转化成琥珀酰CoA进入TCA循环 72 叶绿素的结构式 疏水的植醇侧链 20个碳 73 脂肪酸的 氧化 植醇 植烷酸 氧化 74 脂肪酸的 氧化 降植烷酸 75 Refsum sDisease Refsum sDisease是遗传性共济失调性多发性神经炎样病 是因遗传性缺少脂肪酸 氧化酶系统 体内积累植烷酸 导致暗视觉不良 震颤 以及其他神经方面的异常 这种病人要忌食含有叶绿素的食品和植食性动物食品 76 脂肪酸的 氧化 在鼠肝微粒体中观察到一种较少见的脂肪酸氧化途径 这个途径使中长链和长链脂肪酸通过末端甲基的氧化 生成二羧酸 两端的羧基都可以与CoA结合 从两端进行 氧化 催化 氧化的酶是依赖细胞色素P450的单加氧酶 反应还需要NADPH和O2参与 脂肪酸的 氧化是在内质网中进行的 77 脂肪酸的 氧化 mixedfunctionoxidase aldehydedehydrogenase alcoholdehydrogenase oxidation 柠檬酸循环 78 逆戟鲸骆驼金鸻 灰熊沙鼠红喉蜂鸟 脂肪酸氧化产生的水为某些动物重要的水源 79 四 酮体 乙酰CoA的代谢结局 在肝脏线粒体中脂肪酸降解生成的乙酰CoA可以有以下几种去向 1 最主要的去向是进入柠檬酸循环彻底氧化 2 作为类固醇的前体 合成胆固醇 3 作为脂肪酸合成的前体 合成脂肪酸 4 转化为乙酰乙酸 D 羟丁酸和丙酮 这3种物质称为酮体 ketonebodies 80 肝脏中酮体的形成 在肝脏线粒体中 决定乙酰CoA去向的是草酰乙酸 它带动乙酰CoA进入柠檬酸循环 但在饥饿或糖尿病情况下 草酰乙酸参与糖异生 乙酰CoA难以进入柠檬酸循环 这有利于乙酰CoA进入酮体合成途径 在动物体内 乙酰CoA不能转变成葡萄糖 在植物中可以 81 酮体的合成 Thiolase HMG CoAsynthase 82 酮体的合成 HMG CoAlyase Hydroxybutytatedehydrogenase 酮体 酮体 酮体 83 酮病的产生 严重饥饿或未经治疗的糖尿病人体内可产生大量的乙酰乙酸 其原因是饥饿状态和胰岛素水平过低都会耗尽体内的糖的贮存 肝外组织