中药药剂学课件（北京中医药大学） 注射剂.doc

注射剂（附眼用制剂）北京中医药大学蔡程科内容 概述 注射剂 输液 中药注射剂 注射用无菌粉末 眼用制剂 其它概述灭菌或无菌制剂体内、创面、粘膜注射剂概述 注射剂（ para + entern = parenteral injection） 俗称针剂，系指药物制成的供注入人体的灭菌或无菌制剂,包括真溶液、 乳浊液和混悬液 ，以及临用前配置成溶液或混悬液的灭菌粉末或浓缩液。 由药物、溶剂、附加剂及特制容器组成。 注射给药对抢救，是临床不可替代的给药途径。 脂质体、微球、纳米微粒等新型系统的研究是注射给药系统的未来发展方向。05版药典对注射剂定义及收载中药品种 05版药典：药材经提取、纯化后制成的供注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成的粉末或浓溶液的无菌制剂。分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。 1、灯盏细辛注射液 2、清开灵注射液 3、止喘灵注射液 4、注射用双黄连（冻干）注射剂的分类 1、分散系统分类溶液型：水针、油性注射剂混悬型：一般只供肌注乳剂型：静脉营养脂肪乳剂无菌粉末型注射剂的分类 2、给药途径分类皮内注射（intradermal）穿过表皮层到真皮内，0.050.2ml 皮下注射（subcutaneous）：皮下脂肪组织， 12ml 肌内注射（intramuscular）：15ml 静脉注射（intravenous）：n几千ml，一般水溶液或dave1.0m 的乳液，不可溶血及使蛋白沉淀脊髓腔注射（vertebra caval）：脊椎四周蛛网膜下腔内， 10ml，等渗，pH58，缓慢 动脉内注射（intra-arterial）：靶区动脉末端，造影或栓塞剂其他：心内，关节内，穴位，鞘内等注射剂的特点优点：药效迅速，作用可靠适用于不宜口服的药物制剂（破坏、消化道刺激）适用于昏迷、不能吞咽或其他消化系统障碍的患者可使某些药物发挥定位、定向的药效，局麻药缺点：使用不便，注射时疼痛使用不当有一定危险性制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高质量要求 无菌：无活体细菌及芽孢 无热原：特别是静脉和脊髓腔给药 澄明度及不溶性微粒：不得有肉眼可见的异物，微粒（1015m以上）易造成栓塞 pH值：49，脊椎腔58 渗透压：等渗 （或略高渗），低渗溶血；大输液要等张 安全性：刺激性、溶血试验、过敏实验等，尤其含有非水溶剂及附加剂 稳定性：有明确的有效期 其他：重金属、砷盐、草酸盐、蛋白、鞣质等热原（pyrogen）1、定义：注射后能引起恒温动物特殊致热反应的物质。广义包括细菌性热原、内源性热原和化学性热原。 狭义热原是微生物的一种内毒素（endotoxin），痕量即可致热，如金黄色葡萄球菌热原对家兔最小致热量为2pg/kg。人与动物比较，人对热原最敏感，兔为人的1/3，狗为人的1/6。 热原主要由革兰阴性杆菌产生，且产生的热原致热作用最强，革兰阳性杆菌产生的次之，革兰阳性球菌产生的最弱，霉菌、酵母菌甚至病毒也能产生热原。热原的相对分子质量越大致热作用越强。2、组成：多存在于细菌的细胞膜与固体膜之间，为磷脂、脂多糖、蛋白质的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分。分子量：一般为1106左右。热原的性质（1）耐热性60加热不受影响，100加热不降解，2503045min；20060min；18034h可使热原彻底破坏。 （2）过滤性粒径15nm，一般滤器均可通过，可被活性炭吸附，亦可被阴阳离子交换树脂吸附。（3）水溶性磷脂结构上连接有多糖，可溶于水。（4）不挥发性本身不挥发，但可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水，注意防止。（5）其他热原能被强酸强碱、强氧化剂（高锰酸钾、过氧化氢）破坏。超声波、某些表面活性剂能使其失活。热原的污染途径溶媒注射用水是热原污染的主要来源原辅料特别是营养性原料容器、用具、管道与设备等（严格GMP管理）制备过程与生产环境操作迅速临床使用输液器具污染热原的去除方法高温法耐热容器、用具，250，30min。酸碱法玻璃容器、用具。可用重铬酸钾浓硫酸清洗液或稀氢氧化钠液，强氧化剂。吸附法溶液可用0.050.5%（W/V）注射用活性炭处理，或0.2活性炭与0.2硅藻土。离子交换法弱酸碱离子交换树脂可用于溶液中热原的除去。凝胶过滤法葡聚糖凝胶分子筛法制备无热原去离子水。反渗透法三醋酸纤维素（CTA）多级R.O.用于溶液除热原或制备注射用水。超滤法可用3.015nm超滤膜过滤除溶液中热原。热原的检查方法 1家兔致热试验法灵敏度为1pg/ml，试验结果接近人体真实情况，操作繁琐费时（1）供试用的家兔：1.73.0公斤。体温3839.6，最高和最低体温相差不超过0.4，休息48h后可以用。（2）实验准备：室温1725 ，温度变化不得大于3 。（3）检查：3只。耳静脉注射温热至38的药液。每30分钟测定一次，测6次。以6次体温中最高的一次减去正常体温，为该兔体温升高的温度。（4）判定：3只体温升高均低于0.6，并且3只体温升高总和低于1.4。 2鲎试验法（limulus lysate test）灵敏度高（0.1pg/ml内毒素即可产生凝胶），操作简便，假阳性多，适用于某些不能用家兔进行热原检测的品种（抗肿瘤剂、放射性制剂），原理为一系列的酶促反应，对革兰氏阴性菌以外内毒素不够灵敏，不能取代家兔法。注射剂处方组成 原料药物或天然动植物矿物药物 注射用溶剂 注射用水、注射用油、其他非水溶剂 附加剂 增溶、pH和等渗调节剂、抗氧剂、抑菌剂及止痛剂等注射用水 饮用水：中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂用药材的提取不得用饮用水。 纯化水:用蒸馏法、离子换法、反渗透法和其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：纯化水经蒸馏所得的制药用水，可作为配制注射剂的溶剂或稀释剂，静脉用脂肪乳剂的水相及注射用容器的精洗，也可作为滴眼剂配制的溶剂。 灭菌注射用水：为注射用水经过灭菌所得的制药用水，主要用作注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。注射用水的质量要求1、pH（5-7 ）、氨（0.00002% ）2、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属符合规定3、热原检查（每ml中内毒素不得超过0.25EU ）4、 80以上保温、65以上保温循环或于4以下无菌状态下贮存，应于制备后12h内用完，灭菌注射用水在24h用完注射用水的制备 目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可 溶性盐类、微生物及热原 原水处理离子交换法、电渗析法、反渗透法 蒸馏法制备注射用水 小量 塔式蒸馏水器 大量 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器 阳离子树脂床、阴离子树脂床、混合树脂床串联电渗析（Electro-dialysis）系指以电位差为推动力对溶液进行膜分离的技术方法。 外压力：大于渗透压，达到盐、水分离反渗透原理注射用油 一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。药典规定注射用油：无异臭，无酸败味 色泽不得深于黄色6号标准比色液 在10时应保持澄明 皂化值为185200（游离与成酯脂肪酸总量，过低表明油中脂肪酸分子量大或不可造化物高，过高则分子量小，失去油脂性质） 碘值为79128（不饱和度，大则易氧化） 酸值0.56（大则酸败）注射用大豆油的质量要求 药典规定注射用大豆油：浅黄色的澄明液体，无臭或几乎无臭相对密度0.916-0.922折光率1.472-1.476皂化值为188195碘值为126140酸值不大于01。 精制：中和除臭（蒸发）脱水(盐)脱色灭菌注射用亲油性非水溶剂 油酸乙酯（aethlis oleas）:浅黄色油状液，性质与脂肪油相似，粘度小，常加抗氧剂。 苯甲酸苄酯（ascabin）：无色油状或结晶，极性介于醇和油之间，可和乙醇或脂肪油混溶。具助溶作用，可溶解水、油中不溶或不稳定的药物。注射用亲水性非水溶剂 乙醇：毒性较小，对小白鼠静脉注射LD50为1.97gKg、皮下注射为8.28gKg采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50。可供肌肉或静脉注射，浓度超过10肌肉注射就有疼痛感和溶血。 甘油：由于粘度、刺激性、溶血和大剂量产生惊厥等原因，不能单独作注射溶剂，常与乙醇、内二醇、水等同时应用。 丙二醇：溶解范围较广，且能溶解多种挥发油，在一般情况下稳定，但局温下(250以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸。 PEG（300，400）：红细胞在各种浓度的PEG300及浓度大于40的PEG400水溶液都能发生溶血作用。10一40PEG400水溶液可保护红细胞免受损害。氯化钠对PEG的溶血作用有不同程度的阻碍作用。有报道PEG300降解产物有肾毒。 二甲基乙酰胺（DMA）：溶解范围大，澄明中性溶液，注意慢性毒性，常用浓度0.01。注射剂附加剂的选择 为了增加中药注射剂的有效性、安全性与稳定性等，常添加适当的附加剂。 1增加主药溶解度的附加剂 但应注意供静脉（除另有规定外）或脊椎腔注射用的注射液均不得添加增溶剂。 2帮助主药混悬或乳化的附加剂 3防止主药氧化的附加剂：抗氧剂、惰性气体、金属络合剂 4调节pH的附加剂 ： pH49 5抑制微生物增殖的附加剂 ：苯甲醇、三氯叔丁醇 6减轻疼痛与刺激的附加剂 ：苯甲醇、三氯叔丁醇 7调节渗透压的附加剂注射剂的等渗、等张等渗（isoosmotic）：与血浆渗透压相等，属物理化学概念。等张(isotonic)：渗透压与红细胞膜张力相等，属生物学概念。静脉用输液，应为等渗或略高渗（以达到或接近等张）。如向血液中输入大量低渗溶液溶血；输入大量高渗溶液红细胞萎缩，血栓。如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等，0.9NaCl既是等渗又是等张溶液；可过红细胞膜的药物（中等极性，两亲），即使等渗，同时促进膜外水分进入细胞，从而使红细胞涨大破裂而溶血，还要额外加入NaCl等调节剂。常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖、枸橼酸盐。渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法渗透压的计算1、冰点降低数据法：血浆的冰点为-0.52，任何溶液冰点降低到-0.52即与血浆等渗。等渗调节剂W用量的计算：W=（0.52-ai）/ba：药物溶液的冰点下降值 b：1%等渗调节剂溶液的冰点下降值2、氯化钠等渗当量法（E）：同体积溶液中与1g药物等渗的氯化钠质量。等渗调节剂氯化钠用量X为：X=0.009V-GiEiG：药物的重量 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积注射剂的制备 工艺流程图 注射用水制备及质量要求（如前述） 热原（如前述） 注射剂制备 注射剂质量检查 典型处方与工艺分析注射剂的制备 原辅料准备 注射容器处理 注射液的配制与过滤 注射液的灌封 注射液的灭菌与检漏注射容器种类 安瓿种类和式样种类 有颈易折安瓿 SFDA强制推行使用，色环易折、点刻痕易折 粉末安瓿颜色 无色透明 琥珀色（含氧化铁，可遮光滤除紫外线，注意药液不能被铁离子催化）玻璃种类 1中性玻璃 低硼硅酸盐，稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器2含钡玻璃 耐碱性能好3含锆玻璃 较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀*注射容器质量与注射剂稳定性关系质量要求：安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况应具有低的膨胀系数，优良的耐热性，不易爆裂要有足够的物理强度，耐热压灭菌高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀熔点较低，易于熔封不得有气泡、麻点及砂粒与注射剂稳定性关系：含过多游离碱时，可引起注射剂PH值升高，导致对PH值敏感的药物变质、沉淀或使产品毒性增加。耐水腐蚀性差：可致PH值、固体物含量上升或脱片现象。；耐碱性差：灭菌后或长期贮存过程中易发生“白点”“脱片”甚至混浊现象。耐热性差：熔封时及灭菌后易发生爆裂、漏气现象。清洁度差：可影响合格率。安瓿的检查、割圆与洗涤检查：物理检查外观、尺寸、应力、清洁度热稳定性等化学检查耐酸、耐碱及中性检查切割与圆口：目的：使安瓿颈有一定的长度，便于灌药与包装。切割后瓶口要求整齐，无缺口，长短符合要求；火焰圆口后要求瓶口熔融光滑。洗涤：甩水洗涤法3次以上，5ml安瓿，浪费水，效果差加压喷射式水洗涤法水气交替48次，最常用超声波洗涤法清洁度高，简便，易损安瓿或致脱片瓶洗涤超声洗瓶安瓿的干燥与灭菌 干燥 120-140 灭菌 180，90分钟 无菌操作、低温灭菌的安瓿，24小时内使用 大量生产进行干燥灭菌多采用隧道式红外线干燥烘箱 主要由红外线发射装置与安瓿自动传送装置两部分组成。 隧道内平均温度200左右，有利于安瓿干燥、灭菌连续化生产。 近年来，广泛采用远红外线加热技术，一般在碳化硅电热板辐射源表面涂上远红外涂料，如氧化钛、氧比锆等，便可辐射远红外线，具有效率高、质量好、干燥速度快和节约能源的特点。采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250350 ，一般350经5分钟，能达到安瓿灭菌的目的。注射液的配制配制方法（中药可先进行水醇、蒸馏、双提、萃取等）浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质。稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好。用具和容器 ：采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等。注意事项：一般不要求无菌，但在洁净区操作，尽可能减少污染；配制油性注射液，先将注射用油干热灭菌，冷却至主药熔点以下2030，配制，一般60以下过滤。除去注射剂原液中鞣质的方法 1、明胶沉淀法 2、醇溶液调pH法 3、聚酰胺吸附法 4、其他：酸性水溶液沉淀法、超滤法、铅盐沉淀法注射液的过滤概念：借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程。机理：过筛作用（表面滤过）和深层截留作用。过滤的方法：应采用粗滤与精滤相结合的方法。 a. 高位静压（小量） b. 加压过滤（压力大而稳定，滤速快，微生物不易进入） c. 减压过滤（压力有限，密闭，操作不当易污染）影响过滤因素：Poiseuile公式：dV/dt=Pr4/8LP:操作压力；r：毛细管半径；：粘度；L：毛细管长度增加滤速方法：提高压力差（加压或减压）升温降粘预滤，减少滤饼厚度使颗粒变粗减少滤饼阻力（即加大滤饼r值）过滤的介质与助滤剂1、垂熔玻璃滤器：中性硬质玻璃烧结。吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。6号用于无菌滤过2m。2、砂滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的脱炭。注射剂生产中常用中号（500300ml/min）3、板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。4、微孔滤膜：微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。5、钛滤器：有钛滤棒与钛滤片，是用粉末冶金工艺将钛粉末加工制成过滤元件，抗热震性能好、强度大、重量轻、不易破碎，过滤阻力小，滤速大，是一种较好的预滤材料，孔径450m，主用药液脱炭，也用于蒸气过滤。助滤剂：常用硅藻土（SiO2）、活性炭、滑石粉或纸浆等形成松散滤饼以助滤。注射液的灭菌与检漏灭菌 灌封后12小时内必须灭菌 常用方法 流通蒸汽灭菌15ml10030min1020ml10045min 注：以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌法检漏 灭菌后待温度稍降，用有色溶液注入灭菌器淹没安瓿或将色深药液安瓿倒置以检漏注射剂的质量检查装量检查澄明度检查无菌检查热原检查（如前述）其它检查：鉴别、含测、杂质（色泽、鞣质、蛋白）、草酸盐、砷盐、重金属、有关物质、降压物质检查， pH值的测定、异常毒性检查、刺激性、过敏试验等按具体品种要求进行检查。指纹图谱输液一、概述二、输液的分类与质量要求三、输液的制备四、输液的质量检查五、主要存在的问题及解决方法六、输液的包装、运输与贮存七、典型输液处方及制备工艺分析输液概述 输液（infusion solution）:静脉滴注输入体内的大剂量（1次给药100ml以上）的注射液。 包装于玻璃或塑料瓶内，不含防腐剂和抑菌剂。输液的分类1、电解质输液：补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。2、营养输液：糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。3、胶体输液：多糖类、明胶类、高分子聚合物等，用于调节渗透压。4、含药输液：治疗作用。输液的质量要求同于注射液，但由于输液注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。 1、PH应力求接近血液的PH，49。2、等渗或偏高渗。3、不得加有任何抑菌剂，并且贮藏稳定。4、应无毒副反应，不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质，不引起血象变化，不损害肝脏、肾脏等。输液的容器1、玻璃输液瓶要求：硬质中性玻璃；物理化学性质稳定；外观无色透明； 光滑无条纹；无气泡、无毛口 ；瓶口圆整光滑。酸处理浓硫酸重铬酸钾清洁液，效果好。可杀灭微生物及热原，还可中和瓶壁游离碱，对设备腐蚀大。碱处理2%氢氧化钠溶液（5060）冲洗或1%3%碳酸钠溶液，对玻璃有腐蚀作用。如制瓶车间洁净度较高，瓶子出炉后，立即密封，只要用过滤注射用水冲洗即可。2、塑料瓶要求：无毒，质轻，机械强度高，耐热、耐水、耐腐蚀，化学稳定性强，可热压灭菌，如聚氯乙烯、聚丙烯塑料。一般直接无菌材料压制，不用洗涤。3、塑料袋要求：无毒，质轻、耐压、不易破损。缺点：耐热性差，透湿、透气，影响药液稳定性。输液的附件橡胶塞:要求：富于弹性及柔性，针头刺于拔后立即闭合，无脱屑，耐热，不污染药液，化学稳定，可热压灭菌，无毒、无溶血性。种类：硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等。处理：0.5%2%氢氧化钠溶液煮沸30min，自来水洗净，1%2%盐酸溶液煮沸30min，自来水洗净，蒸馏水漂洗，蒸馏水煮沸30min（以硅油硅化），用前滤过注射用水洗净。隔离膜：常用涤纶膜，某些碱性药液如碳酸氢钠，可使用聚丙烯薄膜。处理：蒸馏水煮沸30min或热压115 30min也可用乙醇热压后用过滤注射用水漂洗净备用。 输液的配制、过滤和灌封配制（多用浓配法）采用新鲜无热原的注射用水；认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道；用完后立即清洗干净，定时灭菌。输液的灭菌从配制到灭菌不超过4h输液瓶装输液： 灭菌条件为115、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。 塑料袋装输液： 灭菌条件为109、45min一般规定，对于大容器要求F0值大于8分钟，常用12分钟。 葡萄糖输液 glucose infusion 氨基酸输液 amino acid compound infusion 脂肪乳输液 intravenous fat emulsion 血浆代用品(右旋糖酐输液，dextran infusion) 葡萄糖注射液(glucose infusion)处方：注射用葡萄糖 50g 100g250g500g1%盐酸 适量 注射用水加至 1000ml制法：按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内，使成5060%的浓溶液，加盐酸适量调pH至3.84.0，同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸约20分钟，趁热滤过脱炭。滤液加注射用水稀释至所需量，测定pH及含量合格后，反复滤过至澄明即可灌装封口，11530分钟热压灭菌。 由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液(total parenteral nutrition)， 这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫全静脉营养。 糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。复方氨基酸输液 必需氨基酸，这类氨基酸有异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸。 有几种氨基酸如精氨基酸、组氨酸，在人体合成速度相当低，新生儿往往不能自身合成，故把它叫半必需氨基酸。 非必需氨基酸，这类氨基酸有甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸等。处方设计时，必需氨基酸与半必需氨基酸二类必需加入，而非必需氨基酸可加入一种或数种以补充氮素维持机体的氮平衡。 同时只有L型氨基酸才能被人体利用，氨基酸输液生产中的问题 澄明度，影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。 稳定性，主要表现为含量下降、色泽变深，其中以变色最为明显。 影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pH等，故输液要通氮气，调节pH，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。 静脉注射脂肪乳剂 静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。 原料一般选用植物油，如大豆油、麻油、红花油、棉子油等。静脉注射用脂肪乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(Pluronic F-68)等数种。一般以卵磷脂为好。稳定剂常用油酸钠。 质量要求(1) 微粒直径80%1mm，微粒大小均匀，允许少量达到5mm的微粒。(2)成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。(3)无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。静脉脂肪乳一般制法 在配制罐中加适量水，加热至55加乳化剂(如卵磷脂)搅拌分散。甘油与稳定剂用水溶解，用0.2mm膜滤过后加入罐中。油(如精制大豆油)经0.2mm膜滤过后也加入罐中并搅拌均匀。分散均匀的初乳液，用40mm滤膜滤过，然经高压乳匀机进行两次乳化。在搅拌下加水至足量，调pH检查半成品。经10mm滤膜滤过、灌装。充N2，加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行121，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。在410下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。n 定义n 分类注射用无菌粉末 注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射。适用于在水中不稳定的药物，特别 是对湿热敏 感的抗生素 及生物制品。注射用无菌粉末分类 冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品。优点：避免药品高热分解产品质地疏松，加水迅速溶解含水量低，在真空中进行，不易氧化，有利于长期储存产品剂量准确，外观优良，污染机会少缺点： 不能有效控制晶型，设备成本高 其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法无菌分装后制得的称为注射用无菌分装产品。 冻干样品注射用无菌粉末质量要求 除应符合中国药典对注射用原料药物的各项规定外，还应符合下列要求： 粉末无异物，配成溶液或混悬液后澄明度检查合格； 粉末细度或结晶度应适宜，便于分装； 无菌、无热原。 注射用无菌分装产品 为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性（能否最终灭菌），临界相对湿度（critical relative humidity，要高于分装室相对湿度，以免受潮）、粉末的晶形和粉末松密度(比容，适于分装)。 工艺过程：原材料准备：灭菌结晶法或喷干法，必要时粉碎过筛无菌分装灭菌及检查注射用无菌分装产品生产线*无菌分装存在问题及解决方法1装量差异物料流动性差是其主要原因。物料含水量和吸潮以及药物的晶态、粒度、比容以及机械设备性能等均会影响流动性，以致影响装量，应根据具体情况分别采取措施。2澄明度问题由于药物粉末经过一系列处理，污染机会增加，以致于澄明度不合要求。应严格控制原料质量及其处理方法和环境，防止污染。3染菌问题由于产品系无菌操作制备，稍有不慎就有可能受到污染，而且微生物在固体粉末中的繁殖慢，不易被肉眼所见，危险性大。为解决此问题，一般都采用层流净化装置。4吸潮变质一般认为是由于胶塞透气性和铝盖松动所致。因此，一方面要进行橡胶塞密封性能的测定，选择性能好的胶塞，另一方面，铝盖压紧后瓶口应烫蜡，以防水气透入。 *注射用冻干制品 流程图注射用冻干制品制备工艺(1) 预冻：恒压降温过程，预冻温度应低于产品共熔点1020。如预冻不完全，造成沸腾冲瓶及表面不平。预冻方法有速冻法和慢冻法速冻法就是在产品进箱之前，先把冻干箱温度降到-45以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得产品疏松易溶。慢冻法形成结晶粗，但有利于提高冻干效率。实际工作中应根据情况选用。预冻时间一般23小时，有些品种需要更长时间。注射用冻干制品制备工艺(2)升华干燥：恒温减压过程。升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。一次升华法：此种升华法适用于共熔点-10-20的制品，且粘度不大，装量厚度在1015mm的情况。具体方法如下：先将处理好的制品溶液在干燥箱内预冻至低共熔点以下1020，同时将冷凝器温度下降至-45以下，启动真空泵，通过搁置板下的加热系统缓缓加温，温度逐渐升高至约-20，药液中的水分就可升华，最后可基本除尽，然后转入再干燥阶段。反复冷冻升华法：此方法适用于某些熔点较低，或结构比较复杂粘稠如蜂蜜、王浆等产品，某制品低共熔点为-25 ，可速冻到-45左右。然后将制品升温如此反复处理（共熔点及其下20） ，使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。注射用冻干制品制备工艺(3)解析干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的结合水，需要进一步升温至0或室温以解析干燥。解析干燥温度，根据制品性质确定，如0、 4、25等。制品在保温干燥一段时间后，整个冻干过程即告结束。典型冻干粉处方及制备工艺分析 注射用辅酶A(coenzyme A)的无菌冻干制剂。本品为体内乙酰化反应的辅酶，有利于糖、脂肪以及蛋白质的代谢。用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能性低热。【处方】 辅酶A 56.1单位水解明胶 (填充剂) 5 mg 甘露醇(填充剂) 10 mg葡萄糖酸钙 (填充剂)1 mg 半胱氨酸(稳定剂) 0.5mg【制备】 将上述各成分用适量注射水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿中，每支0.5ml，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。【处方及工艺分析】(1)本品为静脉滴注，一次50单位，一日50100单位，临用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后滴注。肌内注射，一次50单位，一日50100单位，临用前用生理盐水2ml溶解后注射。(2)辅酶A为白色或微黄色粉末，有吸湿性，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空气、过氧化氢、碘、高锰酸盐等氧化成无活性二硫化物，故在制剂中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水解明胶等作为赋形剂。(3)辅酶A在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌情增加。 眼用液体制剂 滴眼剂(英: Eye-drop)为直接用于眼部的外用液体制剂。目的是洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病。 以水溶液为主，包括少数水性混悬液或油溶液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。 眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。 眼用膜剂、眼胶以及接触眼睛也已逐步应用。*眼用药物吸收途径 药物溶液滴入结膜囊内主要经过角膜和结膜两条途径吸收。但何者为丰要通透途径，要视药物及剂量而定。一般认为滴入眼中的药物首先进入角膜内，药物透过角膜至前房，进而至虹膜；药物经结膜吸收途径，通过巩膜，可达眼球后部。 眼用溶液滴入给药，大部分药物是在结膜的下穹隆中，借助于毛细管力、扩散力和眨眼反射等，使药物进入角膜前的薄膜层中，并由此渗入到角膜中，角膜前薄膜系脂肪外层、水性中层和粘蛋白内层组成，外层与内层较薄，中层较厚。它与水性或脂性的眼用制剂均能相容。 药物应用滴入方法给药不能透入眼前段或送入太慢时，可将其注射入结膜下或眼较后部的特农囊(眼球囊tenous capsule)，药物可借助于简单扩散过程通过巩膜进入眼内，对睫状体、脉络膜和视网膜发挥作用。若将药物作球后注射，则药物同样以简单扩散方式进入眼后段，可对球后的神经及其它结构发挥作用。 此外，药物尚可通过眼以外的部位给药，然后分布到达眼睛。在血液与眼之间存在着血管壁和各种厚度的眼组织构成的与主动转运有关的血液-房水屏障(bloodaqueoubarrier)，能阻止某些药物在眼前段达到有效治疗浓度。有些药物若全身给药往往要达中毒剂量才能达到有效治疗浓度。因此，作用于眼的药物，多数情况下仍以局部应用为好。眼部结构图*影响吸收的因素1. 药物从眼睑缝隙的损失：人正常泪液容量约为7ml，若不眨眼，可容纳30ml左有的液体。一般的滴眼药一滴约为50一75ml ，估计约有70的药液从眼溢出而造成损失，若眨眼将有90的药液损失。溢出的药液大部分沿着面颊流下，或从排出器官进入鼻腔或口腔中然后入胃肠道。这也是某些作用强烈的眼泪制剂，用药后有明显全身作用的机制，增加滴药次数，有利于提高利用度。2. 药物外周血管消除：结膜含有许多血管和淋巴管，当由外来物引起刺激时，血管处于扩张状态，透入结膜的药物有很大比例进入血液中并能引起全身性副作用。3. pH与pKa：角膜上皮层和内皮层均有丰富的类脂物，脂溶性药物较易渗入，水溶性物质则比较容易渗入基质层中。两相都能溶解的药物较易透过角膜。完全解离或全不解离的药物不能透过完整的角膜。4. 刺激性：血管、淋巴扩张，促外周消除；促泪液分泌。5. 表面张力：表面张力愈小，愈有利于药液与滴眼剂的充分混合，也有利于药物与角膜上皮接触。使药物容易渗入。6. 粘度：增粘度，延长接触时间，有利吸收。滴眼剂的质量要求1. pH值 正常眼可耐受的pH为5.09.0。pH 68时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。2. 渗透压 眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。3. 无菌 眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。 用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，并不得含抑菌剂，包括手术后用药在内。 滴眼剂的抑菌剂要作用迅速，要在12小时内达到无菌，在下次使用前恢复无菌。4. 澄明度 滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。 混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，含15mm以下的颗粒不得少于90%，50mm的颗粒不得超过10%。 不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。5. 粘度 滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。 合适的粘度在4.05.0cPas之间。6. 稳定性 眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，例如毒扁豆碱，乙基吗啡等。 眼用液体制剂的制备 容器及附件的处理：滴眼瓶一般为中性玻璃瓶，配有滴管并封有铝盖；塑料瓶包装价廉，不碎，轻便，亦常用。洗涤方法与注射剂容器同，玻璃瓶可用干热灭菌，塑料瓶可用气体灭菌。橡胶塞、帽与大输液不同的是它无隔离膜隔离，而直接与药液接触，亦有吸附药物与抑菌问题，常采用饱和吸附的办法解决。 配滤：药物、附加剂用适量溶剂溶解，必要时加活性炭(0.05%0.3%)处理。经滤棒、垂熔滤球或微孔滤膜过滤。 无菌灌装：目前生产上均采用减压灌装。 质量检查：澄明度、主药含量、抽样检查铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌。 印字包装：同注射剂例1氯霉素滴眼液(ChlorampHenic gutta) 本品用于治疗砂眼、急慢性结膜炎、眼睑缘炎、角膜溃烂、麦粒肿、角膜炎等。【处方】 氯霉素(主药) 0.25 g氯化钠(渗透压调节剂) 0.9 g尼泊金甲酯(抑菌剂) 0.023 g尼泊金丙酯(抑菌剂) 0.011 g蒸馏水加至 100 ml【制备】 取尼泊金甲酯、丙酯，加沸蒸馏水溶解，于60时溶入氯霉素和氯化钠，过滤，加蒸馏水至足量，灌装，100、30min灭菌。【处方及工艺分析】(1)氯霉素对热稳定，配液时加热以加速溶解，用100流通蒸气灭菌。(2)处方中可加硼砂、硼酸做缓冲剂，亦可调节渗透压，同时还可增加氯霉素的溶解度，但此处不如用生理盐水为溶剂者更稳定及刺激性小。例2醋酸可的松滴眼液(混悬液)(coltilen gutta) 本品用于治疗急性和亚急性虹膜炎、交感性眼炎、小泡性角膜炎、角膜炎等。【处方】醋酸可的松(微晶)(主药)5.0 g 吐温-80(表面活性剂) 0.8 g硝酸苯汞(抑菌剂) 0.02 g 硼酸(渗透压调节剂) 20.0 g羧甲基纤维素钠 (混悬剂) 2.0 g 蒸馏水加至 1000 ml【制备】取硝酸苯汞溶于处方量50%的蒸馏水中，加热至4050，加入硼酸，吐温-80使溶解，3号垂熔漏斗过滤待用；另将羧甲基纤维素钠溶于处方量30%的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至8090，加醋酸可的松微晶搅匀，保温30min，冷至4050，再与硝酸苯汞等溶液合并，加蒸馏水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装，封口，100流通蒸气灭菌30min。【处方及工艺分析】(1)醋酸可的松微晶的粒径应在520m之间，过粗易产生刺激性，降低疗效，甚至会损伤角膜。(2)羧甲基纤维素钠为助悬剂，配液前需精制。本滴眼液中不能加入阳离子型表面活性剂，因与羧甲基纤维素钠有配伍禁忌。(3)为防止结块，灭菌过程中应振摇，或采用旋转无菌设备，灭菌前后均应检查有无结块。(4)硼酸为pH与等渗调节剂，因氯化钠能使羧甲基纤维素钠粘度显著下降，促使结块沉降，改用2%的硼酸后，不仅改善降低粘度的缺点，且能减轻药液对眼粘膜的刺激性。本品pH为4.57.0。例3人工泪液(Artificialtears eye drops) 本品为人工泪液，能代替或补充泪液、湿润眼球。用于治疗无泪液患者及干燥性角膜炎、结膜炎。【处方】 羟丙基甲基纤维素(增稠剂) 3.0g 氯化钾(渗透压调节剂)3.7 g氯化苯甲烃铵溶液(抑菌剂)0.2m1 氯化钠(渗透压调节剂)4.5 g硼酸(缓冲对) 1.9 g 硼砂(缓冲对) 1.9 g蒸馏水加至 1000 m1【制备】称取HPMC溶于适量蒸馏水中，依次加入硼砂、硼酸、氯化钾、氯化钠、氯化苯甲烃铵溶液，再添加蒸馏水至全量，搅匀，过滤，滤液灌装于滴眼瓶中，密封，于100流通蒸气灭菌30min即得。【处方及工艺分析】(1)研究表明，羟丙基甲基纤维素溶液具有澄明度好，用于眼药水较甲基纤维素等更理想。(2)羟丙基甲基纤维素(4500)宜用2溶液，在20时粘度为37505250cps者。(3)处方中的氯化苯甲烃铵溶液系氯化苯甲烃铵的50水溶液。 例4、依地酸二钠洗眼液(Disodium Edetate Collyrium) 本品含依地酸二钠(乙二胺四醋酸二钠)应为0.380.42(gm1)。【处方】 依地酸二钠 4g 注射用水 加至 1000m1【用途】 本品能络合多种金属离子，用于治疗石灰烧伤，角膜钙质沉着及角膜变性等。【制备】 取依地酸二钠溶于适量注射用水中，用氢氧化钠液(0.1N)或0.1碳酸氢钠溶液将pH值调节至78，加注射用水至1000m1，搅匀，过滤，灌封，115灭菌30min，即得无色澄明液体。【处方以及工艺分析】(1)依地酸二钠为一种氨羧络合剂，性质稳定，能与多种金属离子络合，生成稳定的可溶性络合物。眼科局部作用治疗因石灰烧伤而引起的钙质沉着的角膜浑浊。用本品冲洗，15min后可显示出溶解钙质的作用。但可引起暂时轻度角膜和结膜水肿及虹膜充血。当碱性烧伤或角膜溃疡时，组织产生胶原质酶，溶解角膜实质层的胶原组织，而使组织破坏或使溃疡扩展。依地酸二钠有抑制胶原质酶作用，从而可控制病情发展。碳酸氢钠起调节pH的作用。(2)依地酸二钠的水溶液显酸性，pH值为5.3，须加碱调节至规定pH值。(3)本品在配制和贮存过程中禁止与金属器皿接触 *其他灭菌与无菌制剂 体内植入剂(Implantable Drug Delivery systems IDDS) 创面用制剂 溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂 溃疡、烧伤及外伤用气雾剂、粉雾剂 手术用制剂 止血海绵(Spongia ，Spongc) 骨蜡(Cera aseptical pro osse bone wax) 体内植入制剂 植入给药系统(Implantable Drug Delivery systems IDDS)系一类经手术植入皮下或经针头导入皮下的控制释药制剂，又称皮下植入控释剂型，释放的药物经皮下吸收直接进入血液循环起全身作用，避开首过效应，生物利用度高。本系统给药后作用时间较长，但需医生进行植入和取出。喃氟啶聚甲基丙烯酸羟乙酯 P-(HEMA)-胶原蛋白缓释植入剂是将喃氟啶包裹于P-(HEMA)中，以植入的方式提高喃氟啶的局部药物浓度和延长有效血药浓度时间，以达到杀伤癌细胞的最佳效果。【处方】喃氟啶 1.6g胶原蛋白溶液(20g/L) (基质) 20ml甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)(基质) 8 ml过硫酸铵溶液(60g/L) (交联剂) 1.2ml偏亚硫酸钠溶液(12g/L) (交联剂) 1.2ml乙二醇 (增塑剂) 10ml【制备】 取处方量喃氟啶与上述各液混匀，取1 ml混合液置于1.5ml的塑料离心管中，以上步骤均在冰浴中进行。置于37恒温3h，取出乳白色半透明、光滑、具有弹性的凝胶物即为含药聚甲基丙烯酸羟乙酯 P-(HEMA)- 胶原蛋白喃氟啶植入剂。【处方以及工艺分析】(1)交联剂的作用是引发分子间的缩合反应，其用量应适宜，过多不能形成剂型，过少不能引发HEMA分子间的反应。(2)水浴温度只能采用370.5，38以上胶原蛋白会变性，36则不能交联成型。 溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂 用于溃疡、烧伤部位的溶液剂和软膏剂属于灭菌制剂，必须在无菌条件下制备，注意防止微生物污染，所用的基质、药物、器具、包装等均应严格灭菌。成品中不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。对于伤口，眼部手术用的溶液、软膏剂的无菌检查，按照中国药典2000年版附录( H)的无菌检查法，应符合规定。其微生物限度检查按附录( J)也应符合规定。硼酸溶液(Boric acid solution)为消毒防腐剂，抑菌作用弱，无刺激性。用于皮肤，粘膜及伤口的消毒。也可用于渗出性皮肤湿疹，急性皮炎及褥疮等