恶性肿瘤高凝状态——血瘀证——活血化瘀的思考_钱丽燕.pdf

第 31 卷第 4 期 2 0 1 3 年 4 月 中华中医药学刊 CHINESEARCHIVESOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE Vol 31 No 4 Apr 2 0 1 3 中 华 中 医 药 856 学 刊 恶性肿瘤高凝状态 血瘀证 活血化瘀的思考 钱丽燕1 郭勇2 1 浙江中医药大学 浙江 杭州 310053 2 浙江中医药大学附属第一医院 浙江 杭州 310006 摘要 多方面研究证实恶性肿瘤患者常常存在血液高凝状态 其导致的血粘度增高 血小板聚集 微循环障 碍等与中医的血瘀证相似 通过对恶性肿瘤相关的高凝状态的发生机制 所致后果及中西医治疗手段进行探讨 并分析了活血化瘀法对肿瘤转移不同影响的原因 关键词 恶性肿瘤 高凝状态 活血化瘀 转移 中图分类号 R73 37文献标志码 A 文章编号 1673 7717 2013 04 0856 03 Consideration about Hypercoagulability Blood Stasis Syndrome Activating Blood and Resolving Stasis QIAN Liyan1 GUO Yong2 1 Zhejiang Chinese Medical University Hangzhou 310053 Zhejiang China 2 The First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University Hangzhou 310053 Zhejiang China Abstract Various studies confirms that patients with malignant tumors often have hypercoagulable states its conse quences of high blood viscosity platelet aggregation and microcirculation disturbance are similar to blood stasis syndrome of Chinese medicine This article discussed the mechanism of malignancy related hypercoagulable state its consequence and Chinese and Western medicine treatment and analyzed the reasons for blood activiating and stasis resolving to the different effects of tumor metastasis Key words malignant tumor hypercoagulability blood activiating metastasis 收稿日期 2012 11 28 基金项目 浙 江 省 中 医 药 科 学 研 究 基 金 资 助 项 目 A 类 2012ZA049 作者简介 钱丽燕 1987 女 浙江杭州人 硕士研究生 研究方 向 肿瘤病的中西医结合综合诊治 通讯作者 郭勇 1961 男 浙江杭州人 主任医师 教授 博 士研究生导师 研究方向 恶性肿瘤的中西医结合诊疗 规范化的临床与基础研究 当前 人们的生活水平得到了显著的提高 但在饮食结 构改变 环境污染 人口老龄化等诸多因素的影响下 恶性 肿瘤的发病率也在增加 目前已有很多报道证实 恶性肿 瘤患者常常存在着血液高凝状态 恶性肿瘤患者中血栓发 生率约为 10 30 1 特别是晚期患者 这种高凝状态 的发生更加普遍 高凝状态是指机体血液处于易于凝固而 形成血栓的一种状态 也称血栓前状态 血液高凝状态被 认为与肿瘤的转移相关 而高凝状态导致的血栓栓塞性疾 病是目前癌症患者最常见的并发症和第二死亡原因 肿瘤 患者的抗凝与溶栓治疗越来越受到重视 现代医学研究表 明 中医的活血化瘀法有改善机体高凝状态 改善微循环等 功效 但其在恶性肿瘤中的应用颇具争议 1高凝状态发生的原因 1 1血管内皮细胞的损伤血管内皮细胞受损是导致慢 性高凝状态的主要机制 血管内皮细胞的损伤主要与以下 原因相关 肿瘤血管与正常血管差异显著 其中包括内皮 细胞不完整 更新速度快 血管壁薄 基底膜少 通透性强 等 这些缺陷使肿瘤血管容易损伤 2 肿瘤细胞释放的 肿瘤坏死因子 其活化诱导的细胞因子作为炎症递质启动 血管内皮细胞炎症反应引起血管内皮的损伤 恶性肿瘤 患者血液粘滞度增高导致微循环障碍 组织缺氧 酸中毒 亦可造成血管内皮的损伤 肿瘤细胞对血管的侵润 压 迫可造成血管的直接损伤 肿瘤的治疗过程中 中心静 脉置管 手术 化疗等治疗常常造成血管内皮细胞损伤 3 血管内皮细胞的损伤可使黏附分子增多 使血细胞相互黏 附并释放促凝物质 形成高凝状态或反应性血小板增多 1 2凝血系统的激活血管内皮细胞损伤后 通透性增 加 肿瘤代谢产物释放入血 可促进凝血系统的活化 肿瘤 组织坏死或广泛血行转移 白血病或实体瘤放疗或化疗引 起的细胞破坏等 可释放大量组织因子 TF 入血 TF 可 与凝血因子迭构成复合物 使凝血酶原激活为凝血酶 在 凝血酶作用下 生成大量纤维蛋白并使血小板激活 聚集 形成血液的高凝状态 1 3血小板的激活与聚集恶性肿瘤细胞可以通过多个 环节引起血小板的活化以及其释放反应 4 肿瘤细胞本 身及肿瘤细胞释放 ADP 与促凝活性物质产生的凝血酶能 658 第 31 卷第 4 期 2 0 1 3 年 4 月 中华中医药学刊 CHINESEARCHIVESOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE Vol 31 No 4 Apr 2 0 1 3 中 华 中 医 药 857 学 刊 够激活血小板 这是最主要的血小板激活途径 形成血小 板膜蛋白 GP b a 或其类似物 肿瘤细胞释放的组织 蛋白酶 B 凝血酶导致血小板聚集 肿瘤细胞与血小板直 接接触导致血小板聚集 1 4抗凝活性的降低肿瘤细胞能够表达所有纤溶系统 调节蛋白包括尿激酶型纤溶酶原激活物 u PA 组织型 纤溶酶原激活物 t PA 和纤溶酶原激活物特异性抑制物 PAI 有证据表明实体瘤患者有纤溶系统活性降低 PAI 水平增高的情况存在 5 抗凝血酶 和蛋白 C 是肝脏合 成的二个主要抗凝物 肿瘤患者常伴有这些抗凝物质的降 低 原因多数认为与消耗增多与合成不足有关 6 1 5血流因素恶性肿瘤患者长期卧床 活动量显著减少 或者骨髓增生性疾病均可以导致血液黏稠度的升高 激活 的凝血因子不能被及时清除 实体性肿瘤常常可以引起局 部血管压迫从而诱使肿瘤患者并发血栓的形成 5 2高凝状态导致的后果 2 1对肿瘤转移的影响肿瘤细胞 血小板和纤维蛋白三 者形成瘤栓 7 它可包裹原发肿瘤细胞 有助于肿瘤细胞 躲避机体免疫系统的识别 而血液的高凝状态下血流缓慢 有利于癌细胞从血管轴心向管壁迁移 8 肿瘤细胞易停留 在管壁上 增加了肿瘤细胞向组织侵袭的机会 从而发生远 处转移 和 扩 散 血 小 板 颗 粒 含 血 管 内 皮 生 长 因 子 VEGF 血小板衍生的生长因子 PDGF 白细胞介素 IL 6 凝血酶和纤维蛋白原等 9 当肿瘤细胞在转移部位定 植后 这些成分有助于血小板参与原发肿瘤和转移肿瘤的 生长和血管的生成 2 2导致血栓形成与普通人群相比 癌症患者有 6 倍的 静脉血栓栓塞的风险 10 恶性肿瘤相关的血栓栓塞性疾 病包括深静脉血栓 DVT 肺栓塞 PE 弥散性血管内凝 血 DIC 门静脉血栓 PVT 动脉血栓栓塞 AT 和游走 性浅表血栓性静脉炎等 11 其中下肢 DVT 最为常见 在 一项对 1381 例恶性肿瘤患者的回顾性研究中 发现 397 例 患者有血栓形成 28 7 静脉血栓和急性肺栓塞的发 生 是最常见的 n 305 22 12 3恶性肿瘤相关的高凝状态的治疗 3 1现代医学治疗大量研究表明高凝状态与患者的不 良预后相关 而肝素和低分子肝素组分在恶性肿瘤相关的 血栓形成和血管疾病中干扰各种细胞炎症过程 降低死亡 率 发病率 13 尤其是低分子量肝素 可发挥抗肿瘤作用 给予长期预防有助于改善癌症患者的生存 14 对恶性肿 瘤患者凝血功能异常时预防性治疗的必要性目前尚无定 论 亦有现代医学研究认为 抗凝及针对凝血 纤溶系统的 治疗可能影响肿瘤的生长和播散过程 15 而恶性肿瘤患 者一旦确诊有血栓形成则必须进行抗凝治疗 目前 皮下 应用低分子肝素成为急性血栓症的一线起始治疗方法 16 推荐低分子肝素单药治疗 不联合华法林 阿司匹林不作 为肿瘤相关静脉血栓栓塞的常规防治 抗血栓治疗的持续 时间过去认为基于 3 6 个月 目前认为对合并肺栓塞患者 应接受 6 12 个月以上的治疗 肿瘤进展或持续高危患者 应考虑长期抗凝治疗 3 2中医活血化瘀法恶性肿瘤患者的血液高凝状态导 致的血粘度增高 血小板聚集 微循环障碍等与中医的血瘀 证相似 浓 黏 聚 凝的动态变化过程是二者共同的病理基 础 贯穿于肿瘤的发生与进展的全过程 正如恶性肿瘤相关高凝状态常常预示着不良预后 血 瘀证与肿瘤的不良预后之间的关系亦得到了印证 多数学 者认为通过活血化瘀法能改善肿瘤患者的高凝状态从而降 低复发转移率 王笑民等 17 认为肿瘤患者的血液高凝状 态与免疫功能低下 病情加重及肿瘤复发转移有关 益气活 血法的应用有可能减少复发和转移 贾英杰等通过实验研 究发现解毒祛瘀中药能抑制荷瘤小鼠肿瘤生长 抑瘤率为 49 6 降低血管密度 促进肿瘤血管内皮细胞凋亡 18 临床药理研究证实 19 活血化瘀类中药能改善血液高凝状 态 如莪术 虎杖 穿山甲 凌霄花等通过促进纤维蛋白溶 解 抑制血小板聚集 改善微循环 降低血液粘稠度度等途 径 改善血液的高凝状态 使肿瘤转移灶内新生的毛细血管 退化及提高其免疫识别能力 然而也有相反的报道 有学 者研究大鼠 VEGF 血清浓度在给予丹参 赤芍灌胃后明显 升高 说明活血化瘀可能促进促进肿瘤侵袭与转移 20 这 与临床应用活血化瘀法抗肿瘤治疗相矛盾 陈震等 21 通 过建立血瘀证大鼠模型 探讨血浆血栓烷 B2 TXB2 F1 6 Keto GF1 的水平与肿瘤肝转移的关系 结果显示 在血瘀状态下 肿瘤的生长和转移有可能受到了抑制 在 药理研究方面 19 张培彤等观察活血药川芎嗪 水蛙素 丹 参酮 A 和凝血酶对高转移人肺巨细胞肺癌 PGCL3 和低 转移肺腺癌患者 PAa 细胞侵袭和黏附的影响 结果显示川 芎嗪 水蛙素和凝血酶在不同程度的增加 PGCL3 细胞的黏 附 而丹参酮抑制这种黏附 川芎嗪 水蛙素 丹参酮 A 抑制 PGCL3 细胞对 Boyden 小室的侵袭 而凝血酶明显促 进这些过程 因此得出结论 活血中药对肿瘤细胞的侵袭 和转移可能具有促进和抑制的双向作用 这些截然相反的 研究结果使得活血化瘀法在恶性肿瘤中的应用颇具争议 4讨论 4 1高凝状态与血瘀证中医认为瘀血的本质是 凝滞 内结之血 离经之血 污秽之血 金匮要略 中明确 指出 瘀血 的名称 瘀血的病因病机可以用张仲景的三 因病症加以分析 22 邪气由外从皮肤而入 壅塞脉道 形成 瘀血 邪气由经络血脉深入脏腑 瘀血停留结聚 则为并由 内起 三为房事 金刃 虫兽所伤 形成瘀血 瘀血阻滞 气 血不通是其共同的主线 现代医学的血液高凝状态常被归属于祖国医学的 血 瘀证 范畴 临床上血瘀证患者常常存在微循环障碍 血液 流变性异常 血液凝固性增高 血小板聚集性增高等 这与 高凝状态的病理变化相一致 反映高凝状态的一系列指标 如 D 二聚体 全血粘度 PLT 计数等常常被作为现代中医血 瘀证研究的基础检测指标 然而 现代医学的血液高凝状 态与中医的血瘀证虽有很多相似之处 但概念上尚不能等 同 中医学更注重整体观 除相关实验室检查外 中医舌 苔 脉象 全身症状等常作为中医辨证的重要依据 中医描 述血瘀证多为肿块 固定刺痛 唇舌青紫 脉沉涩等 只有通 758 第 31 卷第 4 期 2 0 1 3 年 4 月 中华中医药学刊 CHINESEARCHIVESOFTRADITIONALCHINESEMEDICINE Vol 31 No 4 Apr 2 0 1 3 中 华 中 医 药 858 学 刊 过中医的四诊 辨证论治才能最后诊断为血瘀证 在现代 中医的研究中 由于中医对证侯的判断存在一定的主观性 在实验及临床研究中缺乏均一性及可重复性 因此 借助于 现代医学检测手段为辅助诊断血瘀证是目前中医学实验研 究的趋势 4 2活血化瘀在肿瘤治疗中的思考活血化瘀法在肿瘤 患者血瘀证的运用中为何会得出促转移与抗转移两种截然 相反的结果 以往的研究可能忽视了血瘀证的性质特点 仅把血瘀当做一个单一的证型研究 而事实上 血瘀证本 身就是一个复合证型 在寒凝 热毒 痰浊 外伤或气虚 气 滞 阴虚 阳虚等内外致病因素作用下 产生气虚血瘀 气滞 血瘀 寒凝血瘀 热毒血瘀 痰阻血瘀 阴虚血瘀 阳虚血瘀 等不同亚型 治疗上更是有清热活血 散寒祛瘀 补血活血 行气活血等诸多治则 如江苏名老中医周仲英就有活血化 瘀十九法 未经证型的筛选而单一的研究活血化瘀法治疗 肿瘤血瘀证的实验研究似乎并不够严谨 若对血瘀证分型 后辨证论治可能可以解释以往的研究所得出的不同 甚至 相反的结果 现有的对活血化瘀中药的实验及临床研究中 以单味药 及成药注射剂的研究为多 特别是药理学的研究 为药物及 成分作用的机制提供了理论基础 但在实际的临床应用中 中药治疗肿瘤以复方为主 通过对患者体质的辨证 活血化 瘀药与补气药 清热药 行气药等有着不同的配伍应用 所以 活血化瘀中药有无抗转移或促转移的作用不能一概而论 其 在复方中是否具有同样作用还未得到证实 故对中药复方 的研究可能更接近于临床 得出的结果更容易被临床采纳 笔者认为 通过复方配伍趋利避害 活血化瘀药在改善血瘀 的同时 可能可以发挥降低肿瘤复发转移率的作用 另一方面 在肿瘤转移的不同环节 血瘀证对肿瘤转移 的影响可能是不同的 在某些阶段 血瘀证可能促进肿瘤 转移 此时应用活血化瘀中药就可能抑制肿瘤转移 而在另 外一些环节 血瘀证可能抑制肿瘤转移 此时应用活血化瘀 中药就可能促进肿瘤转移 23 但具体应在什么阶段介入 中医活血化瘀法 科学原则指导下的循证医学证据仍较少 故目前看来 在肿瘤的治疗过程中 活血化瘀法应辨证运 用 现有的大部分医学证据表明 高凝状态或血瘀证与肿 瘤的不良预后呈正相关 而小部分证据指向活血化瘀法对 肿瘤转移的促进作用 笔者认为 若肿瘤患者无血瘀状态 活血化瘀法在该类患者中应慎用 而有血瘀证的肿瘤患者 应结合四诊辨证论治 根据不同血瘀亚型灵活运用清热活 血 散寒祛瘀 益气活血 行气活血等治则 在适当选用活血 化瘀类药物的同时 要注意通过合理的复方配伍辨证论治 而忌一味地活血化瘀 在前期的对血瘀亚型的实验研究 中 我们发现寒凝血瘀 气虚血瘀等能促进小鼠结肠腺癌的 血行转移 而热毒血瘀能抑制结肠腺癌的血行转移 增殖的 进展 动物实验的结果虽与临床有一定差距 但对热毒血瘀 恶性肿瘤患者的治疗应谨慎运用活血化瘀法 总的来说 中医活血化瘀法能在一定程度上改善肿瘤 患者的血液高凝状态 但目前活血化瘀法在恶性肿瘤中的 运用仍存在分歧 今后的研究中 在循证医学指导下 明确 活血化瘀方药对肿瘤转移的影响 使临床医生应用活血化 瘀类药物有所遵循 可能是中医活血化瘀治疗恶性肿瘤的 主要研究方向 参考文献 1 闭雄杰 恶性肿瘤与血栓形成关系的研究进展 J 检验医学 与临床 2007 4 10 979 2 何生奇 恶性肿瘤高凝状态的防治 J 世界中医药 2010 5 1 53 3 杨耀昆 对伴高凝状态的恶性肿瘤患者进行抗凝联合化疗的 临床观察 J 中国医药导报 2010 7 30 28 29 4 张国凤 恶性肿瘤与凝血功能的回顾性研究 J 吉林医学 2010 31 11 1561 1563 5 任淑霞 36 例恶性肿瘤患者下肢深静脉血栓成因分析及防 治体会 J 中国现代医生 2009 47 35 151 6 Piccioli A cancer and venous thromboembolism J Am Heart J 1996 132 9 850 7 白莉 肝癌切除术后高凝状态对肿瘤转移的影响 J 世界华 人消化杂志 2004 12 12 2891 2893 8 王小侠 伴有远处转移的恶性肿瘤患者血液流变学研究 J 中国血液流变学杂志 2002 12 3 238 239 9 胡玲 180 例恶性肿瘤病人血液高凝状态的临床研究 J 医 学研究与教 2010 27 5 30 32 10 Brzezkov R Prolonged prophylaxis of thromboembolic disease in patients with colorectal surgical resections for malignancy J RozhlChir 2009 88 11 642 8 11 张志国 恶性肿瘤与血栓栓塞性疾病 J 实用肿瘤杂志 2010 25 3 346 348 12 boz kyG Disorders of hemostatic system in patients with malig nant disease espec