晚期肝癌系统治疗的现状与进展课件.ppt

南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心内科龚新雷 晚期肝癌系统治疗的现状和进展 中国是肝癌的重灾区 肝癌 世界常见 中国高发 GlobalCancerStatistics 2012 发病位居第6位 死亡高居第2位 2017年10月5日 JAMA肿瘤学 发表了全球疾病负担研究肝癌协作组的一项研究 报道了2015年全球疾病负担研究中关于1990年至2015年全球195个国家或地区的原发性肝癌发病 死亡和健康生命损失年数的结果 26年间 肝癌 新发 病例增加了75 2015年 全球范围内 肝癌新发约85 4万 死亡达81 0万 1 JAMAOncol 2017 中国的发病率 死亡率有降低 但绝对人数仍在增加 国家癌症中心 2018全国最新癌症报告 2018年2月 国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据 肝癌发病位居第4位 死亡高居第2位 预计2015年 肝癌新发病例可达46 6万 死亡42 2万 ParkJW etal LiverInt 2015 中国大陆患者具有显著的特征 包括发病年龄小 HBV感染多和BCLC分期晚等 原发性肝癌诊疗规范2017年版 肝癌的临床分期与治疗路线图 现有内科治疗的水平 疗效有限 亟待突破 ChengALetal LancetOncology2009 Llovetetal NEJM2008 Qinetal JCO2013 多数靶向新药在II期研究往往获得较好的数据 可进入III期研究后却纷纷以失败告终 一线治疗中 试验组的mOS为5 8 13 7个月 二线治疗研究中 mOS为6 6 12 7个月 IkedaM etal JpnJClinOncol 2017Dec15 索拉非尼之后 HCC靶向新药研究纷纷失败 系统治疗的主要进展 瑞戈非尼 多靶点 多激酶抑制剂 VEGFR1 3 TIE 2 RAF 1 BRAF BRAFV600 KIT RET PDGFR和FGFR AFP 甲胎蛋白 BSC 最佳支持疗法 ECOGPS 东部肿瘤合作组体力状况评分 ROW 世界其他地区BruixJ etal Lancet 2017Jan7 389 10064 56 66 RESORCE NCT01774344 研究设计 纳入来自北美洲 南美洲 欧洲 澳大利亚和亚洲地区21个国家的152个中心中国大陆及台湾地区 共有32家中心参加了研究 共入组了156例HCC患者 137 19例 所有患者均接受最佳支持治疗治疗直到患者出现疾病进展 死亡或不能耐受的毒性反应 存活率 95 CI 2 BruixJ etal Lancet 2017Jan7 389 10064 56 66 瑞戈非尼首个被证实二线OS显著获益 主要终点 OS 2017年1月23日AFP 甲胎蛋白 CI 置信区间 ECOGPS 东部肿瘤合作组体力状况评分 OS 总生存期BruixJ etal PresentedattheESMO2017 Barcelona Spain RESORCE在预设亚组中观察到一致的OS获益 OS在预设的各个亚组中观察到一致的获益 疾病进展或死亡风险降低54 RESORCE中位PFS增加一倍 次要终点 PFS RESORCE探索性研究 序贯治疗全程OS达26个月 FinnRS etal 2017ASCO GIAbstract344 RESORCE探索性分析研究证实N S序贯mOS达26个月 AST 天冬氨酸氨基转移酶 HFSR 手足皮肤反应 NA 不适用 NCI CTCAEv4 03 RESORCE研究结果 不良反应 RESORCE研究结论 RESORCE研究达到了主要终点 表明瑞戈非尼对于前期索拉非尼治疗进展后的HCC患者的OS改善有显著的统计学和临床意义患者的死亡风险降低了37 HR0 63 95 CI0 50 0 79P 0 0001 mOS10 6个月vs7 8个月在预先定义的亚组都有生存获益瑞戈非尼组的PFS和TTP都有显著的改善 且在预先设定的亚组也有获益不良事件是可控的 且与已知的安全性一致2017年4月27日 美国FDA批准瑞戈非尼新增适应症 用于治疗索拉非尼经治的HCC患者 2017年12月12日 CFDA也批准了同一适应症 REFLECT研究 仑伐替尼对比索拉非尼用于一线治疗不可切除肝癌的 期临床研究 种酪氨酸激酶的高选择受体VEGFR1 3 FGFR1 4 KIT RETandPDGFRs REFLECT研究 随机 阳性药对照 开放性 非劣效的全球多中心 期临床研究 21 不可切除的肝癌患者 N 954 未接受过任何全身化疗BCLCB或C期根据mRECIST标准至少有一处靶样器官Child Pugh评分A级ECOG PS0或1分良好的组织功能排除 50 肝占位 明显胆管浸润 门静脉主干有浸润的患者 随机 1 1 主要目的 总生存期次要目的 研究者采用mRECIST标准评价PFS TTP ORR 生活质量 欧洲癌症研究和治疗组织的QLQ C30及肝细胞癌特异性QLQ HCC18 安全性和耐受性 药代动力学和药代动力学 药效评估 生存期随访 患者特征 1 患者特征 2 注 AFP 甲胎蛋白 主要研究终点 OS 总人群 中国亚组 次要研究终点 PFS 总人群 中国亚组 次要终点 TTP 总人群 中国亚组 基于mRECIST客观缓解率分析 总人群与中国亚组人群 CR 完全缓解 NE 没有评估 ORR 客观缓解率 PD 疾病进展 PR 部分缓解 SD 疾病稳定 DCR 疾病控制率 ORR包括CR PR 评价参考改良的实体瘤疗效评价标准 持续性的SD为疾病稳定超过23周 DCR包括CR PR SD p值没有经多种测试校正 试验给药 总人群与中国亚组人群 治疗期间不良事件概述 总人群与中国亚组人群 发生频率较高的TEAEs 总人群中出现比例 15 总人群与中国亚组人群 N A 不适用 REFLECT研究结论 在主要终点OS上 仑伐替尼疗效非劣于索拉非尼 13 6月vs 12 3月 在PFS TTP和RR均取得了具有统计学意义与临床意义的显著改善 在安全性方面 仑伐替尼与索拉非尼均与之前的报道结果一致 对于中国亚组患者 大陆 台湾 香港 观察到更加显著的疗效 仑伐替尼组mOS15 0月 索拉非尼组10 2月 HR 0 73 95 CI 0 55 0 96 仑伐替尼相对于索拉非尼 PFS TTP和RR具有临床意义的显著改善 研究结果表明 仑伐替尼将是全球特别是中国大陆 台湾和香港晚期HCC患者可选择的一个新的治疗药物 2018 03 23 卫材 Eisai 与默沙东 MSD 宣布其新药LENVIMA lenvatinibmesylate 在日本获批 用于不可切除的肝细胞癌的治疗 卡博替尼Cabozantinib 小分子多激酶抑制剂 VEGFR2 c Met RET Kit Flt 1 3 4 Tie2 AXLFDA已经批准用于甲状腺髓样癌 肾癌二线 卡博替尼治疗晚期肝癌的II期研究 入组41例患者 12周的RR是5 2例PR DCR66 中位PFS在索拉非尼未治 n 19 和索拉非尼经治 n 22 的患者中分别为4 2个月和5 5个月 所有患者的中位OS是11 5个月 卡博替尼60mgBID 安慰剂 接受过包括索拉非尼在内不超过两种系统治疗的晚期HCC患者ECOG0 1分肝功能ChildA级 N 720 R2 1 全球19个国家的100多个中心主要终点OS 次要终点ORR PFS所有患者均接受最佳支持治疗治疗直到患者出现疾病进展 死亡或不能耐受的毒性反应 患者基线特征 两组均衡一致 既往治疗情况 30 除索拉非尼外接受过其他系统治疗 OS和PFS 既往仅接受过索拉非尼治疗患者的OS和PFS 不良反应和耐受性 主要的不良反应是手足皮肤反应和高血压 乏力 腹泻 62 的患者需要剂量下调 16 患者因AE停止治疗 CELESTIAL研究结论 卡博替尼显著改善既往系统治疗进展后的晚期肝癌患者的OS PFS和RR DCR也较安慰剂组明显延长和提高 安全性好 因治疗相关不良反应而引起的停药的比率较低 卡博替尼为此类肝癌患者提供了一个新的治疗选择 雷莫芦单抗 Ramucirumab Ramucirumab是一种可与人VEGFR 2以高亲和力结合的全人源IgG1单克隆抗体 已获得FDA批准 用于晚期胃癌或GEJ腺癌 非小细胞肺癌和转移性结直肠癌 REACH Ramucirumab二线治疗晚期HCC的III期研究 直到疾病进展 患者人群由于疾病进展或毒性 不耐受 患者停止索拉非尼治疗Child PughA级ECOGPS0 1无脑转移 分层 地理区域肝病病因 Ramucirumab8mg kg 每两周一次 最佳支持治疗 BSC 安慰剂 每两周一次 BSC N 565 筛选 随机分组 每6周评估肿瘤生存期随访安全性随访 主要研究终点 OS AndrewXZhu etal LancetOncol 2015 45 REACH 按亚组划分的总生存期森林图 OS 基线甲胎蛋白 或 400ng mL AFP 400ng mL AFP 400ng mL REACH 2研究 分层因素 ECOGPS大血管侵犯 Ramucirumab8mg kg 每2周一次 安慰剂每2周一次 2 1随机分组 主要终点OS次要终点PFS TTP ORR RECIST1 1 验证性研究 是在既往索拉非尼治疗不耐受或治疗后进展的晚期HCC患者中 基线AFP 400ng mL 比较Ramucirumab与安慰剂的OS 2018 04 04 礼来宣布REACH 2研究达到主要终点 肝癌系统化疗发展历程 1940s 1950 1970s 1970 1980s 2000s 1980 1990s 1943年 氮芥用于治疗淋巴瘤 MTX治疗ALL 揭开了现代肿瘤化疗序幕 50年代CTX 5 Fu合成成功 开创肿瘤化疗第二个里程碑60年代 开始联合化疗 ADM DDP应用于临床 使化疗从姑息性向根治性目标迈进 化疗方案日趋完善 现代化疗的启动和发展 进入21世纪 化疗不良反应和耐药性 引起学术界对于化疗疗效和必要性争议 90年代紫杉类和吉西他滨 奥沙利铂等化疗药物等应用于临床 进一步提高临床疗效 20世50年代起 化疗开始用于肝癌治疗 5 Fu是第一个用于肝癌化疗的药物 20世70年代起 ADM成为约定俗成的肝癌化疗用药70年代末ADM 5 FU联合方案应用于肝癌治疗 20世80年代起 开始含铂化疗方案用于肝癌系统化疗的研究 2010年 EACH研究等 证实FOLFOX方案系统化疗可给患者带来生存获益 奥沙利铂为主的系统化疗成为中国晚期HCC的重要选择 2013 3 12CFDA批准了治疗肝癌的新适应证 原发性肝癌诊疗规范 2017年版 推荐用于治疗晚期HCC PROOF研究 上市后IV期临床研究 肿瘤免疫治疗 带来希望 应用免疫学原理和方法 提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性 激发和增强机体抗肿瘤免疫应答 并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内 协同机体免疫系统杀伤肿瘤 抑制肿瘤生长 过去 缓解症状 改善生活质量 延长生存时间 现在和将来 向着 治愈 迈进 Super Survivor Anti CTLA 4 CD19 CAR T Anti PD 1 HCC的免疫治疗 54 干扰素 CIK TIL CAR T NK 基于RNA 多肽 蛋白质或DC细胞 Anti CTLA4mAbsAnti PD 1mAbs Anti LAG 3mAbsAnti GPC3mAbs oncolyticvirusJX 594 Nivolumab Nivolumab是一个全人源化IgG4抗PD 1单克隆抗体 选择性阻断PD 1和PD L1 PD L2联接 恢复T细胞针对肿瘤细胞的的免疫活性 Checkmate040研究设计 主要研究终点 安全性和耐受性 ESC ORR EXP 次要研究终点 ORR ESC 疾病控制率至缓解时间缓解持续时间总生存期其它 生物标志物评估 ESC 剂量爬坡 EXP 剂量扩展 使用RECISTv1 1 ByCarolineHelwick etal 2017ASCOAbstract4013 基线特征 所有患者 262例 RR16 8 19 8 DCR54 9 62 6 索拉非尼未治的患者中位OS 28 6月索拉非尼经治的患者中位OS 15 0月 ESC 和15 6月 EXP 亚洲索拉非尼经治的患者中位OS 14 9月 观察到的肿瘤缓解与病因学状况和PD L1表达均不相关 Nivolumab的总体安全性与在其它类型的肿瘤中一样 没有发现新的安全问题3 4级的不良反应发生率 30 通过延长的随访期证明 在未用和已用索拉非尼的患者中 无论何种病因 Nivolumab均表现出有临床意义的有效性早期 56 未用索拉非尼 和64 索拉非尼经治 的缓解发生在前3个月持续 中位缓解持续时间 DORs 为17个月 未用索拉非尼 和19个月 索拉非尼经治 长期生存 18个月的生存率在未用索拉非尼的患者达57 索拉非尼经治的患者为44 Nivolumab所有患者中的安全谱 与在其它类型肿瘤中所观察到的一致没有观察到新的安全问题 ByCarolineHelwick etal 2017ASCOAbstract4013 CheckMate040剂量爬坡 队列扩展 美国FDA批准Nivolumab二线治疗HCC 2017年5月24日 美国FDA授予BMS的Nivo Opdivo 申请优先审批资格 9月23日 FDA正式批准其二线治疗肝细胞癌的适应症 Nivolumab对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的III期临床研究 CheckMate 459 分层 病因 血管侵袭和或肝外转移 区域 晚期HCC未接受过系统治疗 Nivolumab240mgIV30minQ2W 索拉非尼400mgPOBID 不可耐受毒性或疾病进展 随访 主要终点 OS TTP RECISTv1 1 次要终点 ORR PFS PD L1表达 入组标准 组织确认HCC HCC不适合手术和或局部治疗 外科和或局部治疗后进行性疾病 对于肝癌局部治疗后进展的患者 局部治疗必须在筛选之前 4周完成 Child PughA ECOG0 1 无感染HCC组 HBV HCC组orHCV HCC组 21国家地区 125家中心 https clinicaltrials gov ct2 show NCT01658878 term NCT01658878 rank 1 Pembrolizumab FDA已批准用于 转移性黑色素瘤 转移性非小细胞肺癌 复发或转移性头颈部肿瘤 经典型霍奇金淋巴瘤 尿路上皮癌 胃癌和胃食管结合部腺癌 结直肠癌 高水平微卫星不稳定性 MSI H 或错配修复缺陷 dMMR 晚期实体瘤 2LHCC患者ECOGPS0 1C PA级 R2 1 Pem200mg 安慰剂Q3W BSC 影像评估Q6W 随访 安全性 生存期 治疗停止 疾病进展不可接受的AE并发疾病撤销知情同意治疗依从性不佳完成35次治疗 分层既往治疗 索拉非尼vs 化疗 大血管侵犯 是vs 否 病因学 HBVvs 其它 HCV 非感染 患者分配 80 来自中国 20 来自其它亚洲国家 MK3475 Keynote394 Pembrolizumab联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗作为二线治疗用于既往接受过全身治疗的亚洲晚期肝细胞癌受试者的随机 双盲 III期研究 Tremelimumab 细胞毒T淋巴细胞相关抗原4 CTLA 4 是T细胞活化的关键抑制因子1阻断T细胞上的CTLA 4受体增强和延长天然T细胞活化全长人IgG2抗体 半衰期为22天至今已开展了31项临床试验2002年 首次临床试验入选开始注册项目专注于黑色素瘤已有超过1200名患者入选临床研究 证明其可控的安全性特征 PardollDM etal NatureRevCancer 2012 12 252 264 随机 开放性 多中心的I II期分层研究 Stage1未感染病毒者HCV患者 Stage2HBV患者RP2D Durvalumab20mg kgQ4W Tremelimumab1mg kgQ4W Durvalumab20mg kgQ4W Tremelimumab10mg kgQ4Wx7 thenevery3mos 入组人群 未经免疫治疗 索拉非尼治疗失败 失败定义为 进展 不耐受或拒绝 的不可切除HCC患者 主要研究终点 AEs SAEs DLTs次要研究终点 ORR DoR OS PD L1表达 Abou AlfaG etal ASCO2016 AbstractTPS3103 ClinicalTrials gov NCT02519348 评估不可行手术切除的HCC受试者接受MEDI4736与Tremelimumab单药和联合治疗的安全性 耐受性和临床活性 国产PD 1单抗 JS001 003 SHR1210 IBI308 BGB A317 SHR 1210HCC 开放 双臂 II期 SHR 12103mg kgIVQ2W SHR 12103mg kgIVQ3W 1 1 R 主要入组标准经组织学确认的晚期HCC患者既往至少经过一个系统性治疗Child PughA或B 7 至少有一个可测量病灶ECOG0 1 N 220 直到疾病进展 不可耐受的毒性反应 或撤回知情 主要终点 ORR6个月OS率 任一终点达到 免疫治疗已进入2 0时代 精确 联合 多样化 NatRevDrugDiscov 2016Apr 15 4 235 47 例如 溶瘤病毒联合PD 1单抗 CTLA 4单抗联合PD 1 PD L1单抗 不同免疫治疗的互相联合 APM antigenprocessingmachinery TAA tumor associatedantigen AdaptedfromHodgeJW SeminOncol2012 39 323 DrakeCG AnnOncol2012 23Suppl8 viii41 M nardetal CancerImmunolImmunother2008 57 1579 Hannanietal CancerJ2011 17 351 Ribasetal CurrOpinImmunol2013 25 291 放射治疗 靶向治疗 化疗 上调 抗原加工过程 免疫治疗与其他治疗潜在的协同作用机制 奥沙利铂 索拉非尼阿帕替尼 SHR 1210联合FOLFOX或阿帕替尼治疗晚期HCC SHR 12103mg kgIVQ3W FOLFOX4 SHR 12103mg kgIVQ3W ApapoQD 主要入组标准 经组织学确认的晚期HCC患者既往没有进行过系统治疗Child PughA或B 7 至少有有一个可测量病灶ECOG0 1 直到疾病进展 不可耐受的毒性反应或撤回知情 主要终点 ORR或6个月OS率 前瞻性 开放性的全国多中心II期临床研究 任一终点达到 研究编号 SHR 1210 II III HCC 2 3 SHR 1210人源化的IgG4单克隆抗体 特异性阻断T细胞表面PD 1抑制性受体 体内 外试验展示了高度的PD 1受体亲和力及抗瘤活性 目前已经在国内 外进行I期研究 YO40245 Atezolizumab联合贝伐珠单抗对比索拉