第十九节 疾病对药物作用的影响.doc

第十九节疾病对药物作用的影响答案:隐藏答案:显示字体：大 中 小打印：省纸版清晰版自定义行距： 单倍 1.2单倍 1.5倍 1.7倍 2倍字体： 大 中 小隐藏： 答疑编号 手写板 单元细目要点疾病对药物作用的影响1.肝脏疾病对药物作用的影响肝病患者的药物应用2.肾脏疾病对药物作用的影响（1）影响药物肾脏排泄量的因素（2）肾病时的药物应用一、肝脏疾病对药物作用的影响（一）肝功能不全时药动学和药效学特点肝功能不全时药动学改变：血浆中结合型药物减少，游离型药增多；药物生物转化减慢；药物排泄减慢；药物分布容积增大。（1）对药物吸收的影响：首过作用降低生物利用度提高血药浓度升高不良反应升高；（2）对药物分布的影响：蛋白合成降低血中蛋白降低游离药物增加不良反应升高；酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物主要与脂蛋白和酸性糖蛋白结合。（3）对药物代谢的影响：肝细胞的数量减少；肝细胞功能受损；酶活性和数量减少；药物的代谢速度、程度降低，t1/2延长，血药浓度增高，引起蓄积性中毒。阿司匹林、普萘洛尔血药浓度升高前体药：可待因、依那普利、环磷酰胺药效降低。（4）肝损导致胆汁排泄障碍：经胆汁分泌排泄的药物：利福平、红霉素、四环素等。（5）肝硬化腹水：组织间隙增大，药物更易进入组织，药效提高。（6）对药效学的影响：代谢减慢、半衰期延长、药效与毒副作用增强。涉及：吸收、分布、蛋白结合率、药酶数量、排泄。代谢减慢、半衰期延长药理效应表现为增强或减弱。肝损轻，短期用药可不调整或降低剂量20%；肝损重，长期用药降低30%。（二）肝功能不全时用药注意点1.肝功能减退患者应慎用或避免使用在肝内代谢、经肝胆系统排泄或对肝脏有毒性的药物。慢性肝功能不全时，主要经肝脏代谢的药物其清除率可降低50%，因而所用剂量应减少一半。2.避免或慎用肝毒性药物，避免肝损害：1）直接毒性的药物：不再使用了的“毒药”，如：锑剂；还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物；被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥；特点：直接的、可以预测、一般都与剂量相关。并且在实验动物身上可以复制。代表药物：对乙酰氨基酚（扑热息痛） 、乙醇、四环素、利福平、泛影葡胺等。2）间接毒性的药物：机理：酶的缺乏导致药物蓄积中毒；酶的代谢使得无毒药物转为有毒。药物将P450酶诱导或抑制，使其他低毒或无毒的药物变得有毒，或者相反。特点：不可预测、与剂量疗程无关、动物实验不可复制、可有肝外器官损害。代表药物：酶诱导剂：巴比妥类、乙醇、抗癫痫药、保泰松、氯丙嗪、皮质激素、利福平等。酶抑制剂：酮康唑、大环内脂类抗生素、选择性5-HT重摄取抑制剂如氟西丁、钙离子拮抗剂、利多卡因、胺碘酮、柚子汁、西咪替丁、氯霉素、异烟肼、别嘌呤醇、口服避孕药、对氨基水杨酸等。氯霉素：延缓双香豆素、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、苯妥英钠等药物的代谢、灭活，造成血药浓度增高，出现毒性反应。3）常见的引起药物性肝病的药物：抗生素：克林霉素、红霉素、链霉素等；抗肿瘤药物：环磷酰胺、伊马替尼等；抗结核药：利福平、异烟肼、吡嗪酰胺（链霉素除外）；解热镇痛药。A型题：1.对肝无损害的药物是A.链霉素B.乙胺丁醇C.异烟肼D.吡嗪酰胺E.乙硫异烟肼答疑编号111190101：针对该题提问正确答案A答案解析大部分抗结核药都容易引起肝损害，链霉素除外，特别是抗结核药的联合应用容易引起肝坏死。2.与异烟肼合用，肝炎发病率比单用时高10倍的药物是A.黄柏胶囊B.维拉帕米C.利福平D.特非那定E.红霉素答疑编号111190102：针对该题提问正确答案C答案解析利福平属于肝毒性与剂量疗程有关的药物，与异烟肼的合用对肝脏的毒性非常大，一般不建议合用。3.苯巴比妥与双香豆素合用，使后者抗凝血作用降低是由于A.酶促作用B.酶抑作用C.竞争血浆蛋白的结合D.改变胃肠道的吸收E.干扰药物从肾小管的重吸收在药物中的作用答疑编号111190103：针对该题提问正确答案A答案解析苯巴比妥为药酶诱导剂，促进双香豆素的代谢，使其药效降低。二、肾脏疾病对药物作用的影响（一）肾功能不全时药动学与药效学特点（1）吸收：尿素氮、胃内pH升高，胃肠反应加重，口服吸收减少；肌肉、皮下水肿，肌注吸收减少；维生素D羟化不足，可导致肠道钙吸收减少。（2）分布：蛋白流失、摄入减少、亲和力下降，药物游离增多，易中毒；酸性药物结合率下降（苯妥英钠、呋塞米）；碱性药物结合率不变（普萘洛尔、筒箭毒碱）或降低（地西泮、吗啡）。（3）代谢：排泄受阻、毒物潴留、影响酶活性；抑制肝酶活性，代谢减慢，解毒功能受影响；携氧能力降低，影响氧化反应及代谢。（4）排泄：药物消除减慢，血浆半衰期延长，蓄积增强，毒副作用增强；1）主要以原型排出：血药浓度高，须减量或延长给药间隔，如巴比妥、氨基糖苷类、青霉素类、头孢菌素等；2）活性或毒性代谢产物排泄：积蓄中毒，须减少剂量，如别嘌醇、利福平、地高辛、硝普钠、盐酸哌替啶等；3）l5%以下原型排出：影响较小，可用常用剂量，如地西泮、硝西泮、氯霉素、红霉素、克林霉素、华法林、肝素等。（5）机体对药物敏感性：尿毒症时对某些药物反应增强：麻醉剂、镇静剂及磺酰脲类药物。（二）肾功能不全患者用药原则1.明确诊断，合理选药。2.避免或减少使用肾毒性大的药物。3.注意药物相互作用，特别应避免有肾毒性的药物合用。4.肾功能不全而肝功能正常者可选用双通道（肝肾）排泄的药物。5.根据肾功能的情况调整用药剂量和给药间隔时间，必要时进行TDM，设计个体化给药方案。（三）肾衰时给药调整方法1.减少药物剂量（主要经肾排泄的药物）：首次先给予正常剂量，以后根据肾衰程度按正常间隔时间给予较小维持量。正常血肌酐浓度以l.3mgdl计。肾功受损严重，血肌酐大于10mgdl时，用此法无参考价值。2.延长给药间隔时间（主要经肾排泄的药物）：正常剂量，延长给药间隔时间维持药效。肾衰时给药间隔较长，故药物血浓度波动较大，维持有效血浓度时间短而影响药效。以上两种方法简便，适用于主要由肾排泄的药物，但未考虑年龄、体重、性别及肾外排泄等因素，精确性欠佳。3.列线图法：肌肉肌酸肌酐入血进肾从尿排出。内生肌酐清除率：肾单位时间内把若干升血浆中的内生肌酐全部清除出去。按患者实测血肌酐计算肌酐清除率（CLcr）：在横坐标上以CLcr值作一直线垂直于横轴，则二线相交之点的相对清除率。即为该患者对此药的清除率分数。由此可计算出用药间隔时间、维持量和给药速度：患者用药间隔正常用药间隔清除率分数患者药物维持量正常维持量清除率分数患者给药速度正常给药速度清除率分数现以肾毒性较强的庆大霉素为例，试算如何调整剂量：患者60岁，体重75kg，血清肌酐4mgdl，患者应用庆大霉素的剂量调整如下图4-19-1：正常人使用庆大霉素的剂量为lmgkg，维持量为120mg，给药间隔一般以l2h给药1次。（1）查表得庆大霉素的F0为0.03，在列线图上作一直线连接0.03与右上角顶点；（2）计算；（3）在列线图横轴上找到21（mlmin）之点作一直线垂直于该点，与斜线相交点即为该药的清除率分数0.24。给药间隔120.2450h；维持量120mg0.2428.8mg；给药速度120mg120.242.4mgh。 4.根据肾功能试验进行剂量估算：以内生肌酐清除率判定肾功能轻、中和重度损害，根据肾功能损害程度计算每日剂量：正常值范围：成人80120mlmin；新生儿4065mlmin。临床意义：内生肌酐清除率低于参考值的80%以下者，则表示肾小球滤过功能减退。内生肌酐清除率5170 ml/min，为肾功能轻微损害。内生肌酐清除率3150 ml/min, 为中度损害。内生肌酐清除率30ml/min以下，为重度损害。内生肌酐清除率低至1120ml/min，为早期肾功能不全。内生肌酐清除率低至610ml/min，为晚期肾功能不全。内生肌酐清除率低于5ml/min，为肾功能不全终末期。轻度：将每日剂量减为正常剂量的1/22/3；中度：将每日剂量减为正常剂量的1/51/2；重度：将每日剂量减为正常剂量的1/101/5。5.血药浓度监测结果制定个体化给药方案（最理想的方案）：对毒性大的氨基糖苷类抗生素、万古霉素去甲万古霉素等进行血浓监测。A型题：1.为肾功能不全的患者选药，不可以采用的方法是（）A.按药物有效成分由肾排泄的百分率选择药物和用量B.按肾功能损害的程度递减药物剂量C.按内生肌酐