制药工艺学.ppt

制药工艺学绪论 亢阳新浪微博 亢云开Email kangyang 2 学科概况 对象 工业生产过程中的共性规律及其应用制备原理工艺路线质量控制地位 药物产业化的桥梁与瓶颈多学科性 有机和生物化学 有机合成 含热力学 发酵和细胞培养 基因工程工程与工艺 工程放大 工艺设计 代谢工程机械电子 设备设计与选型 仪表监测经济学 经济核算与工艺优化 3 工艺研究的三个步骤 小试 工艺路线设计与选择反应与产物合成的动力学及其影响因素质量控制标准与方法学中试 放大技术及其影响因素工业化生产工艺研究与优化工业生产 工艺试验完善生产工艺规程保证安全生产 4 化学制药工艺 特点 安全性要求高工艺路线尽量短每步90 收率 那么 3步 72 5步 55 7步 36 分类 全合成半合成化学合成和生物合成的杂合 5 生物技术制药工艺 以生物体或生物反应过程为基础 依赖于生物机体或细胞的生长繁殖与代谢上游过程 获得药物 利用基因技术 细胞工程及发酵工程等进行菌种或细胞系的选育优化培养基优化下游过程 产品后处理 分离提纯质检和质保 6 生物技术制药发展 微生物发酵制药酿酒青霉素等抗生素氨基酸 维生素等微生物代谢产物酶工程制药 自然酶制剂生物酶 用于制备手性药物 如酶拆分生物催化转化 改造已有药物细胞培养技术制药人畜病毒疫苗 单克隆抗体 重组基因工程干扰素等 7 生物技术制药发展 基因工程技术制药在体外通过重组DNA技术 对生物的遗传物质基因进行剪切 拼接 重新组合 与适宜的载体连接 构成完整的基因表达系统 然后导入宿主生物细胞内 与原有遗传物质整合或以质粒形式单独在细胞中繁殖 并表达活性蛋白质 多肽或核酸等药物 也就是 通过基因工程改造微生物细胞的代谢过程 提高微生物生产抗生素 维生素 氨基酸 核酸 辅酶和甾体激素等药物的生产能力 8 反应器设计总体思路 化学反应动力学涉及物料的物理性质过程的质量 热量衡算生产能力设计 标准 国标 行业标准等 9 反应器概述设计 反应器选型根据生产工艺要求 反应及物料特性等因素确定反应器的操作方式 结构类型 传递和流动方式等反应器结构设计确定各种结构参数 如几何尺寸内部结构搅拌器形式 大小及转速换热方式和换热面积 10 生物反应器设计 确定工艺参数及其控制方式温度压力pH通气量底物浓度进料的浓度 流量等 11 反应器的分类和结构特点 根据流体流动或混合状态分类间歇反应器 a 连续反应器活塞流反应器 PFR b 没有返混全混流反应器 CSTR c 返混极大 12 反应器的分类和结构特点 理想反应器非理想反应器连续反应器停留时间分布微混合轴向或径向扩 弥 散反应器操作时的震荡间歇反应器混合时间剪切力分布各组分的浓度和温度分布 13 反应器的分类和结构特点 根据反应器结构特征及动力输入方式分类根据反应物系特点釜式管式固定床流化床根据动力输入方式机械搅拌式气流搅拌式液体环流式 14 作业 查阅关于 发酵罐 和 搅拌釜 的相关资料 从发酵的角度看 二者的结构究竟有没有区别 如果有 有何区别 描述本书前两篇在目录上出现的概念 可以用例子佐证 让具备高中知识水平的人就能懂 一人一个 同学之间不能相同 如有必要 注明出处 试用量纲分析法推导式 21 2 15 影响中试的因素 放大效应 scale upeffect 因放大造成的数量和质量指标不能重复的现象 统称为放大效应如 反应状况恶化 选择性 转化率和收率降低 产品质量不合格 甚至发生爆炸等事故原辅料杂质催化剂失活环境影响生物材料或细胞的活性和稳定性非理想化流动导致的传质和传热不均 16 中试放大研究方法 逐级放大法完全依靠经验相似放大法经验 依靠量纲分析法减少试验次数在物理过程的放大中非常有效数学模型法有明确的理论依据 可以高倍放大 17 工艺放大的核心 反应器放大反应器内 三传一反 的耦合过程均相反应过程扩散 宏观上的 浓度和温度分布均匀非均相反应过程扩散外扩散 宏观上内扩散 微观上抓住过程的核心控制因素进行放大 18 工艺放大的核心 抓住过程的控制步骤进行放大反应控制外扩散控制内扩散控制建立控制步骤和工艺条件的关联试验方法冷模试验本征动力学试验 19 量纲分析法 任何一个物理量都可以表示为量纲齐次原理正确选择相关的物理量必需的流体力学知识丰富的感性认识一定的量纲分析经验 20 量纲分析法 瑞利法 定理正确选择物理量n个选择包含不同基本量纲的物理量 一般3 4个 他们相互独立且不能组合成一个无量纲数 将其余物理量作为导出量 将他们分别与基本量的幂次组成无量纲数 i 共 n 3 或n 4 个写出这几个 i组成的物理方程式 使之量纲齐次 21 数学模拟放大 本质 三传一反 的数学描述及其解析化学反应动力学模型流体的流动模型边界条件和初始条件特点 可靠性高 放大倍数大可通过数学试验 对过程进行预测分析模型往往复杂 建模困难 求解更难 22 数学模拟放大基础 实质是计算流体力学和动力学的耦合控制体积内的质量 热量和动量衡算及运动方程 Navier Stocks方程 耦合反应动力学方程常用建模和求解工具AnsysFluent CFXPHOENICSStar CD等 23 作业 什么是KLa放大基准中的 福田秀雄修正 名词解释 连续性方程运动方程边界条件初始条件 24 制药工艺计算 制药工艺图质量衡算热量衡算工艺的经济性评价 25 建厂与工艺图 前期准备 初步设计 施工图设计 总工艺流程图 物料流程图 管线 各设备特征图 设备布置图 管道布置图 带控制点工艺流程图 仪表 阀门配置 辅助管路 蒸汽管道 仪表 阀门支架 管口方向 操作平台等 带控制点工艺流程图 26 制药工艺流程图 1 工艺流程示意图 例 阿司匹林 27 制药工艺流程图 2 工艺流程简图 例 阿司匹林 28 制药工艺流程图 3 物料流程图 标注物料衡算结果 29 制药工艺流程图 4 全厂总工艺流程图 物料平衡图 在总说明部分提供的全厂总流通图细长实线画的长方框 各车间 工段 流程线 粗实线 主要物料流程方向 箭头注明 车间名称 各车间原料 成品和半成品的名称 来源和去向以及相应的平衡数据 30 制药工艺流程图 5 带控制点的工艺流程图全部工艺设备物料管路 阀门 设备附件显示和控制仪表的符号绘制方法和步骤确定图纸幅面和绘图比例画出设备轮廓 调整好位置 清楚好看连接管路 标注设备编号和名称各种阀门 仪表和物料介质 31 常见管件与阀门符号 32 仪表安装位置及标注 33 仪表功能和被测量代号 34 计算基础和准备 收率 主要产物实际产量和理论产量之比选择性 主产物在所有产物中所占的百分率那么有 35 作业 写出图22 4上各个符号的意义计算例22 2 22 3 36 三废处理工艺 制药工业的清洁生产制药企业的末端污染治理技术废水处理工艺废气处理工艺废渣处理工艺经济性和环境保护的综合平衡过程 37 制药工业的清洁生产 清洁生产的概念将 整体预防 的环境战略 持续应用于产品的生产过程中 以期减少对人类和环境的风险主要内容清洁生产工艺清洁产品清洁能源 38 三废处理中的主要指标 CODBODpHSS suspendedsolids 悬浮固体含量TN totalNitrogen 总氮含量TP totalPhosphorus 总磷含量 39 废水处理概要 物理化学处理 中和沉淀混凝萃取氧化还原吸附过滤其它 单独使用或结合使用 生物处理 活性污泥生物滤池厌气法厌气过滤其它 单独使用或结合使用 悬浮物或剩余溶解物的处理 中和沉淀泡沫分离加压上浮氧化还原离子交换电渗析反渗透吸附过滤萃取其它 单独使用或结合使用 废水 澄清水 泥渣 污水 送回二级处理系统 回收物 综填合土利等用处或理 循环使用或排放 澄清水 注 引自祝传书老师课件 有修改 循环使用或排放 40 废气处理工艺 含尘废气气固两相混合物的分离 除尘 外力 重力 惯性力 离心力等 气相内污染物的分离含无机污染物废气含有机污染物废气利用污染物的物理和化学性质 通过冷凝 吸收 吸附 燃烧 催化等办法处理 41 废渣处理工艺 废渣固体 半固体或浆状废物来源复杂处理原则减量化 资源化和无害化必须排出的 要综合利用无法综合利用的 要无害化 42 作业 在 三废 处理中 物理过程通常为气 液 气 固及固 液分离 涉及到分离工程的单元操作及设备哪些 举例说明 43 化学制药概述 合成途径 工艺路线技术先进 经济合理 企业竞争力路线选择经济性清洁生产 三废 问题路线选择的基础工作调研和论证药物及其结构类似物的文献资料SciFinder Belstein有机合成技术和自身经验 44 化学反应机理 化学反应的本质化学键的断裂和建立化学键的本质价层电子间稳定的相互作用 Pauling常见有机反应的基本类型加成取代消去周环 45 有机反应的电子效应 诱导效应共轭效应 涉及 键或类似的稳定结构超共轭效应 涉及 键推电子基 斥电子基 拉电子基 吸电子基 立体效应又叫空间位阻效应 由于分子本身各个官能团客观上占据了一定的空间大小 常常成为反应的阻力 46 作业 举例说明本章出现过的5 6个有机人名反应 47 常用溶剂的性质和分类 质子性溶剂 非质子性溶剂 极性 非极性 含有易取代H原子 可与含A 的反应物由H键结合 也可与含A 的孤对电子配位结合 或与中性分子中的O N P等原子形成H键 也可由偶极的相互作用而产生溶剂化作用 介电常数 15H2O ROH HAc H2SO4HF SbF3 FSO3H SbF3CF3COOH HPO3 nRNH2等 不含易取代H原子 主要靠偶极矩或范德华力相互作用产生溶剂化作用 2 44D 15 20 O Et 2O THF RX CH3Cl CH3Cl RO 2 44D 15 20惰性溶剂 氯苯 苯 苯 二甲苯 正己烷 正庚烷 环己烷 石油醚等 48 酸碱催化剂 Br nsted酸碱 质子 理论酸 给出质子的物质碱 接受质子的物质Lewis酸碱 电子 理论酸 接受电子对的物质碱 给出电子对的物质一种物质究竟属于酸还是属于碱 还是酸碱配合物取决于它参与的反应 没有盐的概念 只有酸 碱和酸碱的络合物 49 常用的酸碱催化剂 Br nsted酸 Lewis酸 碱性催化剂 无机酸 如HClHBr HI H2SO4H3PO4等强酸弱盐 NH4Cl 有机酸 AlCl3 ZnCL2FeCl3 SnCl4BF3 TiCl4这类催化剂常用在无水环境中 金属氢氧化物金属氧化物强碱弱酸盐类有机碱醇钠 氨基钠金属有机化合物NaOH等Na2CO3等NaHCO3等 50 相转移催化剂 PTC Phasetransfercatalyst使一种反应物由一相转移到另一相中的参加反应的物质 它促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应相转移催化反应方法简单后处理方便试剂价格低廉 51 相转移催化剂 PTC 鎓 内 盐 yelideorylid 在相邻原子上有相反电荷的中性分子 通常为含O S As N P等可以写成共振式 其中一个共振杂化体有双键冠醚类非环多醚类胺类 中心原子 中心原子的取代基 负离子 2020 1 30 52 可编辑 53 相转移催化剂 PTC 影响因素搅拌速率非均相体系 传质影响大溶剂固 液体系中 使用冠醚或叔胺时 一般使用助溶剂 54 作业 Br nsted酸碱的概念 Lewis酸碱的概念鎓 内 盐的概念 55 手性制药技术 概述手性对称异构体旋光性化学法制备手性药物生物酶法制备手性药物 56 手性化合物的标记 D L标记 标记R S标记x y z w 从Cw方向看 若x y z顺时针 则为R 否则为S 57 手性化合物的标记 D L标记 标记R S标记 58 化学法制备手性药物 化学拆分 通常拆分碱性物质用酸性拆分剂 酒石酸 拆分酸性物质用碱性拆分剂 苯基乙胺 产品较多时采用此法 59 作业 找出5种以上在本章中出现的化合物的手性中心 60 DL 苏型 1 对硝基苯基 2 氨基 1 3 丙二醇的拆分 诱导结晶拆分法 增加溶解度 饱和水溶液 晶种 产品 补充原料 过饱和L型 析出 10kgD L 苏型 61 作业 非对映异构体拆分和诱导结晶法拆分的过程和原理是什么 常见的推 斥 电子基团有哪些 常见的拉 吸 电子基团有哪些 62 抗生素 用于治疗细菌和各种微生物感染等疾病的药物 后来产生了具有免疫 抗肿瘤等活性的抗生素 63 激素 通过血液循环或组织液起传递信息作用的化学物质 64 激素 维持代谢的平衡 促进细胞的分裂与分化 确保各组织 器官的正常生长 发育及成熟 并影响衰老过程 影响神经系统的发育及其活动 促进生殖器官的发育与成熟 调节生殖过程 与神经系统密切配合 使机体能更好地适应环境变化 65 生物技术制药 发酵 概述制药微生物生长与生产的关系制药微生物菌种的建立制药微生物培养基制备灭菌工艺制药微生物发酵培养技术发酵工艺过程的检测与控制 66 发酵 微生物 次级代谢 初级代谢 小分子前体如氨基酸 单糖核苷酸和多糖蛋白质 脂肪和核酸 结构特殊 含有不常见的基团如氨基糖 苯醌香豆素 环氧基等 营养物质 具生理活性的 抵抗逆境分解毒素生殖 微生物的生长与代谢 生理生化过程 药物粗品 分离纯化 药物纯品 67 微生物的生长 菌体生长期发酵前期 菌体自溶期发酵后期 产物合成期发酵中期 大量生成并积累初级代谢产物 由于菌体生理状况变化 初级代谢产物开始向次级代谢产物转化 x0 x xd td 2x0 定积分 倍增时间 t 68 菌体生长与药物生产的关系 初级代谢产物如乳酸 醋酸 次级代谢产物如抗生素 生物碱等 产物形成 微生物生长 微生物量 产物量 69 基质 营养 利用 Monod方程 S 生物量 比消耗速率 消耗速率 最大比生长速率 max意义 培养基的利用效率最大值饱和常数Ks表示菌体对基质的亲和力 越小越好 70 发酵制药基本过程 71 制药生产菌的选育与保藏 自然分离 活性测定 育种 保藏 分离目的 选择环境 采集样品 分离 稀释法 滤膜法 受试病菌 活性系 化合物 琼脂扩散 色谱法靶向筛选高通量筛选等 自然育种 诱变育种 杂交育种 基因工程 菌种 单孢子悬液 琼脂平板分离 优良菌株 适当稀释 单菌落生产能力测试 物理 化学 生物 接合 融合 斜面低温保藏 沙土管保藏 冷冻干燥保藏 液体石蜡密封保藏 液氮保藏 菌种库 72 培养基 培养基 水 C源 N源 生长因子 前体促进剂 无机盐 消泡剂 单糖 葡萄糖 果糖双糖 蔗糖 乳糖 糖蜜多糖 淀粉 环糊精脂肪 豆油 棉籽油 猪油醇类 甘油 乙醇 甘露醇 有机氮源 黄花豆饼 花生饼粉棉籽饼粉 玉米浆蛋白胨 酵母粉鱼粉 尿素等富含氨基酸 多肽和蛋白质无机氮源 铵盐 氨水和硝酸盐无机盐的加入可以用来调节pH值 大量元素和微量元素P S Fe Mg CaMn Cu Zn Co KNa Cl等 微量有机物氨基酸 维生素核苷酸 脂肪酸等 前体 能直接参与产物的生物合成组成产物分子的一部分 且自身结构没有多大变化 可以显著提高产物质量和产量 甚至还可以控制菌体代谢产物的方向 但有毒易被菌体分解 多次少量流加 促进剂 促进产物生成 73 培养基的设计思路 建立起始培养基单因素试验多因素试验放大试验确定最终培养基 74 灭菌工艺 纯种发酵 方式 杀死营养体 不能杀灭芽胞体99 9 清除所有微生物99 9999 清除所有生命物质99 999999 对象 杀灭率 培养基 发酵设备 局部空间 通入空气 化学灭菌 物理灭菌 辐射灭菌 干热灭菌 湿热灭菌 过滤除菌 氧化 表面 紫外灭菌 表面 120 以上 160 2h 170 1h 115 121 15 30min 0 1MPa 蔡氏细菌过滤器 注射过滤器等 75 培养基灭菌 高温快速灭菌 76 发酵培养的操作方式 分批式操作间歇式操作 或叫不连续操作流加式操作补料 分批式操作半连续操作反复分批式操作或换液培养连续式操作 77 流加式发酵培养 78 发酵过程主要控制参数与检测 参数 物理参数 化学参数 生物学参数 温度 罐压 搅拌速率 输入功率 通气量 黏度 流加速度 pH 基质浓度 溶解氧 氧化还原电位 尾压 产物浓度 菌丝形态 菌丝浓度 79 发酵过程主要控制参数与检测 温度控制浓度 菌体浓度 基质浓度 溶解氧浓度 CO2浓度pH值控制补料与放料泡沫 80 基因工程制药基础概念 中心法则核酸与核苷酸基因与DNA RNA氨基酸与蛋白质转录与翻译3 与5 81 从细胞到碱基对 82 中心法则 DNA RNA 蛋白质 复制 复制 转录 逆转录 翻译 调控 调控 遗传信息流 调控 JunZhang PatrickRGriffin et al NatureStructural MolecularBiology 2011 doi 10 1038 nsmb 2046 83 中心法则 84 中心法则 85 中心法则 86 基因克隆的基本步骤 87 分光光度法确定细菌细胞生长情况 88 DNA浓度的测量 紫外吸收分光光度法 UVabsorbancespectrophotometry 纯净的DNA那么 DNA的纯度可以获得 89 基因克隆中的各种酶 向共价闭合环状DNA中引入或消除超螺旋结构 核酸酶 切开 切除或降解核酸分子的酶 复制核酸分子的酶 将核酸分子连接起来的酶 辨认切割位点 修饰酶 添加或去除化学基团的酶 90 限制性内切酶 限制性内切酶的生物活性 1 定位切割 形成末端 2 降解外源DNA 但不降解自身DNA 因为在自身酶切位点上进行甲基化保护 91 酶切结果分析 凝胶电泳 琼脂 SDS PAGE凝胶的孔道大小决定了能够分离的DNA分子大小 92 DNA分子大小的估计 错误率 5 构建标准曲线 93 转化 使细菌细胞获取重组DNA 自然条件下 转化很可能不是细胞获取遗传信息的主要方式只有极少数种类 Bacillus和Streptoc