新药注册申请资料的质量要求

1 新药注册申请资料的质量要求 王秀文中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心 2 一 药物研发的质量控制链条二 药物研究监督管理办法三 我国GLP的发展现状四 为保证试验数据质量GLP采取的措施五 新 GLP认证检查办法 的特点六 我国与发达国家GLP的差距七 注册申请资料 GLP实验 与研究论文的差异 报告概要 3 一 药物研发的质量控制链条 药学研究 GMP规范 药物研究监督管理办法 GLP规范 GCP规范 药理 药效研究 毒理研究 临床研究 药品流通 药品生产 GSP规范 4 二 药物研究监督管理办法 该办法涉及研究条件 研究纪录 研究用实验动物 临床前研究 临床研究 监督检查 罚则等九章 七十二条内容 该办法将在近期内实施 以下4个试行办法同时废止 1 药品研究实验纪录暂行规定2 药品研究机构登记备案管理办法3 药品研究和申请注册违规管理办法4 药品临床试验若干规定 5 三 我国GLP的发展现状 1 GLP试验的范围2 实施GLP的法律依据3 实行GLP标志着药品安全的新起点4 关于推进实施 药物非临床研究质量管理规范 的通知5 GLP的基本精神6 我国 的发展历史7 各国GLP的实施时间8 中国药物GLP研究机构分布图9 中国药物GLP研究机构的特点分析 6 1 GLP试验的范围 1 啮齿类单次 反复给药的毒性试验2 非啮齿类单次 反复给药的毒性试验3 生殖毒性试验4 遗传毒性试验 Ames 微核试验 染色体畸变试验 5 致癌试验6 局部毒性试验 刺激 溶血和皮肤过敏试验 7 免疫原性试验8 依赖性试验9 毒代动力学试验10 其他与评价药物安全性有关的试验 7 2 实施GLP的法律依据 1 药品管理法 中华人民共和国主席令第四十五号 2001年12月1日施行 第三十条规定 药物的非临床安全性研究机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范 药物临床试验质量管理规范 2 药品管理发实施条例 中华人民共和国国务院令第360号 2002年9月15日施行 第二十八条规定 药物的非临床安全性研究机构必须执行 药物非临床研究质量管理规范 8 中国强制推行GLP 标志着制药行业 一条从研发 生产到销售的GLP GCP GMP GSP药品安全链条真正完整地串联起来 从药物研发的源头为长期以来政府推进保证群众安全有效用药工作提供了有力的保障 加快与国际接轨的步伐 GLP 2007 01 01 1994 GCP 1999 09 01GMP 1999 08 01 1982 GSP 2002 02 19 1991 3 实行GLP标志着药品安全的新起点 9 自2007年1月1日起 未在国内上市销售的化学原料药及其制剂 生物制品 未在国内上市销售的从植物 动物 矿物等物质中提取的有效成份 有效部位及其制剂和从中药 天然药物中提取的有效成份及其制剂 中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证 符合GLP要求的实验室进行 4 关于推进实施 药物非临床研究质量管理规范 的通知 国食药监安 2006 587号 10 5 GLP的基本精神 1 提高生物实验数据的质量 避免偶发的变动生物实验数据变动的主要因素绝对的变动人类无法控制的机体如季节性 性周期 及环境本身的变动24hr节律 伴随营养 成长变动等相对的变动实验处置 操作而产如给药 手术 实生的肌体反应性变动验感染 禁食等偶发的变动偶然发生的变动 没动物自发然感染 有规律性是引起实验试验操作误差 药误差的主要原因品调制及记录错误等 11 GLP基本精神 之一 偶然发生的变动因素 因生物本身的质量或环境因素所致的自然感染及实验操作误差 药品的调制 实验记录差错等引起的实验数据的变动称之为偶然发生的变动 这种变动没有规律性和重现性 也很难追踪其变动原因 是影响生物实验质量的重要因素 因此 最大可能的排除偶发的变动 得到有质量保证的生物实验数据是GLP基本精神之一 12 GLP的基本精神 之二 人们知道 评估某一商品的质量是凭它的外观 造型 功能及耐受性 而生物实验报告则不同 其实体是原始数据 只有保证原始数据的基础上 才能保证生物实验报告的质量 这是GLP的基本精神之二 13 GLP的基本精神 之三 提高国际间实验数据的相互利用率经过二十多年的发展 GLP已成为国际间新药安全性实验研究共同遵循的法规 凡在国际公认的GLP实验室实施的安全性实验 加上采用ICH国际协调一致的指导原则 其数据具有通用性 这样节省了人力 物力及新药开发时间 同时也降低了新药价格 这是GLP的基本精神之三 14 6 我国 的发展历史 1994年1月1日 国家科技部颁布GLP管理规范 1999年11月1日 国家食品药品监督管理局 SFDA 颁布 药物非临床研究质量管理规范 试行 2002年5月 2003年3月 SFDA开始试点认证检查 2003年9月1日 SFDA颁布 药物非临床研究质量管理规范 实行 2003年9月1日 SFDA颁布 药物非临床研究质量管理规范认证检查方法 试行 2003年9月 SFDA在全国开始GLP认证检查 2006年11月20日 颁布 关于推进实施 药物非临床研究质量管理规范 的通知 2007年4月19日 SFDA颁布 药物非临床研究质量管理规范认证检查方法 15 国家GLP实施时间指导原则实施时间美国1979 06 201966 01日本1983 04 011984 02 15英国1983 04 011968西德1983 02 041986 12 15法国1983 05 311976瑞士1980 04 281977 12 16加拿大19791981 06中国1994 01 01 科技部 1984 07 011999 11 01 SFDA 2007 01 01 SFDA 其他实施GLP的国家 澳大利亚 丹麦 意大利 西班牙 韩国 挪威 荷兰 新西兰 瑞典 比利时 捷克 芬兰 希腊 匈牙利 爱尔兰 葡萄牙 斯洛伐克等 7 各国GLP的实施时间 16 user 8 中国药物GLP研究机构分布图 共30家 国家成都中药安全评价研究中心四川省天然药物研究所四川抗菌素研究所四川医学科学院动物研究所 吉林天药科技 国家沈阳物安全性研究研究中心辽宁省药品检验所 广州市医药工业研究所广州新南方安全评价中心 国家上海药物安全评价究中心上海药物研究所第二军医大学上海中医药大学上海计划生育研究所 国家药物安全评价监测中心国家北京药物安全评价中心中国协和医科大学药物研究所北京昭衍新药研究中心中国协和医科大学动物研究所 江苏省药物所 湖北医药工业研究院湖北疾病预防控制中心 浙江省医学科学院 山东大学山东医工所青岛市药品检验所 昆明药物研究所 中国科学院防护研究院 乌鲁木齐药物研究所 天津药物研究院 17 分布 主要分布在北京 上海 成都 山东等地 类型 第一种隶属于大型科研院所的药物安全评价机构 属于事业单位 第二种事业转企业单位所属的药物安全评价研究机构 第三种大专院校所属的药物安全评价研究机构 第四种民间私企的新药研发机构 9 中国药物GLP研究机构的特点分析 18 四 GLP规范采取的三大措施 1 构成要素的全体保证2 文书化的保证3 质量保证部门 QAU 监督检查保证 19 硬件 标准操作规程 实验方案 专题负责人 机构负责人 总结报告 实验结束 实验实施 软件 档案 标本的保存 质保负责人 制定 承认实验方案 任命 检查结果的报告及改善建议 指导 检查 制定 任命 报告 检查结果的报告及改善建议 设施 设备配备 实验实施 组织及人员 1 构成要素的全体保证 设施动物饲养管理设施动物用品供给设施供试品等处置设施试验操作区域资料标本保管设施 仪器设备用于动物饲养条件 实验条件控制 数据的收集 解析及处理的仪器设备 20 2 文书化的保证 实验操作必须以实验方案及SOP为依据 实验实施的全过程必须进行详细记录 使任意一个实验过程及实验操作的细节都有据可查 实验方案标准操作规程原始数据 21 3 质量保证部门 QAU 监督检查保证 QAU是独立的部门 是GLP为保证实验数据质量所采取的重要措施之一 是保证实验数据质量的核心 其职能是 科学 客观地对实验设施 GLP的软 硬件运转态 试验操作 原始数据及总结报告书等是否符合GLP规范 进行监督检查 22 QAU的职能 检查结果的报告 收集信息及培训 QAU的计划性 检查结果的记录 QAU的规范化 实验操作的检查 整体设施的检查 系统分析的评价 方案记录报告检查 系统变更时的检查 独立的部门 客观的 中立的 专业的 迅速的 永恒的 科学的 效率的 信赖的 严格的 伦理性的 23 一 新 GLP认证检查办法 的特点二 StudyAudit方法1 专题负责人及试验人员相关的Audit2 供试品及对照品相关的Audit3 实验动物相关的Audit4 给药及症状观察相关的Audit5 指标检查相关的Audit6 原始数据相关的Audit7 标本及资料相关的Audit8 质量保证相关的Audit三 我国与发达国家GLP的差距 五 新 GLP认证检查办法 的特点 24 1 提高了认证检查标准 2 增加了国际检查惯用的StudyAudit的检查方法 3 细化和完善了检查项目 增强了检查标准的可操作性 4 进一步规范了认证检查 审核 公告的程序和要求及评定方式的科学性和客观性 1 新 GLP认证检查方法 的特点 25 1 1新 GLP认证检查方法 的特点新 旧检查办法的比较 26 1 2动物实验 设施环境指标 静态 参考表 直径9cm培养皿 血琼脂培养基 敞开放置30分钟 置37 温箱培养48小时 氨浓度指标为动态指标 新标准Fr GB14925 2001 老标准Fr GB14925 1994 27 2 StudyAudit方法介绍 StudyAudit概念 StudyAudit是近年国际上在GLP认证检查中普遍采用的 行之有效的一种方法 即针对某一专题研究的总结报告 以溯源的形式核对总结报告与实验方案 方法及结果 原始数据及SOP之间的一致性 溯源试验的全过程 特点 1 通过溯源某一专题试验的全过程可以全方位调查某一研究机构的软硬件 GLP的运转状态及安全性试验的业务水平 2 核实总结报告中的每一句话 每个数据的来源是否属实 以确认总结报告的真实性及完整性 3 GLP质量意识是否渗透到安全性试验的个各环节及全过程 28 1专题负责人及试验人员相关的Audit 1 确认专题负责人任命书 本机构专题负责人的评定标准 该专题负责人的资历 阅历及培训情况以及实践经验 2 确认实验主要担任人的资历 培训情况及相应的试验经验 是否能胜任所承担的业务 3 确认试验人员熟实验方案和标准操作规程并照此执行 4 确认专题负责人是否对试验人员进行指导及说明 5 确认试验人员是否遵守实验方案和SOP采集试验标本和实验数据 6 确认试验人员是否正确记录所有的数据并进行核对 7 确认在研究结束时将研究数据及时归档 29 2供试品及对照品相关的Audit 1 供试品及对照品的接收保管条件及保管时相应的冰箱记录 称量天平的管理及记录 分发记录 分发后的保管条件及记录 2 给药状态下供试品稳定性及均匀性测定数据 供试品配制记录 剩余供试品的处理记录或返还记录以及上述操作是否与相应实验方案及SOP相符性等 3 确定在整个试验过程中 有SOP和记录来确保供试品 对照品 及与载体的混合物符合实验方案的规定 4 要求每批供试品都要有均一性 浓度 纯度和成分 特性 的描述 并且有相应的证明性文件 5 应选一个有代表性 某一批号 的样品 通过清单上记录量与实际使用量 剩余量进行核对 确认准确性 30 3实验动物相关的Audit 1 确认该实验使用的实验动物的接收 品系 性别 体重范围与实验方案的一致性及动物质量 合格证件 含合法来源 2 确定检疫及实验期间实验动物的饲养条件 如设定的温度 湿度及实际测定的数据 动物设施的合格证及具体检测数据 3 确定饲料和饮水的分析数据和证明材料 同时使用垫料的相关证明资料 4 确认饲养 分组 个体识别 单笼或群居记录等与实验方案及SOP的相符性 5 检查杀虫剂和消毒剂的使用记录及SOP的一致性 6 确认饲养笼具 架和附属设施得到清洁和消毒 7 空调设备的管理 高压消毒锅及传递窗的客观记录等 8 确认试验过程中 偏离实验方案等的异常情况是否在总结报告中说明 31 4给药及症状观察相关的Audit 1 确认给药 症状观察记录等的准确性 可操作性以及与SOP的一致性 记录表格设计的科学性等 2 确认每只动物的具体给药时间 静脉推注和滴注时的开始和结束时间 3 确认每只动物的症状出现 持续及结束时间 各症状反应程度 4 各种记录及修改记录与相应的实验方案及SOP的相符性 5 选择有代表性的动物样本1到2只 追综检查该动物从入室到解剖的每天观察记录 如有病变时 关注一般观察症状与血液相关检查以及与病理结果的对应性 32 5指标检查相关的Audit 确认体重测定 进食量 心电及尿检查 血液及血清生化指标 剖检 脏器重量及组织病理学检查的记录 标本采集 处理到测定的全过程是否与实验方案及SOP一致 上述仪器使用记录 使用相关试剂的保存条件 批号 质量控制如何 保持仪器处于正常状态的数据 异常数据的处理过程 仪器故障后的处理及验证 设施出现异常情况的处理等对本实验的影响 选择有代表性的异常指标进行追综溯源 例 a 生化分析仪直接出数据仪器的质量控制 异常数据再测定以及取舍相关的记录及SOP等 b 称量用天平的校准 标准砝码的使用 检定标示及使用记录和SOP的一致性等 33 6 1原始数据相关的Audit 原始数据记录形式及修改相关的Audit对每个研究项目的审查 要回顾所有的研究记录的质量以确保这些数据是 溯源性 每次观察和记录数据的人员要签名和签属日期 这些真实记录应该反应在数据中并可以溯源 清晰性 原始数据是清晰可辨的 并且记录在可永久保存的材料上 如果要对原始数据进行更改 其更改不能遮挡原始数据 指出更改理由 更改人必须签名并签署日期 同时性 应当在观察的同时记录原始数据 原始性 首次记录这些数据 精确性 原始数据应真实 完整被观察记录 数据登记表格要求同一数据被重复输入 34 6 2原始数据相关的Audit 2 总结报告与实验方案和使用的SOP之间的一致性在总结报告中描述的研究方法应当与实验方案和SOP进行对比 确认之间的一致性 3 总结报告与原始数据的一致性通过溯源下列原始数据确认总结报告书中的每个结果和每一句话的支持数据 审查原始数据和其它的备忘录等 详细回顾以确保总结报告中的结果能够完全地和准确地反映原始数据 原始数据中有代表性的样本应当与总结报告对照进行审查 动物体重记录 饮水和摄食量记录 动物的观察和给药记录 供试品和对照品混合物的均一性 浓度和稳定性分析的记录 实验方案要求的尿分析 血液学 血液化学 眼检查等记录 大体解剖和病理学记录 组织病理学 包括组织处理和切片制备的记录 35 6 3原始数据相关的Audit 例 针对一些有代表性的动物 追溯从入室之日至最后组织病理学检查的记录 评价以下指标 代表性动物识别的准确性 给药量的准确性 由药物引起的一般反应 体重 进食量及一般症状等 一般临床症状观察的反应与肉眼大体解观察的一致性 大体病理学解剖与组织病理学检查的一致性 异常数据解释的合理性和依据 36 数据的统计处理方法相关的Audit 对各种数据的统计处理方法 使用的软件或程序等与实验方案及标准操作规程的一致性 2 使用微机系统采集数据时 系统是否经过验证 验证方法和过程是否合适 是否有验证方法及过程的标准操作规程 3 上述数据是否经过QA及QC的核对 37 7标本及资料相关的Audit 1 确认原始数据 实验方案 总结报告和标本均得到保留 2 确认归档材料及标本进行了索引 便于查阅 3 检查数据和标本的取用和归还档案的记录 4 试验资料及标本的保管状态 相应的SOP及记录 进出及借出记录 5 确认某一组别的病理玻片与相对应腊块进行一一核对 6 资料及标本保管室的防火 防盗等措施 38 8质量保证相关的Audit 1 人员能力 质量保证负责人的学历 简历及业务能力是否全面掌握质量保证的业务 质量保证部门的人员是否接受过相应的培训 2 QA部门的自身建设情况 质量保证部门是否按GLP规范能独立的行使其职责 是否有质量保证相关的标准操作规程 各种检查记录表格是否科学 完整 39 8质量保证相关的Audit 3 专题试验的检查 对该实验的实验方案 及变更部分的检查方法是否有相应的SOP 执行情况 是否有专题试验检查的计划书 实施过程中的检查是否能涵盖主要操作环节 检查方法是否有相应的SOP 执行情况 原始数据及总结报告书的检查是否有相应的SOP及执行情况 QA对原始数据的核对方法 QA QC 质量保证证明书的形式及内容 4 整体设施检查 检查项目是否全面 内容是否具体 实施频度是否合适 对设施发生的异常事件的处理全过程 质量保证部门是否对其进行相应的追踪检查 对影响到各实验的情况下 各实验的总结报告书是否进行相应的说明 40 8质量保证相关的Audit 5 再检查 发现问题时的追踪再检查情况 6 检查结果的报告 检查结果是否及时向专题负责人及机构负责人报告 发现的问题是否能及时得到解决 QAU的检查是否能发现违反GLP规范 标准操作规程及实验方案的问题 41 六 我国与发达国家GLP的差距 1 实验动物的质量