射频消融治疗早期肺癌的多中心研究.doc

射频消融治疗肺癌的临床研究射频消融治疗早期非小细胞肺癌多中心临床研究1、研究背景肺癌被认为是当今对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一。肺叶切除和纵隔淋巴结清扫是治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准术式，然而，外科切除在合并症、肺功能差和高龄患者受到限制。在妥协性病人（compromised patients）可以行电视胸腔镜下的局限性切除术（包括肺段切除和楔形切除），对高风险不能耐受手术的病人，CT引导下射频消融（RFA）是很好的选择之一。Goldberg等1，2于1995、1996年在兔肺上进行了射频消融（radiofrequency ablation，简称RFA）的实验研究。2000年Dupuy等3将这一技术应用于3例肺癌的治疗。射频消融是对靶肿瘤施以频率460-500KHz的射频电流，使肿瘤组织内的极性分子处于一种激励状态，发生高速震荡摩擦，而产生热能。局部温度达到39-40可导致癌细胞停止分裂，41-42可杀死癌细胞，45-50时，细胞内的蛋白质变性，脂质层溶解，细胞膜被破坏，组织细胞凝固性坏死，80-90时，可有效地快速杀死局部肿瘤细胞，同时可使肿瘤周围的血管组织凝固形成一个反应带，使之不能继续向肿瘤供血和有利于防止肿瘤转移。由于肺部正常组织可通过肺部大血管的血液循环和呼气散热，并且起着绝缘的效果，使能量可以充分集中在病变部位，加之肺部肿瘤组织的血流量低，散热困难，热量积聚，温度升高快，成为一个巨大的储热库，因此肺肿瘤非常适合射频消融治疗。因此射频消融既能治疗肿瘤，又不损伤正常肺组织，为心肺功能差，不能耐受手术的非小细胞肺癌者提供了一种新的治疗方法。国外的研究取得了令人瞩目的效果4-7。国内近年来也开展了这项技术，但是缺乏多中心研究。为此，本课题拟开展中国射频消融治疗早期非小细胞肺癌的多中心研究。1.Goldberg SN， Gazelle GS， Compton CC， et al.Radiofrequency tissue ablation in the rabbit lung：efficacy and complications. Acad Radiol，1995，2：776-784.2.Goldberg SN， Gazelle GS， Compton CC， et al. Radiofrequency tissue ablation of VX2 tumer nodules in the rabbit lung.Acad Radiol，1996，3：929-935.3.Dupuy DE, Zagoria RJ, Akerley W, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of malignancies in the lung. AJR, 2000;174 :57- 59.4.Simon CJ，Dupuy DE，DiPetrillo TA，et al. Pulmonary radiofrequency ablation: long-term safety and efficacy in 153 patients. Radiology 2007；243: 268-275.5.Zhu JC，Yan TD，Morris DL，etal.A systematic review of radiofrequency ablation for lung tumors.Ann Surg Oncol，2008；15（6）1765-1774.6.Lencioni R，Crocetti L，Cioni R，et al. Response to radiofrequency ablation of pulmonary tumours:a prospective，intention-to-treat，multicentre clinical trial (the RAPTURE study).Lancet Oncol，2008；9: 621-628.7.Cackler S，Abbas G.RFA is an effective alternative to lobectomy for lung cancer.JAAPA，2009；22(1):25-28.2、研究目的l 评价射频消融治疗早期非小细胞肺癌的无疾病进展时间（DFS）；l 评价射频消融治疗早期非小细胞肺癌的远期疗效（OS）。3、研究计划l 这是一项射频消融治疗早期肺癌的开放性多中心临床研究研究；l 观察其近期与远期疗效等。4、研究对象l 不可手术切除的周围型早期非小细胞肺癌患者；l 因心肺功能差不能耐受手术或高龄不愿手术的周围型早期肺癌患者；l 肿瘤距离大血管或较大支气管在1.0cm以上；4.1、入选程序l 凡符合入选标准的患者首先要在了解研究详情后签署知情同意书；l 当病人完成入组前所有检查并合格时方可正式入组。4.2、入选标准l 经病理学证实的T1N0M0肺癌患者；l 年龄1880岁，身体状况评分ECOG 01（见附件三），预计生存期3个月；l 受试者无主要器官功能障碍，血常规、肝肾功能及心功能基本正常，实验室化验指标必须符合下列要求：(1)白细胞4.0109/L、中性粒细胞50%、血小板计数100109/L、血红蛋白95g/L；（2）血清胆红素低于最大正常值的1.5倍；ALT和AST低于最大正常值的1.5倍。l 能理解本研究情况并签署知情同意书(informed consent)。4.3、排除标准l 提示有广泛肺外转移的患者；l 中心型肺癌临近大血管、大气道者；l 有严重合并症者、感染期、免疫功能低下者；l 心脏起搏器植入者、金属物植入者；l PS评分 2 （ECOG）；l 凝血机制差、血小板减少、口服血小板抑制剂者。5、研究方案5.1、研究方法l CT引导：是肺肿瘤射频消融治疗唯一定位准确的引导方法，也具有时发现并发症和微创优点；l 射频消融设备：美国RITA Medical Systems Inc 生产的RITA射频治疗系统。RITA射频锚状电极。5.2、研究设计l 本研究为一项开放性临床研究；l 观察射频消融治疗肺癌的近期、远期生存率。5.3、观察指标和检查时间5.3.1、入组前的检查l 血常规，肝肾功能和电解质；l 肿瘤标志物；l 胸部CT、PET/PET-CT；l 头颅磁共振、腹部超声、骨扫描除外远处转移检查。5.3.2、术前准备l 签署知情同意书；l 禁食水2小时；l 肌肉注射哌替啶、吗啡或静脉强化麻醉；l 建立静脉通路；l 心电监护（每3-5 min测量无创血压、监测SpO2、心率），直至术后2小时；l 鼻导管吸氧；l 贴负极片。5.3.3、射频消融l 定位；l 布针；l 消融；l 冷却；l 针道消融。5.3.4、RFA 满意的指征l 消融范围超过肿瘤边缘0.5到1.0cml CT显示肿瘤周围正常肺组织呈现毛玻璃样改变5.3.5、研究结束后的检查（随访）l 生命体征和体格检查；l 血常规，肝肾功能和电解质；l 影像学检查：在研究结束时确认以及以后的DFS、OS观察时，影像学检查均应与入组时的检查方法相同，最好采用相同的检查手段。6.研究结果6.1、无疾病进展时间（DFS）l 无疾病进展时间是指患者随机入组至任何有记录的肿瘤进展之日的时间。观察方法：自辅助化疗结束开始（每3个月一次）定期随访,观察患者的无疾病进展时间（DFS）。6.2、远期疗效评价观察方法：术后随访，计算生存期。7、知情同意每一位患者入选本研究前，研究医师有责任向患者完整、全面地介绍本研究的目的、药物的性能及其可能出现的毒副反应和可能的风险，应让患者知道他们的权利，所要承担的风险和受益。入选前患者应签署知情同意书，并保留在CRF中。知情同意书样本见附件五。8、质量保证为了确保本研究能够严格按照临床研究方案进行,在临床与研究的整个过程中，临床研究者务必做到研究程序规范，研究数据准确，研究结论可靠。具体要求如下：l 负责获得每一位受试者或其代理人签署的知情同意书；l 认真按照要求填写病例报告表；l 定期访视；l 完整保留检查的记录、临床记录以及在受试者的原始医疗记录。9、数据处理及资料保存9.1、病例报告表病例报告表由研究者填写，以保证内容准确，总结及时。一般不应涂改，如果确有错误需要修改，应当在修改处签名。9.2、建立数据库统计人员在收到病例报告表后，将有疑问处通过研究者进行核实，研究者应尽快回答并返回。保证数据安全，无关人员不能接近和修改数据，数据须有备份。9.3、统计分析l 定量指标的描述将计算均数、标准差、中位数、最小值、最大值；l 分类指标将描述各类的例数及百分数；l 采用Kaplan-Mere方法，Wilcoxon或log-rank检验对生存资料数据进行统计、分析。9.4、资料的保存研究者应当使资料保存完整。对于研究方，资料保存应在5年以上。10、临床研究申办临床负责人：首都医科大学宣武医院胸外科 刘宝东地址：北京市宣武区长椿街45号电话机真-mail：11、附件附件一：临床研究流程表附件二：身体状况评分标准（ECOG）附件三：WHO实体瘤评价标准附件四：AJCC（第六版）肺癌分期标准附件五：知情同意书样稿附件一临床研究流程图项 目前1周第1个月第3个月第6个月第9个月第12个月入选筛查知情同意受试者随机入组采集病史1观察项目生命体征2体格检查血常规肝、肾功能肿瘤标志物影像学胸部CTPET/PET-CTB超、骨扫描、头颅核磁注：1首次为完整的临床病历，以后可为简要病历；2影像学检查应与入组时的检查方法相同，最好使用同一台检查设备。胸片可每个周期检查1次以便初步观察疗效，B超、骨扫描可根据病情选做；3每3月随访1次，直至病情进展、死亡，然后计算DFS、OS。附件二东部肿瘤协作组身体状况评分标准（ECOG）Activity Status活动状态Description描 述0无症状，完全主动活动，及能够进行无限制的患病前活动1有症状，完全能行走，但重体力活动受限，能从事轻的或以坐为主的工作，如轻微家务，办公室工作2有症状，能行走，生活可自理，但不能进行任何的体力活动，约有50% 以上的时间清醒：即白天卧床时间50%3有症状，有限的生活自理能力，清醒时间卧床或坐椅50%，但尚未卧床不起4完全失去功能，生活完全不能自理，卧床不起5死亡附件三实体瘤疗效评价标准附件四定义原发肿瘤(T)TX不能检测到原发病灶， 痰或气管冲洗液中发现恶性细胞但影象学检查、气管镜检查不能明确T0无原发肿瘤证据Tis原位癌T1肿瘤最大径3cm， 且周围为肺组织或脏层胸膜， 气管镜下未见病变侵及叶支气管1(没有累及主支气管) T2肿瘤大小或范围符合以下任何情况，最大径3cm但7厘米，或具有以下任一特征：累及主支气管， 距隆突2cm，累及脏层胸膜，侵及肺门后出现肺不张或阻塞性肺炎， 但未侵及全肺T3肿瘤最大径7厘米，直接侵及以下部位: 胸壁(包括上沟瘤)、横膈、纵隔胸膜、心包；或肿瘤位于主支气管距隆突2cm，但又未累及隆突；或出现全肺的肺不张或阻塞性肺炎；或另一个肿瘤病灶位于同一肺叶T4任何大小肿瘤侵及到以下任何部位：纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突；或肿瘤同侧的不同肺叶 区域淋巴结(N)NX不能明确有区域淋巴结受累N0无区域淋巴结转移N1同侧气管旁和/或同侧肺门淋巴结，肺内淋巴结转移并包括原发病灶直接侵及所致N2同侧纵隔淋巴结和/或隆突下淋巴结转移N3对侧纵隔、肺门，同侧或对侧斜角肌，或锁骨上淋巴结转移远处转移(M)MX不能确定有远处转移M0无远处转移M1有远处转移M1a：-对侧肺叶内的转移病灶-伴有胸膜结节或-出现恶性胸膜或心包积液2M1b：-肺外远处转移注：1局限于气管壁的任何大小的非常见表浅肿瘤即使累及主支气管也被定义为T1；2绝大多数肺癌病人的胸水由肿瘤所引起的，然而，有少数患者其胸水中难以找到肿瘤细胞，胸水又是非血性及非渗出性的，这些病人以后应该用胸腔镜和胸膜活检评价。当这些均排除积液与肿瘤有关，胸腔积液的因素应该在临床分期中被排除在外，应该被分为T1、T2或T3。临床分期不明肿瘤TXN0M00TisN0M0IaT1a,bN0M0IbT2aN0M0IIaT1a,bT2aT2bN1N1N0M0M0M0IIbT2bT3N1N0M0M0T3N0M0IIIaT1，2N2M0T3N1M0T4N0，1M0IIIbT4N2M0T1-4N3M0IV任何T任何NM1a,b附件五知情同意书肺癌是严重威胁人类生命健康的疾病，其中小细胞肺癌约占20%，非小细胞肺癌占80%左右，而可手术的患者只占20-30%，大多数患者只能接受化学治疗或放射治疗，并且生存时间不尽人意。近年来，随着射频、微波、氩氦刀、超声聚焦刀等物理消融技术在临床上的应用，微创靶向外科得到了很大发展。如何合理利用微创靶向治疗系统来提高肿瘤的治疗效果，同时对人体组织损伤最小，是21世纪临床医学面临的主要课题。古埃及人和希腊人已经知道通过热疗来治疗溃疡和新生物；而肿瘤组织血流量较正常组织低，含水量较正常组织高，介电常数大，容易吸收热量而转化为热能；加热处理的肿瘤细胞倍增时间延长，细胞的生长能力明显受到抑制，诱导细胞凋亡。射频消融治疗技术是热疗的一种形式，在欧美发达国家日趋成熟。应用消融电极，在CT引导下经皮穿刺，或者在手术过程中、胸腔