重视酒精肝病的基础和临床研究.doc

重视酒精性肝病的基础和临床研究发表者：江自成530人已访问酒精性肝病（ALD）在欧美国家是十分常见的肝病，每年因此患病而导致生活改变的人群高达9.2%。我国目前肝病以病毒性肝炎,尤其是乙型病毒性肝炎为主，随着国民经济的发展，生活水平的提高，生活方式的改变及饮食习惯、饮食结构的改变，我国酒精性肝病的患病率也不断增加。酒精已经成为全球疾病负担的一个重要组成部分，需要引起关注和重视。ALD不单纯是一个医学问题，尚引起不少的社会问题，如失业、家庭暴力、交通事故、离婚、脏器功能损伤、意外伤害或死亡。调查资料显示：美国2002年酗酒者占总人口4.65%、酒精依赖者达3.81%；2003年美国肝病死亡人群中44%以酒精为病因1。厉有名等22000年对浙江地区近两万成人人群的ALD进行了流行病学调查，结果显示人群ALD患病率为4.34%，其中酒精性肝硬化占16%，酒精性肝炎占34%，酒精性脂肪肝占22%。但目前尚无有关ALD全国的流行病学资料，需要我们共同努力。酒精影响肝脏损害程度的因素很多，包括酒精摄入量、持续时间、类型、饮酒方式、性别、种族和相关的危险因素（包括肥胖、铁负荷、伴发肝炎病毒感染和遗传因素等）。酒精摄入量是最重要的诱发ALD的危险因素，但酒精摄入量和肝病发病率的关系不是明显的线性关系3。国外男性6080g/d和女性20g/d 10年以上酒精摄入，肝硬化患病率增高，但仅6%41%进展成肝硬化4。酒的类型与ALD发病有关，在一项30 000多人群的研究发现，与饮葡萄酒相比，饮用啤酒或烈性酒与ALD发病更密切5。与男性相比，女性对酒精肝毒性敏感性高1倍，较低剂量下就可发展至严重的ALD。有些研究也显示在摄入酒精等量的情况下，男女血液中酒精水平不同6。因为男女胃乙醇脱氢酶量不同，此外女性体脂比例高及月经周期影响酒精的吸收。遗传因素也是酒精中毒和ALD易感因素，基因多态性包括酒精代谢基因（包括乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶和细胞色素P450）、内毒素-细胞因子已发现与ALD发生相关7。然而，有关上述影响因素与ALD发生具体原因和确切机制尚不明了，因此需要我们进一步的研究，减少ALD的发生和进展。慢性病毒性肝炎和酒精之间有协同效应，HBV和HCV感染基础上饮酒，或者在ALD的基础上并发HBV和HCV感染，都可以加速肝脏疾病的发生发展，患者更易发展为慢性肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌；而HCV感染则可能更加突出。国外研究证实HCV合并ALD更易使肝损害加重；患病年龄越早，组织学改变越严重，生存率更低8。在一项大规模队列研究，严重的酗酒患者中既往输血感染过HCV，肝硬化风险增高30倍以上。庄辉9报道，饮酒并发HCV和HBV感染者中，56.3%发展为肝硬化，无HCV和HBV感染者中发生肝硬化的仅6.3%。目前有多种方法用于评价ALD的严重程度及近期存活率，主要的有Child-Pugh积分系统、凝血酶原时间一胆红素判别函数(Maddrey判别函数，MDF)和终末期肝病模型（MELD）评分等，其中Maddrey判别函数有较高价值，其判别函数公式为：4.6PT (s)差值+TBil（mg/dl），当MDF数值32，死亡发生率达峰值，1个月内病死率高达30%50%。MELD诊断能力与MDF、Child-Pugh评分相比较，在特异性方面更优越。国外研究推荐MELD分数11提示预后不佳10。另外尚有其他的评估系统，如Glasgow酒精性肝炎评分和Lille评分等，其诊断应用价值有待进一步评估。戒酒是治疗ALD最重要的措施。戒酒可改善肝损害和组织学改变，降低门静脉压力和肝硬化发生率，改善ALD患者的生存率11。戒酒后再次饮酒的复发率较高，戒酒超过1年复发率高达67%81%1。因此，国外采用一些戒断药物帮助维持戒酒，纳曲酮（阿片类拮抗剂）或阿坎酸（与中枢抑制性受体-氨基丁胺结构相似）联合治疗，可用于减少酗酒或戒酒后酒精依赖患者的复发。但有些患者，戒酒后ALD的发生和进展并未减轻，值得研究和探讨。关于ALD药物治疗的临床研究仅限于重症酒精性肝炎，用类固醇治疗可有效改善重症酒精性肝炎患者生存率，也有研究结果显示无差异性改变。最近一项Meta分析显示类固醇治疗组中仅伴肝性脑病和（或）MDF分数32患者类固醇治疗有效12。有研究者将3组随机对照试验患者原始数据重新统计学分析比较，发现重症酒精性肝炎患者（MDF32）类固醇治疗短期生存率显著增高（治疗组84.5%，对照组65%），相对危险度减少30%1。己酮可可碱是细胞因子类治疗药物，为口服磷酸二酯酶抑制剂，可抑制肿瘤坏死因子生成。严重酒精性肝炎患者己酮可可碱治疗组患者入院病死率明显降低，并减低继发肝肾综合征的发生率（治疗组50%，安慰剂组91.7%）13。其他肿瘤坏死因子抑制剂包括英夫利昔单抗和依那西普（含人肿瘤坏死因子受体的IgG1 Fc配体融合蛋白）等治疗作用并不优于强的松，因此，其在ALD的应用前景不大。酒精性肝炎的其他治疗方法已经在研究中，未能显示确切疗效，包括抗氧化剂（维生素E和水飞蓟素）、抗纤维化药物（秋水仙素）、抗甲状腺素药物（PTU）、肝再生激动剂(胰岛素和胰高血糖素)、蛋白同化类固醇（如睾酮）、钙通道阻滞剂（amlodipine）、多不饱和卵磷脂和一系列辅助和替代性药物14。S-腺苷蛋氨酸是谷胱甘肽前体，一些研究者将其应用于ALD治疗15，显示对Childs A/B肝硬化患者S-腺苷蛋氨酸治疗后生存率改善。严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，但建议患者肝移植前需戒酒36个月16。尽管目前国内一些学者对酒精性肝病做了不少研究工作,但有相当多的工作是在低水平上的重复。至今尚无我国不同地区不同人群的ALD流行病学调查资料，长期随访资料更加缺乏，很有必要进行全国范围内的酒精性肝病研究协作,多做些前瞻性研究工作。就ALD发病机制、遗传易感性等领域并不十分明了，有许多未知。我国作为HBV感染高流行地区，ALD与HBV感染相互作用对肝脏疾病进程的影响有许多问题还有待进一步阐明，就药物治疗和戒酒方面更是缺乏严密设计的随机对照研究。以上这些问题的阐明还有待于我们今后加倍努力。参考文献1Lucey MR, Mathurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med, 2009, 360: 2758-2769.2Li YM, Chen WX, Yu CH, et al. An epidemiological survey of alcoholic liver disease in Zhejiang province. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2003, 11: 647-649. (in Chinese)厉有名,陈卫星,虞朝辉,等.浙江省酒精性肝病流行病学调查概况.中华肝脏病杂志,2003,11:647-649.3 Kamper-J鴕gensen M, Gr鴑baek M, Tolstrup J , et al. Alcohol and cirrhosis: dose-response or threshold effect? J Hepatol, 2004, 41: 25-30.4Day CP. Who gets alcoholic liver disease: nature or nurture? J R Coll Physicians Lond, 2000, 34: 557-562.5Becker U, Gr鴑baek M, Johansen D, et al. Lower risk for alcohol-induced cirrhosis in wine drinkers. Hepatology, 2002, 35: 868-875.6Baraona E, Abittan CS, Dohmen K, et al. Gender differences in pharmacokinetics of alcohol. Alcohol Clin Exp Res, 2001, 25: 502-507.7Monzoni A, Masutti F, Saccoccio G, et al. Genetic determinants of ethanol-induced liver damage. Mol Med, 2001, 7: 255-262.8Monto A, Patel K, Bostrom A, et al. Risks of a range of alcohol intake on hepatitis C-related fibrosis. Hepatology, 2004, 39: 826-834.9Zhuang H. Epidemiology of alcoholic liver diseases.Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2003, 11: 689.(in Chinese)庄辉.酒精性肝病的流行病学.中华肝脏病杂志,2003,11:689.10Said A, Williams J, Holden J, et al. Model for end stage liver disease score predicts mortality across a broad spectrum of liver disease. J Hepatol, 2004, 40: 897-903.11Pessione F, Ramond MJ, Peters L, et al. Five-year survival predictive factors in patients with excessive alcohol intake and cirrhosis. Effect of alcoholic hepatitis, smoking and abstinence. Liver Int, 2003, 23: 45-53.12Rambaldi A, Saconato HH, Christensen E, et al. Systematic review:glucocorticosteroids for alcoholic hepatitis-a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses of randomized clinical trials. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 27: 1167-1178. 13Akriviadis E, Botla R, Briggs W, et al. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology, 2000, 119: 1637-1648.14O扴hea RS, McCullough AJ. Treatment of alcoholic hepatitis.Clin Liver Dis, 2005, 9: 103-134.15Lieber CS. S-adenosyl-L-methionine: its role in the treatment of liver disorder