制药工程 毕业实习报告.doc

Qust 青岛科技大学制药工程 认知与生产实习报告毕业实习报告实习名称：认知与生产实习学 院：化工学院专业班级：学 号：姓 名：指导老师：二零一零年十一月十五学 生指导教师实习名称认知与生产实习实习时间2011.10.182011.11.4实习地点青岛首和金海制药有限公司青岛正大海尔制药有限公司青岛国大生物制药股份有限公司青岛黄海制药有限责任公司青岛九龙生物医药有限公司实习目的了解和熟悉生物及化学制药的原料药合成、中药提取、主要制剂的生产过程与生产设备。指导教师评语系（教研室）意 见目录第一章 绪论第二章 公司概况（公司简介、产品概况）1.1首和金海药业1.2青岛国大药业1.3青岛正大海尔制药1.4华仁药业1.5黄海制药1.6青岛九龙生物医药第三章 药物的生产工艺过程及设备一、药物合成车间二、固体制剂车间3.1环形走廊舱3.2设备简介三、非PVC输液4.1纯水处理4.2设备简介4.2生产流程四、冻干粉针5.1.1生产流程5.2.2设备简介五、中药提取车间6.1中药提取 6.1.1提取方法 6.2.2提取流程6.2设备简介实习心得致谢第一章 绪 论前言毕业实习是各个专业毕业前的一个必备环节。本次实习名称为认知与生产实习，为期三个星期，是在老师以及工作人员的指导下，通过实地考察、认真学习、观看生产流程等方式进行的。实习是为了让在学校的我们提前了解将来的工作环境，了解在后续的专业学习中应该从哪些方面来提高自己的专业水平，同时也让大家能了解到将来想在本专业方向发展应该如何在学校期间加强专业课的学习，学习到了课本上的知识该如何运用到实际生产当中。在实习期间经过专业人员的讲解指导，还能让我们更好的理解在学校中所学的理论知识，使自己平时所学可以得到实际化。实习之后通过对工作环境以及根据自己的喜好等方面的考虑可以确定自己的就业方向，为将来走上社会打下基础。本次实习的主要任务是参观青岛各大药厂的生产车间，包括原料药合成车间，制剂车间，非PVC输液生产车间，冻干粉针生产车间以及中药提取车间等。熟悉药品的整个生产过程，从原料药的合成，预处理，制剂等各个方面来了解一种药品的生产工艺及流程。实习日程安排日期活动安排10月18日参观青岛首和金海制药有限公司，包括原料药合成车间，制水间，灭菌及包装车间，制剂车间。主要是熟悉合成车间，大输液的制备工艺及流程和片剂的制备工艺及流程。10月20日参观青岛国大生物制药股份有限公司，主要参观普恩复的制备工艺及流程，包括提取、分离提纯、灭菌以及制剂和包装。该公司属于属于生物制药公司。10月26日参观青岛正大海尔制药有限公司。主要参观其中药提取工艺及流程。10月28日参观青岛华仁药业股份有限公司，主要参观其大输液的制备工艺及流程，该企业的自动化应用的比较到位。11月 2 日参观青岛黄海制药有限责任公司，主要参观硝苯地平缓释片的制备工艺及流程11月 4 日参观青岛九龙生物医药有限公司，主要参观其无菌车间，包括冻干粉针和固体制剂车间。一、GMP有关内容介绍GMP（药品生产质量管理规范）是英文单词Good Manufacturing Practices for Drugs的缩写，目前它已经被各国认定为“优秀生产实践”的代名词。它最初是由美国坦普尔大学6名教授编写制订，20世纪60-70年代的欧美发达国家以法令形式加以颁布，要求制药企业广泛采用。它是药品生产和质量管理的一整套系统、科学的管理制度。保证药品质量不仅仅是药厂在市场竞争中求得生存和制胜的重要环节，更是提高人类健康水平的关键因素，因此必须确保生产药品的质量。中国自1988年正式推广GMP标准以来，先后于1992年和1998年进行了两次修订。 GMP要求在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规范化的规程，通过执行这一系列的规程，以达到一个共同的目的：防止不同药物或其成份之间发生混杂； 防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染； 防止差错与计量传递和信息传递失真； 防止遗漏任何生产和检验步骤的事故发生； 防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生。制订和实施GMP的主要目的是为了保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；同时也是为了保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；另外，实施GMP是政府和法律赋予制药行业的责任，并且也是中国加入WTO之后，实行药品质量保证制度的需要-因为药品生产企业若未通过GMP认证，就可能被拒之于国际贸易的技术壁垒之外。（一）GMP三大目标要素实施GMP的目标要素在于将人为的差错控制在最低的限度,防止对药品的污染,保证高质量产品的质量管理体系。1.将人为的差错控制在最低的限度(1)在管理方面 例如，质量管理部门从生产管理部门独立出来；建立相互监督检查制度；指定各部门责任者；制订规范的实施细则和作业程序：各生产工序严格复核,如称量、材料贮存领用等；在各生产工序，对用于生产的运送容器、主要机械。要表明正在生产的药品名称、规格、批号等状态标志；整理和保管好记录(一般按产品有效期终止后1年，未规定有效期的药品应保存3年)；人员的配备、教育和管理。(2)在装备方面 例如，各工作间要保持宽敞，消除妨碍生产的障碍；不同品种操作必须有定的间距，严格分开。2防止对药品的污染和降低质量(1)在管理方面 例如，操作室清扫和设备洗净的标准及实施；对生产人员进行严格的卫生教育；操作人员定期进行身体检查，以防止生产人员带有病菌病毒而污染药品；限制非生产人员进入工作间等。(2)在装备方面 例如，防止粉尘对药品的污染，要有相应的机械设备(空调净化系统等)；操作室专用化；对直接接触药品的机械设备、工具、容器，选用对药物不发生变化的材质制造，如使用L316型不锈钢材等，注意防止机械润滑油对药品的污染：操作室的结构及天花板、地面、墙壁等清扫容易；对无菌操作区要进行微粒检查和浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。3保证高质量产品的质量管理体系(1)在管理方面 例如，质量管理部门独立行使质量管理职责；机械设备、工具、量具定期维修校正；检查生产工序各阶段的质量，包括工程检查：有计划的合理的质量控制，包括质量管理实施计划、试验方案、技术改造、质量攻关要适应生产计划要求：追踪药品批号，并作好记录；在适当条件下保存出厂后的产品质量检查留下的样品：收集消费者对药品投诉的情报信息，随时完善生产管理和质量管理等：(2)在装备方面 例如，操作室和机械设备的合理配备，采用先进的设备及合理的工艺布局；为保证质量管理的实施，配备必要的实验、检验设备和工具等。（二） GMP发展过程1、 国外GMP发展情况美国FDA于1963年首先颁布了GMP，是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。1969年世界卫生组织（WHO）也颁发了自己的GMP，经过三次的修改，也是一部较全面的GMP。1971年，英国制订了GMP（第一版），1977年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧共体GMP替代。1972年，欧共体公布了GMP总则指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1989年又公布了新的GMP，并编制了一本补充指南。1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。1974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，现已作为一个法规来执行。1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP，作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。2、 我国GMP推行过程1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了药品生产管理规范（试行稿），并开始在一些制药企业试行。1984，中国医药工业公司又对1982年的药品生产管理规范（试行稿）进行修改，变成药品生产管理规范（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。1988年，根据药品管理法，国家卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范（1988年版），作为正式法规执行。1992年，国家卫生部又对药品生产质量管理规范（1988年版）进行修订，变成药品生产质量管理规范（1992年修订）。1995年开始GMP认证工作。 1998年，国家药品监督管理局，对1992年修订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了药品生产质量管理规范（1998年修订），1999年8月1日起施行，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。 3、 我国的GMP与国际GMP的比较我国目前执行的GMP规范是由WHO制定的适用于发展中国家的规范，偏重对生产硬件的要求，标准比较低。而美国、欧盟和日本等国家执行的国际GMP（即CGMP），也叫动态药品生产管理规范，其重心在于生产软件方面。（三 ） 当前我国实施GMP的现状国家药监局规定，自2004年7月1日起，凡未取得药品制剂或原料药GMP证书的生产企业，一律停止生产；据不完全统计，在国家7月1日大限之日遭遇停产的制药企业达到近2000家，停产车间达到800余间；我国目前已有60%的药品生产企业通过了GMP认证，90%以上药品在通过GMP认证的企业生产；实施GMP认证，促进了医药经济结构调整，初步改变了我国药品生产企业多、小、散、乱的状况。不少企业为了达到生产标准投入巨资来大扩产能，而导致生产设备大量闲置，使企业陷入大量资金无法周转的困局；国家食品药品监督管理局对于 GMP认证也明确表示：不鼓励所有的药厂都进行GMP改造，转产、重组、兼并是出路之一。 GMP认证不是快要结束，而是刚刚开始。GMP要求在机构、人员、厂房、设施设备、卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与回收、投诉与不良反应报告、自检等方面都必须制订系统的、规范化的规程，通过执行这一系列的规程，以达到一个共同的目的：防止不同药物或其成份之间发生混杂； 防止由其它药物或其它物质带来的交叉污染； 防止差错与计量传递和信息传递失真； 防止遗漏任何生和检验步骤的事故发生； 防止任意操作及不执行标准与低限投料等违章违法事故发生。（四）GMP的基本原则具体的GMP基本原则有下列17点：(1)药品生产企业必须有足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责；(2)操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作；(3)应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制；(4)应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来替代批生产指令；(5)所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据经验进行系统的检查,并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品；(6)确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求；(7)符合规定要求的物料、包装容器和标签；(8)合适的贮存和运输设备；(9)全生产过程严密的有效的控制和管理；(10)应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证；(11)合格的质量检验人员、设备和实验室；(12)生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查；(14)对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度；(15)建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统；(16)了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。(17)对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否达到预期的效果。第二章公司概况（公司简介、产品概况）2.1青岛首和金海制药有限公司公司简介青岛首和金海制药有限公司有58年的制药历史和经验。是国家医药行业的重点企业，山东省医药行业的骨干企业和青岛市建立现代企业制度的试点企业。1993年6月被国家确定为首批高新技术企业，目前拥有员工476余名，占地面积八万平方米。总资产1.2亿元人民币。公司年销售收入1.17亿元人民币。 公司的大容量注射液车间、片剂车间、粉针车间和原料药车间均通过了中华人民共和国食品药品监督管理局GMP认证。现有国家二、三类新药在内的69个品种，有十七个品种先后被评为国家级、省级和市级优质产品。2002年，公司投资2800万元从德国引进一条非PVC软包装大输液生产线，年可生产软包装大输液1000万袋。 青岛首和金海制药有限公司始终高度重视质量管理及，拥有先进的、配套齐全的动物实验室、检测设备及完善的检测设备。公司注重科研与生产的结合，率先在青岛市建立了以研究开发化学合成药为主的科研机构青岛化学制药中试基地。产品概况 首和金海药业的生产范围包括：大容量注射剂、原料药（法莫替丁、氟罗沙星、甘露六烟酯、盐酸奥昔布宁、泛酸钠、硫普罗宁、羟乙基淀粉130/0.4、甲硝唑、羧甲司坦、琥乙红霉素、双氯芬酸钠）、片剂、颗粒剂、散剂物、制剂。2.2青岛国大生物制药有限公司公司简介青岛国大药业有限公司是由青岛国大实业有限公司、青岛邦达房地产开发有限公司及青岛国大生物制药股份有限公司共同投资成立的高新技术企业，公司主要从事中西药、生物、生化药品的研制、开发、生产和销售，并进行有关的技术转让。公司位于黄海之滨胶洲湾畔的青岛经济技术开发区，占地15亩，厂房面积12000多平方米。 我公司主导产品为蚓激酶及其胶囊，它为国家二类新药，是由中国科学院生物物理研究所研制，其主要成份是利用现代生物技术从特种蚯蚓中分离、提取的一种蛋白水解酶制成，该酶属多分酶制剂，含有类似组织纤维蛋白溶酶原激活物（t-PA）和纤维蛋白溶酶，具有直接溶解纤维蛋白和间接溶解纤维蛋白的双重功能，可降低血液粘度，改善血小板聚集功能，适用于治疗和预防血栓及栓塞性疾病。蚓激酶及其胶囊属1994年“国家科技成果重点推广计划”130余种科研项目中唯一的一项医药成果。1996年获山东省医药“八五”科学技术特别贡献奖，被列入“国家火炬计划项目”，荣获国家科委等五部委颁发的“国家级新产品”证书，九七年和九八年分别列入山东省、青岛市的高新技术产业化项目。甲磺酸培氟沙星胶囊，属第三代喹诺酮类抗菌药，是国家四类新药。盐酸丙卡特罗片是第三代2受体激动剂，具有优越的平喘作用。 公司现已通过GMP认证（原料药、胶囊剂和片剂），并取得GMP证书，公司的软件、硬件在同行业中处于领先地位。产品概况蚓激酶肠溶胶囊：蛋白水解酶。用于缺血性脑血管病，使过高的纤维蛋白原和血小板凝集率降低，改善症状并防止病情发展。注射用生长抑素：主要用于治疗严重急性食道静脉曲张出血，严重急性胃或十二指肠溃疡出血及并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎；预防和治疗胰腺术后并发症；用于胰、胆和肠瘘的辅助治疗；以及糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。国大欣通(注射用重组链激酶) ：急性心肌梗塞等血栓性疾病。2.3青岛正大海尔制药公司简介青岛正大海尔制药有限公司原为青岛海尔药业有限公司，成立于1994年11月，是海尔集团在国际化发展战略指导下，针对中国国情实施多元化经营，投资9000余万元兴建的大型制药企业。下设海尔医药有限公司，于2008年9月1日与正大集团合资，正式更名为青岛正大海尔制药有限公司。 青岛正大海尔制药有限公司一直致力于新药及制药新技术的研究，通过不断提高自身的技术水平来加强市场竞争力，生产的中国第一代海洋药物PSS藻酸双酯钠，获多项国内、外大奖，使我国在海洋药物研究开发领域达到了国际领先水平。自1996年初成功地开发了纯中药制剂“采力”系列产品后，又推出了治疗慢性萎缩性胃炎的纯中药颗粒剂“丹桂香”，抗癌药“泊瑞”，II型糖尿病用药“桑枝颗粒剂”，骨质疏松症用药“盖诺真”、“盖三淳”以及复方解热镇痛药“天瑞特”等。其中，采力、丹桂香、盖诺真等产品的销售均在同类产品中名列前茅。特别是盖三淳，现已占据国内骨质疏松药市场份额的半壁江山，经国家科技成果鉴定，本品填补了国内空白，达到世界先进水平。 青岛正大海尔制药先后投资与中国科学院海洋研究所、中国医学科学院药物研究所、中国中医研究院及上海医药工业研究院等国内一流的科研机构共同开展新药研究；并于1996年初成立了自己的研究开发中心，为发展不断提供动力。在国内外市场竞争日益激烈的情况下，企业充分认识到了自主知识产权的重要性，在2008年成功获得了两项专利，并且在知识产权方面也会更加努力，争取多研究并获得各项专利，充分保护好自己的产品。产品概况青岛正大海尔制药的产品分为海洋药物、中药、化学药和保健食品四大门类，涉及心脑血管、消化系统、骨质疏松、糖尿病、营养保健等多个领域共60余个品种80多种规格，所有车间均已通过国家GMP认证。自1996年初成功开发了纯中药合剂采力后，又推出了治疗慢性萎缩性胃炎的纯中药颗粒剂丹桂香、抗癌药“泊瑞”，2型糖尿病用药“桑枝颗”、骨质疏松症用药“盖诺真”、心脑血管用药“PSS”及复方解热镇痛药天瑞特等。经过专业的学术推广，目前盖三淳已成为治疗骨质疏松和肾性骨病的一线用药，并成为国内应用最广泛的活性维生素D制剂。2.4青岛华仁药业有限公司公司简介青岛华仁药业股份有限公司（简称华仁药业）成立于1998年5月，2001年8月完成股份制改造，是专业生产非PVC软袋输液的高新技术企业。公司是由华仁世纪集团控股，红塔创新投资控股有限公司、广发信德投资股份有限公司、中国药科大学等国内知名企业、院校参股的集产、学、研一体的新型股份公司。公司注册资本2.136亿元，总资产 11.6亿元，公司拥有普通型输液、治疗型输液、营养型输液三大类产品，共有二十七个品种、六十七个规格的产品成功上市。2010年8月25日，公司在深圳证券交易所创业板正式挂牌上市，首次公开发行股票5360万股，股票简称“华仁药业”，股票代码为“300110”。公司位于青岛市高科技工业园西北侧，毗邻海尔工业园、惠特工业园和崂山风景度假区，风景秀丽，空气清新，水源来自崂山地下水，水质优良，符合制药厂的环境及水源要求。公司占地面积5.9万平方米，一期工程建筑面积1.36万平方米，二期工程建筑面积2.08万平方米。厂区布局合理，绿化优良。公司一期工程是由国际著名医药工程建设公司意大利STERIL公司设计、安装、调试并实施“交钥匙工程”。1998年公司从欧洲引进了世界最先进的制水、配液、制袋灌封、灭菌等核心生产设备，保证了产品品质的领先优势；双室袋生产线的引进，更是填补了国内空白。随着市场的不断增长，华仁药业二期工程于2008年4月5日开工，并于2009年8月27日整体通过国家GMP认证；该工程拥有国内同行业最先进的自动化生产线，以及一个全自动的现代化立体仓库，它的投产成功是华仁药业发展史上的又一个里程碑；二期工程的建成使我们不但拥有了近亿的产能，更增强了我们的产品在质量和成本上的市场竞争力。医药行业是关系国计民生的大行业，是一个决不允许出现劣质不安全产品的行业；正是本着这样一种对生命健康负责的态度，公司秉持“健康从点滴做起”的企业精神，实施全员、全方位、全过程的质量管理；坚持“健康、环保、安全”的生产理念，严格按照国家GMP标准及SFDA要求，对人员、设备、仪器、工艺方法、环境等进行全方位的验证、管理和控制，并从原料、中间品到成品全过程进行物理、化学、生物学的检测、管理和控制，达到美国FDA、欧洲药典标准和国家标准，处于国内领先水平。在研发方面，公司新扩建的研发中心研发的附加值极高、市场适用性与竞争力较强的腹膜透析液、脂肪乳、氨基酸、代血浆、肠外营养双室袋等非PVC软包装输液项目也取得了可喜的进展与突破。公司还坚持管理创新、技术创新、服务创新，积极推进和实施ERP系统的建设，以优化工作流程，提高工作效率。凭借着卓越的产品质量和完善的售后服务，公司产品被客户广泛接受和认可，产品成功进入北京、上海、广东、南京、浙江、湖北、山东、东北三省等全国26个省市；全国已建立了12个销售中心，在全国非PVC软袋输液市场占有率居前三甲。经过十余年的发展，公司先后取得了“国家重点技术改造双高一优项目”、“全国AAA级信誉企业”、“山东省质量管理奖”、“山东省著名商标”、“山东省名牌”、“2008青岛市最具有成长型中小企业”、“青岛市改革开放三十年风云企业”、“建国六十周年山东省医药行业卓越企业”、“2009年消防安全工作先进单位”、“2009年度红十字博爱银奖”、“2009年度中国诚信企业”、第三届中国优秀医院服务商品牌“金如意奖”、“中国驰名商标”等一系列荣誉，被福布斯评为“2009福布斯最具潜力中小企业”，并成为中国人民解放军总后勤部、卫生部应急储备的定点输液生产企业。作为专业生产非PVC软袋输液的高新技术企业，华仁药业以改善人类“后健康”为己任，秉承“输液质量肩负生命之托，责任重于泰山”的企业理念，用安全、优质的输液产品和完善的客户服务回报社会，致力于打造国内一流的非PVC输液生产基地。产品概况华仁药业的输液产品分为：基础输液：0.9%氯化钠注射液 ，5%葡萄糖注射液 ，10%葡萄糖注射液 ，5%葡萄糖氯化钠注射液 ，10%葡萄糖氯化钠注射液 ，复方氯化钠注射液 治疗性输液：膦甲酸钠氯化钠注射液 ,0.5%甲硝唑氯化钠注射液 ,替硝唑氯化钠注射液 ,氟康唑氯化钠注射液 ,氟罗沙星葡萄糖注射液 ,单硝酸异山梨酯氯化钠注射液营养性输液: 复方氨基酸注射液（18AA） ,复方氨基酸注射液(3AA) 无菌包装输液：0.9%氯化钠注射液 ，5%葡萄糖注射液 ，10%葡萄糖注射液 ，5%葡萄糖氯化钠注射液: 乳酸钠林格注射液 ，灭菌注射用水 冲洗液：甘露醇注射液 ，生理氯化钠溶液 ，灭菌注射用水置换液：血液滤过置换液1.5黄海制药公司简介青岛黄海制药有限责任公司前身为青岛黄海制药厂，成立于1959年；2004年改制为公司制民营企业。青岛黄海制药有限责任公司是青岛市综合性专业制剂的龙头企业，青岛市首批高新技术企业，青岛市百强民营企业，山东省管理创新优秀企业，山东省守合同重信用企业，山东省AAA级信誉企业，山东省医药行业突出贡献企业，中国医药制造业纳税百强企业，中国医药行业社会责任优秀奖获得者。企业商标被认定为中国驰名商标。公司产品涉及颗粒剂、小容量注射剂、片剂、胶囊剂、口服液体制剂等100多个品种规格，包括心脑血管系统药、内分泌用药、解热镇痛药、抗感染药、呼吸系统药、消化系统药和维生素类药等。主要产品有伲福达硝苯地平缓释片（）、畅欣达（硝酸异山梨酯缓释片）、麦特美（盐酸二甲双胍缓释片）、伲利安（坎地沙坦酯胶囊）、希尔达（吲达帕胺胶囊）、元顺（氨咖麻敏胶囊）、双利二甲双胍格列本脲片（）、海馨特（复方氨酚烷胺片）、复方甘草口服溶液、四维钙片等。重点产品畅欣达、海馨特获“青岛名牌产品”称号；伲福达获“山东名牌产品”称号。目前公司在研品种主要有西替伪麻缓释胶囊、洛伐他汀烟酸缓释片、阿折地平片等。引进加拿大多伦多大学的治疗糖尿病新型药物、江苏药物所治疗脑卒中药物也已基本达成意向。公司视产品质量为企业生命，产品质量保持：稳定提高率为100；国家抽检合格率为100；消费者投诉满意率为100；重大质量事故为零。公司产品连续二十年国家监督抽查合格率达100%。2005年公司顺利通过了ISO9001质量管理体系认证，并在2006年通过ISO14001环境管理体系认证。公司以缓控释技术为研发重点，在心脑血管、内分泌和神经类疾病用药方面不断开拓新的领域。公司是国内最早研发缓控释制剂的企业之一，缓控释技术国内领先。公司拥有省级技术中心和占地800多平米的中试基地，装备国内一流水平的设备和检验仪器。仅专职研发人员就达60余名，每年研发投入超过1000万元人民币。公司2006年与中国医学科学院共同出资，在北京中关村生命科学园设立“北京协和黄海科技开发有限公司”，通过优势互补，采用先进的管理方式，建立研发型高新技术企业，为黄海制药的发展保驾护航。目前，黄海制药正在向技术水平更高的微丸技术、缓控释渗透泵技术领域迈进。生物制药作为二十一世纪重点研究方向，成为每个企业获得竞争优势的必争领域。2008年，公司投资青岛胶州经济技术开发区生物制药项目正式启动，此项目昭示着黄海制药正向提升产品档次、优化产品结构、延伸产业链迈出坚实的一步。公司的营销以技术服务为主要特色，建立了“双师型”的营销队伍，有一支高素质、团结向上的营销团队，其中大学学历的营销员占全部业务人员的90以上。营销网络遍布除西藏、港澳台地区的全国各地。健全的营销团队、立体的销售网络、成熟的营销理念，取得了每年递增30%的销售业绩，拉动了公司各项经营指标迅猛增长。公司始终以发展成为国内领先的高新技术制药企业为发展目标，不断开拓，不断创新；秉承“精心制药，造福人类”的企业宗旨，不断完善，不断进取；在“呵护生命每一天”的品牌理念指引下，为人民大众的生命健康而不懈努力。产品概况 心血管药系列 : 硝苯地平缓释片(),曲克芦丁片，硝酸异山梨酯缓释片，阿司匹林肠溶片，卡托普利片等 降糖药系列 : 二甲双胍格列本脲片()，盐酸二甲双胍缓释片 其他类 :头孢氨苄片，食母生片，氨咖麻敏胶囊，复方烷胺片等1.6青岛九龙生物医药有限公司公司简介公司成立于1995 年8月18日，是集科研、生产、销售为一体的生化制药企业,被国家认定为高新技术企业，被青岛市评为首批生物技术骨干企业。在2005年被青岛市政府授予“百强科技企业”称号。在尿制品生产领域发挥着无可替代的先驱作用，在生化产品分离、纯化技术方面有独特的优势。1998 年在青岛高新技术产业区投资注册成立了青岛九龙生物医药有限公司，现正在投资建设冻干粉针、水针和固体制剂三个生产车间；2002 年同上海华东师范大学科技人员合作投资成立了上海康怿源生物科技有限公司，主要进行生化产品的科研及生产；2005 年同上海市生物医药行业协会合作在上海市投资成立了研发中心，并聘请上海及全国生物医药界著名专家和学者从事新产品的研究和开发。公司主要产品有：绒促性素（HCG）、尿促性素（HMG）、尿促卵泡素（FSH）、尿激酶（UK）、肝素钠、硫酸软骨素、苯甲酸钠、氨基酸、盐酸、氯化石蜡、净水剂等系列产品。其中HCG、HMG、FSH 年产量分别占国内及国际市场的60% 以上。产品质量符合美国药典28版，英国药典2003版，中国药典2005版，欧洲药典5.0版。HCG、HMG、UK、肝素钠、硫酸软骨素原料药已通过了GMP认证。苯甲酸钠车间将在2006年内通过GMP认证。目前注射级肝素钠产品正在申报美国FDA的认证。十余年的艰苦创业，赢得了辉煌成就。已被业内公认为世界上唯一的、最大的从尿液做到精品原料药的生产企业。1999年，公司“HCG”的生产技术经青岛市科委组织有关专家鉴定为“研究成果属国际领先水平”，被评审为2000年国家火炬计划项目，2000-2002年国家科技部重点科技火炬项目，国家科技部、财政部、青岛市政府为该项目无偿拨款资助。在2006年，HMG、肝素钠、硫酸软骨素等产品的生产技术被青岛科技局组织的专家鉴定为“国际领先水平”。自2000年先后收购了两家制药企业和两家国有企业，并在各地设立了16个公司。公司拥有员工1900 多名，其中：收尿员达1600多名，总占地面积12.5 万平方米，总建筑面积2.6 万平方米，固定资产过亿元。被山东省电视台拍成12分钟专题片在中央、省、市电视台播放,全国多种报刊转载,国家社科院向党中央、国务院、全国人大、全国政协发要报“建议在全国推广”。 国家、省、市计生委的领导及200多个县市的计生领导带队来我公司参观学习。全国人大副委员长蒋正华曾三次考察我公司并于2002年5月为我公司题写厂名。产品概况绒促性素（HCG）、尿促性素(HMG)、尿促卵泡素（FSH）、尿激酶/Urokinase :世界上唯一的、最大的从尿液做到精品原料药的生产企业。肝素钠Heparin Sodium: 中国最大的从猪小肠粘膜做到肝素钠精品原料药生产企业。苯甲酸钠Sodium Benzoate:中国仅有的两家作为苯甲酸钠原料药进行生产企业之一。第三章 药物生产工艺过程及设备一、药物合成车间（一）原料药1、概述原料药英文名API(Active Pharmaceutical Ingredient)。原料药在ICH Q7A中的完善定义：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。 指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。 药剂的有效成分。原料药只有加工成为药物制剂，才能成为可供临床应用的医药。 原料药根据它的来源分为化学合成药和天然化学药两大类。 化学合成药指以结构较简单的化合物或具有一定基本结构的天然产物为原料，经过一系列反应过程制得的对人体具有预防、治疗及诊断作用的原料药。这些药物都是具有单一的化学结构的纯物质。化学合成药的发展已有一百多年历史。19世纪40年代，乙醚、氯仿等麻醉剂在外科和牙科手术中的成功应用，标志着化学合成药在医疗史上的出现。随着有机化学、药理学和化学工业的发展，化学合成药发展迅速，品种、产量、产值等均在制药工业中占首要地位。世界上临床使用的化学合成药物品种已多达数千种。化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无机合成药为无机化合物(极个别为元素)，如用于治疗胃及十二指肠溃疡的氢氧化铝、三硅酸镁等；有机合成药主要是由基本有机化工原料，经一系列有机化学反应而制得的药物（如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等）。2、原料药生产工艺过程精制反应干燥成品对工艺流程进行简单的说明：1)反应 反应是生产原料药的前提，是所有工作的基础，也是最为重要的。反应的好坏决定了产物的产量、纯度以及后续处理。2)精制 包括精滤、结晶、分离和检测等过程。脱色也是其中的一步，青岛首和金海制药的低分子代血浆羟乙基淀粉130脱色工艺流程如下：加料加溶剂加活性碳（767型）过滤微孔滤膜过滤（小量） 帆布过滤（大量）3)干燥 干燥是利用热能使温物料中的湿分（水分或其他溶剂）气化除去从而获得干燥药品的工艺操作。湿物料进行干燥时，有两个基本过程同时进行：一是热量由气体传递给湿物料，物料表面上的湿分立即汽化，并通过表面处的气膜向气流主体中扩散；二是由于湿物料表面处湿分汽化的结果，物料内部与表面之间产生湿分浓度差，于是湿分即由物料内部向表面扩散。因此，干燥属于传质与传热相结合的过程。干燥工艺操作多用加热法进行，可按加热方式的不同分膜式干燥、气流干燥、远红外干燥、减压干燥等。此外，介电加热干燥、冷冻干燥及吸湿干燥等常被选用。3、原料药生产生产方法 化学合成药的生产绝大多数采用间歇法，大致分为三种:全化学合成，大多数化学合成药是用基本化工原料和化工产品经各种不同的化学反应制得，如磺胺药、各种解热镇痛药。半合成，部分化学合成药是以具有一定基本结构的天然产物作为中间体进行化学加工，制得如甾体激素类(见激素)、半合成抗生素（见抗生素、维生素A、E等（见维生素）。化学合成结合微生物(酶催化)合成，此法可使许多药品的生产过程更为经济合理，例如维生素C、甾体激素和氨基酸等的合成。 化学合成药的生产，正朝着两个方向发展。对于产量很大的产品，陆续出现一些大型的高度机械化、自动化的生产车间。对于产量较小的品种，多采用灵活性很高的中、小型多性能生产设备（或称通用车间），按照市场需要，有计划地安排生产。 化学合成药生产发展的特点是品种多，更新快，市场竞争激烈。很多制药公司都重视对新药的研究和开发，研究经费占药品销售额的810。研究内容包括：新化合物的合成，动物筛选，动物治疗试验，毒性试验和毒理学研究，药物代谢与动力学研究，分析研究和质量标准的制订，健康人的药理试验，临床试验，制剂研究，合成工艺研究等等。（二）化学合成药的工艺流程以青岛首和金海制药羟乙基淀粉130合成工艺流程为例：羟乙基淀粉130/0.4的化学名称为聚（氧-2-羟乙基）淀粉130/0.4。分子式：(C6H10O5)m(C2H5O)n ，其中n =(0.36-0.47)m 。分子量重均分子量）。本品为无色略带粘性的澄明液体，显轻微的乳光，味咸。 治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释（ANH）。羟乙基淀粉是一类由支链粉生出的高相对分子质量复合物。在人和动物体内，天然支链淀粉被-淀粉酶快速水解而通过肾脏排泄，一旦支链淀粉的脱水基被羟乙基化后，则会减慢这个过程，从而大大延长其在血管内的驻留时间。羟乙基淀粉的生化学特性主要是由葡萄糖分子的羟乙基取代程度（及取代级）、平均相对分子质量和葡萄糖C2位与C6位上羟乙基基团的个数比（C2/C6）比率决定的。取代级决定羟乙基淀粉的半衰期；平均相对分子量决定其扩容效力；而C2/C6比率则决定羟乙基淀粉代谢的快慢。羟乙基淀粉的平均相对分子量越大，取代级越高，C2/C6比率越高，其在血管内的驻留时间越长，扩容强度越大，但相应的，也就越容易在人体内蓄积，对凝血系统和肾功能的影响也越显著。对不同种类的羟乙基淀粉进行比较，低相对分子质量、低取代级及低C2/C6比率的羟乙基淀粉其扩容持续时间虽不如高相对分子质量者，但对红细胞聚集和血浆黏度等血液流变指标的改善作用强于后者。制备流程 加酸 碱性条件支链羟乙基淀粉 支链淀粉 羟乙基淀粉130（粗品） 水解支链 环氧乙烷 （羟乙基化）设备简介1.搪玻璃反应罐搪玻璃设备是将含高二氧化硅的玻璃，衬在钢制容器的内表面，经高温灼烧而牢固地密着于金属表面。常用于石油化工、橡胶、农药、染料、医药等行业，用以完成磺化、硝化、氢化、烃化、聚合、缩合等工艺过程，以及有机染料和中间体的许多其它工艺过程的反应设备。结构反应釜结构基本相同，除有反应釜体外，还有传动装置、搅拌和加热（或冷却）装置等，可改善传热条件，使反应温度控制得比较均匀，并不强化传质过程。操作压力反应釜操作压力较高。釜内的压力是化学反应产生或由温度升高而形成，压力波动较大，有时操作不稳定，突然的压力升高可能超过正常压力的几倍，因此，大部分反应釜属于受压容器。操作温度反应釜操作温度较高，通常化学反应需要在一定的温度条件下才能进行，所以反应釜既承受压力又承受温度。获得高温的方法通常有以下几种： 1、水加温 要求温度不高时可采用，其加热系统有敞开式和密闭式两种。敞开式较简单，它由循环泵、水槽、管道及控制阀门的调节器所组成，当采用高压水时，设备机械强度要求高，反应釜外表面焊上蛇管，蛇管与釜壁有间隙，使热阻增加，传热效果降低。 2、蒸汽加热 加热温度在100以下时，可用一个大气压以下的蒸汽来加热；100180范围内，用饱和蒸汽；当温度更高时，可采用高压过热蒸汽。3、用其它介质加热 若工艺要求必须在高温下操作或欲避免采用高压的加热系统时，可用其它介质来代替水和蒸汽，如矿物油（275300）、联苯醚混合剂（沸点258）、熔盐（140540）、液态铅（熔点327）等。4、电加热 将电阻丝缠绕在反应釜筒体的绝缘层上，或安装在离反应釜若干距离的特设绝缘体上，因此，在电阻丝与反应釜体之间形成了不大的空间间隙。前三种方法获得高温均需在釜体上增设夹套，由于温度变化的幅度大，使釜的夹套及壳体承受温度变化而产生温差压力。采用电加热时，设备较轻便简单，温度较易调节，而且不用泵、炉子、烟囱等设施，开动也非常简单，危险性不高，成本费用较低，但操作费用较其它加热方法高，热效率在85%以下，因此适用于加热温度在400以下和电能价格较低的地方。搅拌结构在反应釜中通常要进行化学反应，为保证反应能均匀而较快的进行，提高效率，通常在反应釜中装有相应的搅拌装置，于是便带来传动轴的动密封及防止泄漏的问题。反应釜的工作反应釜多属间隙操作，有时为保证产品质量，每批出料后都需进行清洗；釜顶装有快开人孔及手孔，便于取样、测体积、观察反应情况和进入设备内部检修。如何防止搪瓷脱落和搪瓷重塑性：我们在运输过程中要避免震动和外力撞击，在使用中不要加入颗粒物，即使加入最好不要搅拌，以免造成搪瓷面的损坏。如有搪瓷脱落和出现裂纹，要马上用（劲素成）JS916进行修补，防止溶剂对反应釜金属体的腐蚀而造成不必要的停产和设备的报废。化工生产对反应釜的要求和发展趋势1、大容积化，这是增加产量、减少批量生产之间的质量误差、降低产品成本的有效途径和发展趋势。染料生产用反应釜国内多为6000L以下，其它行业有的达30m³；国外在染料行业有2000040000L，而其它行业可达120 m³。2、反应釜的搅拌器，已由单一搅拌器发展到用双搅拌器或外加泵强制循环。国外，除了装有搅拌器外，尚使釜体沿水平线旋转，从而提高反应速度。3、以生产自动化和连续化代替笨重的间隙手工操作，如采用程序控制，既可保证稳定生产，提高产品质量，增加收益，减轻体力劳动，又可消除对环境的污染。4、合理地利用热能，选择最佳的工艺操作条件，加强保温措施，提高传热效率，使热损失降至最低限度，余热或反应后产生的热能充分地综合利用。热管技术的应用，将是今后发展的方向。二、固体制剂车间在临床应用的药物剂型中，固体制剂占较大的比例，常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。固体制剂的共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中。图1 固体制剂基本制备工艺流程图（一）片剂1、定义片剂(tablets)系指药物与适宜辅料(经一定制备技术)压制或模制而成的片状或异型片状制剂，可供内服和外用，根据应用目的和制备方法，可改变其大小、形状、片重、硬度、厚度、崩解和溶出等特性。极大部分片剂用于口服，也有用于舌下、口腔黏膜或阴道粘膜。由于其使用方便，质量稳定，生产机械化程度高等多种原因，片剂在世界各国药物制剂中占有重要地位，是目前临床应用最广泛的剂型之一。其主要特点是：剂量准确、质量稳定、服用方便、成本低廉等，但易出现崩解时限、溶出度和生物利用度低下等问题。按释药速度可分为：普通、肠溶、速释和缓控释片剂。2、辅料（1）辅料分类片剂中的辅料为片剂中除主药以外一切物质的总称，亦称赋型剂，为非治疗性物质。片剂的常用辅料分成如下四大类： 填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。 填充剂稀释剂(或称为填充剂，Fil1ers)的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；由压片工艺、制剂设备等因素所决定，片剂的直径一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作用。湿润剂和粘合剂某些药物粉末本身具有黏性，只需加入适当的液体就可将其本身固有的黏性诱发出来，这时所加入的液体就称为湿润剂；某些药物粉末本身不具有黏性或黏性较小，需要加入淀粉浆等黏性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的黏性物质就称为粘合剂。 如蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠（CMCNa）、羟丙基纤维素（HpC） 甲基纤维素和乙基纤维素（MC；EC）、羟丙基甲基纤维素（HpMC）及其它粘合剂（如明胶溶液、蔗糖溶液、聚乙烯吡咯烷酮（pVp）的水溶液或醇溶液）等。崩解剂崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓(控)释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的溶解和吸收。常用崩解剂有干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等润滑剂在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和(狭义)润滑剂的总称，其中：助流剂(Glidants)是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；抗粘剂(Antiadherent)是防止原辅料粘着于冲头表面的物质；(狭义)润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用，但在目前现有的润滑剂中，尚没有这种理想的润滑剂，它们往往在某一个或某两个方面有较好的性能，但其它作用则相对较