急性白血病治疗现况与未来.doc

急性白血病治疗现况与未来肖志坚0引言联合化疗治疗急性白血病（AL）已有40余年，现今5年无病生存率（DFS）急性髓系白血病（AML）为30%40%,儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）80%，成人ALL约40%，现代化疗联合造血干细胞移植（SCT）以使一部分AL得以治愈已成为可能。1支持治疗支持治疗是AL现代化疗和SCT的基础和重要保证。1.1血制品的预防性输注 为了减少血制品输注的不良反应和并发症，应采用成分输血。一般血红蛋白80g/L或患者有明显贫血症状时应输注红细胞，预防性血小板输注一般以血小板10109/L，但急性早幼粒细胞白血病（APL）例外，APL患者在凝血异常纠正前应维持血小板计数在50109/L以上，一般不主张进行白细胞输注。对有可能进行SCT的患者应将巨细胞病毒(CMV)筛查作为常规，接受氟达拉宾或SCT患者血制品输注应常规在输注前照射。1.2高白细胞的处理 当白细胞计数100109/L时称高白细胞性AL。这些患者可采用白细胞单采术去除白细胞，但高白细胞性APL则不宜采用。1.3肿瘤溶解综合征的预防 白细胞计数100109/L的AL患者易出现以高尿酸血症、高钙血症、高磷血症和低钾血症为特征的急性肿瘤溶解综合征（ATLS），其基本预防措施是水化和口服别嘌呤醇，密切监测血尿酸和电解质。1.4感染的防治 患者个人卫生和病房的环境卫生非常重要，现并不推荐常规进行细菌、真菌和病毒的预防性给药。尽管G-CSF可缩短中性粒细胞减少、发热和住院的时间，但也并不推荐作为常规使用。治疗后中性粒细胞减少期发热患者必须给与经验性抗生素，并进行可疑感染灶的病源菌培养并据此结果改用针对性治疗。2急性髓系白血病的诱导缓解治疗1-3迄今AML的标准诱导治疗仍是柔红霉素（DNR,4560mg/m2/d,第13天）+阿糖胞苷（Ara-C，100mg/m2/d, 静脉持续滴注，第17天）即所谓的“DA3+7”方案，该方案年龄60岁的AML患者完全缓解（CR）率为60%70%。为了进一步提高CR率，探讨了各种不同的诱导治疗方案：用其他蒽环类药物如4-去甲氧柔红霉素(IDA) 3d)取代DA方案中的DNR组成IA或MA方案，大系列随机系列结果发现CR率、DFS和总生存率（OS）IA和MA方案并不优于DA方案；将DA方案中的Ara-C从标准剂量改为大剂量，尽管大剂量Ara-C可使患者的DSF显著延长，但由于使用该方案后复发患者第二次完全缓解（CR2）率明显减低从而使患者的OS并未得到显著改善；在DA方案的基础上加用第三种药物，如足叶乙甙(Etoposide，VP16)3d)或蒽醌类衍生物米托蒽醌(MTZ，12mg/m2.d-1(12mg/m2.d-1 7d)，澳大利亚白血病研究组的结果表明加用VP16后DFS好于DA，但MRC AML10系列结果则并未得到证实；(75mg/m2.d-1 采用所谓的“双诱导治疗”，即不管骨髓增生情况如何均在第一次诱导治疗结束后第14天给与第2个诱导治疗，但仅预后差的那部分患者的生存期可望得到改善。总体来说以上各种研究结果表明其他方案并不优于标准的DA方案。3急性髓系白血病的诱导缓解后治疗1-3当AML达CR后为了清除微小残留病减少复发必须进行诱导缓解后治疗。诱导缓解治疗策略包括强化巩固治疗、大剂量化疗、放/化疗联合自身（Auto-）/异基因(Allo-)SCT，或小剂量维持治疗。缓解后巩固治疗的合适剂量、方案和疗程数仍不确定。异基因SCT比化疗或自体SCT可显著减低复发率已得到了肯定，但OS并未得到显著改善，此外患者获CR后在接受Allo-SCT前是否需要进行巩固治疗以进一步提高疗效、Auto-SCT在AML治疗中的地位及那些患者适合进行Auto-SCT等诸多问题尚待回答。现在主要根据患者染色体核型来制定诱导缓解后治疗策略：预后好组t(8;21),inv（16）/t(16;16),不主张在CR1时进行SCT，但须接受2个以上的含大剂量Ara-C的巩固治疗；预后中间组染色体核型正常、+8、他（9；11）或其他非预后差组染色体核型异常，接受2个以上的含大剂量Ara-C的巩固治疗或HLA匹配的同胞供体SCT或自体SCT；预后差组复杂染色体核型异常，-7/7q-,-5/5q-，t(9;11)以外的其他11号染色体异常，t(3;3), inv(3), t(6;9), t(9;22), HLA匹配的同胞供体或无关供体SCT。现有资料表明接受强化巩固治疗患者再接受维持治疗并无益处。4急性早幼粒细胞白血病的治疗4约70%的APL现已可望达到治愈。当患者细胞形态学检查怀疑APL诊断时应按急症处理，立即给予患者服用全反式维甲酸（ATRA）45mg/m2/d, 融合基因检测，如转阴性则采用ATRA与小剂量化疗（MTX+6-MP）交替维持治疗2-3年，获CRm后头2年应每3个月检测一次PML-RAR融合基因，在随后的23年每36个月检测一次PML-RAR融合基因。如果患者连续2次骨髓标本PML-RAR融合基因阳性，则改用其他治疗，如三氧化二砷（Sn2O3）、抗CD33抗体或考虑SCT。是否采用ATRA+a如果有出凝血检查异常或有致死性出血症状，则应予输新鲜冰冻血浆和/或纤维蛋白以及血小板，维持纤维蛋白和血小板在1.5g/L和50109/L以上，进行常规染色体核型、FISH、RT-PCR检查以进一步确诊。在用ATRA进行诱导治疗应同时加用蒽环类为基础的化疗药物（IDA,DNR）。当临床怀疑维甲酸综合征时ATRA可减量或暂时停用，并立即加用地塞米松（10mg,Q12h3d,然后减量）。达骨髓CR（CRm）后应进行2-3个以蒽环类化疗药物为基础的巩固化疗，在结束巩固治疗后用敏感度在10-4以上RT-PCR方法进行PML-RAR Sn2O3进行诱导治疗、巩固治疗是否不需要联合Ara-C以及如需联用Ara-C是采用常规剂量还是大剂量等问题尚待进一步回答。5急性淋巴细胞白血病的诱导缓解治疗5-8ALL诱导治疗通常采用VCR（长春新碱）、波尼松和蒽环类(主要是DNR)为主的常规诱导缓解方案，上述三药方案基础上还可加用门冬酰胺酶(L-asp)和/或环磷酰胺（Cy）(T-ALL亦可加用Ara-C)，治疗周期一般为46周。伯基特ALL治疗上有其特殊之处，由于伯基特淋巴细胞的高增殖性，细胞倍增时间较短（25小时左右），对化疗相对敏感，常在化疗后的24-48小时内发生“肿瘤溶解综合征”。伯基特ALL的现代治疗新策略为： 先期予低剂量的化疗以避免“肿瘤溶解综合征”的发生；早期多药联合大剂量化疗，如HD-CTX、HD-MTX、HD-Ara-c，以及蒽环类药物、VP-16等，短期强化治疗（约68个月）后无需维持治疗；早期强烈的中枢系统白血病（CNS）的防治：多采用三药联合鞘内注射（MTX+Ara-c+地塞米松）联合大剂量化疗（如HD-MTX、HD-Ara-c等）及颅脑照射（仍强调照射剂量为24Gy）；首次达完全缓解（CR）患者一般不采用造血干细胞移植。依据这一新的治疗策略 最近几个大的临床系列CR约70%，5年无病生存率约50%。单用格列卫（600mg800mg/d）治疗Ph染色体/BCR-ABL融合基因阳性的ALL其CR率约60%，中位生存期和OS期仅为2.2和4.9个月。现一般主张采用格列卫联合化疗（如Hyper-CVAD），但最佳组合尚未明确，现有资料表明列卫联与化疗同时使用优于二者交替使用。6急性淋巴细胞白血病的诱导缓解后治疗5-8ALL最适宜的缓解后治疗方法、治疗时间仍未确定，现一般采用按预后分组的缓解后治疗策略：成熟B-ALL不举张CR1期进行SCT，推荐使用以HD-MTX（1g8g/ m2）和HD-CTX（1200mg/m2/次）等为主的特殊短程治疗方案；预后良好组也不举张CR1期进行SCT，T-ALL应使用常规方案加Cy和Ara-C；预后中间组的DFS呈异质性，其中某些病例可选择SCT； 预后不良组应于CR1期选择SCT。除成熟B-ALL以外的ALL一般主张维持治疗，但其合适的药物组合、用药剂量和维持时间尚无定论，常用方案是6-MP，75 mg 100mg/m2/d和MTX 20mg/m2/每周，需历时23年，其间可加用原诱导方案作定期再强化治疗。白血病“庇护所”（如中枢神经系统、睾丸、卵巢、眼眶等）治疗也是ALL诱导缓解后治疗的一个重要环节，其中主要是中枢神经系统白血病（CNSL）得预防。CNSL预防方法主要有：大剂量全身化疗，如HD-MTX和HD Ara-C；鞘内注射化疗：常用MTX（1012mg/ m2）或MTX +Ara-C（30-50mg/m2）+地塞米松三联用药，每3天鞘注1次，共46次，以后每2月1次，连续治疗2年；。放射治疗：放射部位为单纯头颅或头颅加脊髓，总剂量1800cGy，分1215次完成，放疗一般与鞘内注射联合应用。7难治/复发性急性白血病的治疗9难治和复发这是AL治疗失败的主要原因。对难治/复发AML的治疗目前尚无公认的治疗方案，影响疗效和治疗方案的主要因素包括患者的年龄、一般状况、有无重要脏器合并症、细胞遗传学危险分组和有无HLA相配的骨髓供者，尤其是初次缓解(CR1)期的长短。常用治疗包括标准剂量、中剂量或大剂量AraC联合蒽环类药物，或在此基础上再加用其他药物。CR1时间6个月的复发患者可用原诱导治疗方案。FLAG（氟达拉滨+Ara-C+G-CSF）方案(氟达拉滨30mg/m2/d,d15，Ara-C 2g/m2/d,d15，G-SF 5g/kg/d , -1或0天起用至中性粒细胞恢复)是目前难治复发AML疗效较高、耐受性较好的治疗方案。近年也有以拓扑异构酶(Topo)抑制剂Topotecan为基础的方案，如TA+Ida(Ida 10mg/m2/d，d13，AraC 1g/m2/12h，d15，Topotecan 1.25mg/m2/d，d15)，CAT （环磷酰胺, 500mg/m2 q12h，d13d；Topotecan, 1.25mg/m2/d , d2d6；Ara-C, 2g/m2 ，d2d6）治疗难治复发AML疗效较好的报道。难治性复发性AML有获长生存可能的唯一挽救治疗方法是骨髓根除性预处理的SCT，应首选allo-SCT)，年轻、有预后良好或中等染色体核型改变，CR1期1年的患者也可行auto-SCT。以HD-AraC为基础的方案亦是难治/复发ALL的常用化疗方案，最近Welborn总结了44个试验性联合化疗方案，提出其中HD-AraC联合蒽环类抗生素(如IDA)或米托蒽醌(MTZ)或安丫啶(AMSA)的方案CR率较高，疗效优于HD-AraC单药运用或联合左旋门冬酰胺酶(L-Asp)，但缓解期不超过6个月。Kantarjian综合分析了应用hyper-CVAD 方案治疗的288例成人ALL，其中难治复发病例为27%，难治复发病例的5年持续CR率为10%。当患者达CR2后allo-SCT有望使患者获得长期无病生存。8老年急性白血病的治疗10老年白血病患者具有不同于年轻患者的一些特征，如：一般情况较差；常（约1/3）合并心、肝、肾等重要脏器疾病，即使无明显合并病其正常生理功能(如肾小球滤过率)也出现下降，使老年患者的体内药物代谢、清除迟缓，此外，此前有肿瘤病史者也较常见（约15%），骨髓抑制后再生恢复能力差，因而显著增高治疗相关毒性，患者容易在化疗早期因合并严重感染、出血或发生器官衰竭而导致治疗相关性死亡；白血病细胞生物学特征不同，CD34和多药耐药蛋白P-gp常高表达，最重要的是细胞遗传学特征不同，AML患者预后不良的-5/5q-、-7/7q-、11q异常、+8和复杂核型为常见，ALLt(9;22)异常患者比例高达35%50%，因而白血病细胞对化疗药物敏感性减低，易出现耐药。总体来说，尽管迄今尚未确定老年白血病的最佳治疗方案，但其治疗方法不外乎以下三种：姑息治疗：以支持治疗为主，可加用口服羟基脲、6MP或VP16等化疗，适用于有高危预后因素、有明显脏器合并症的患者；减量化疗：适当减少化疗剂量，争取达到CR或PR，以延长生存，适宜于多数患者；强烈化疗：使用与年轻患者类似的化疗方案和剂量，目的是力争达到CR，改善生存。9展望11-13 9.1白血病治疗新药着力开发白血病治疗新药是试图进一步提高疗效的一个方向，近年来陆续有AL治疗新药进入临床或临床试验。ALL治疗的新药有：单克隆抗体，如抗CD20抗体美罗华（Rituximab）和抗CD52单抗Alemtuzumab;化疗药物，如Clofarabine，Nelarabine，Forodesine， trimetrexate和Aminopterin等；脂质体胞埋药物，如脂质体长春新硷和柔红霉素等。AML治疗新药有：单克隆抗体，如抗CD33单抗Gemtuzumab ozogamicin;多药耐药抑制剂，如PSC-388；法尼基转移酶抑制剂，如Zarnestra等；祖胺酸去乙酰化酶抑制剂；抗血管新生剂，如SU5416；凋亡抑制剂，如BCL2反义寡核苷酸。9.2新技术指导下的白血病个体化治疗近年来一些新的生物技术，如Micoarray基因表达谱系分析、蛋白质组学、药物基因组学等在临床中的应用，可使AL的诊断、分型和预后分组更加精细，指导药物的选择，可真正制定个体化整体治疗策略，从而可避免因治疗不足而致的治疗失败以及因治疗过度而导致的治疗相关死亡和医疗资源浪费。9.3新的治疗方法全反式维甲酸和格列卫是白血病诱导分化治疗和分子靶向治疗的新的里程碑，随着载体的改进，基因治疗近年又出现了新的曙光，白血病细胞瘤苗的研制成功将使免疫治疗达到一个崭新的高度，骨髓间充质细胞的临床试验的开展以及减量预处理和半相合造血干细胞移植技术的日臻完善，将会使更多的AL获得治愈的机会。10参考文献1Smith M, Barnett M, Bassan R, et al. Adult acute myeloid leukemia. Cri Rev Oncol/Hematol, 2004,50:197-2222Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy for acute myeloid leukemia . Blood, 2005:106:1154-11633Ferrara F. Unanswered questions in acute myeloid leukaemai. The Lancet Oncol, 2004,5:443-4504Sanz MA, Tallman MS, Lo-Coco F. Tricks of the trade for the appropriate management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood, 2005, 105:3019-30255Pui CH, Relling MV, Downing JR. Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med, 2004, 350:1535-1548.6Bassan R, Gatta G, Tondini C, et al. Adult acute lymphoblastic leukaemia. Cri Rev Oncol/Hematol, 2004,50:223-2617Ottmann OG, Wassmann B. Treatment of Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia. Hematology, 2005:118-1228Litzow MR. The therapy of rela