PP704-00 安奇(14∶1)干混悬剂工艺规程.doc

Processing Procedure for Amoxicillin and Clavulanate Potassium Granules document No.:PP704-00阿莫西林克拉维酸钾(141)干混悬剂工艺规程 编号：PP704-00 Processing Procedure for Amoxicillin and Clavulanate Potassium Suspensions阿莫西林克拉维酸钾 (141)干混悬剂工艺规程目 录1. 产品概述32. 处方和依据4. 生产工艺流程及环境区域划分示意图54. 生产操作过程及工艺条件65. 安奇（14：1）干混悬剂质量控制要点96. 设备生产能力一览表107. 工艺卫生、技术安全及劳动保护108. 综合利用和三废处理129. 质量标准及检查方法1310. 包装要求、标签、小盒、说明书及待包装产品的贮存要求1411. 劳动组织、岗位定员、操作工时与生产周期1412. 培训1513. 技术经济指标计算1514. 历史161. 产品概述品名与结构式正式品名：阿莫西林克拉维酸钾（14 ：1）干混悬剂英文名： Amoxicillin and Clavulante Potassium Granules汉语拼音：Amoxilin Kelaweisuanjia Ganhunxuanji商品名：安奇本品主要成分：阿莫西林和克拉维酸钾。两者之比为14:1 H S CH3HO CCONH CH3 NH2 O COOH 阿莫西林 (Amoxicillin) C16H19N3O5S 371.46N化学结构式：克拉维酸钾(Clavulanate Potassium)C8H8KNO5 237.25性状本品为白色或淡黄色颗粒；气芳香，味甜。适应症本品适用于敏感菌引起的各种感染，如：1、上呼吸道感染：鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎等。2、下呼吸道感染：急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管合并感染等。3、泌尿系统感染：膀胱炎、尿道炎、肾盂肾炎、前列腺炎、盆腔炎、淋病奈瑟菌尿路感染及软性下疳等。4、皮肤和软组织感染：疖、脓肿、蜂窝组织炎、伤口感染、腹内脓毒症等。5、其它感染：中耳炎、骨髓炎、败血症、腹膜炎和手术后感染等。规格阿莫西林600mg，克拉维酸钾42.9mg。贮藏遮光、密封，在凉暗干燥处保存。有效期二年。批准文号国药准字H20052259。2. 处方和依据处方原辅料名称处方量（投料量）批投料量（投料计算方式）阿莫西林6.0kg(按无水物计)120.0kg(按无水物计)克拉维酸钾:微晶纤维素（1：1）0.429kg（以克拉维酸计）8.58kg（以克拉维酸计）黄原胶0.5kg10.0kg交联聚维酮1.0kg20.0kg羟丙基甲基纤维素1.5kg30.0kg微粉硅胶60.0g1.2kg蔗糖8.0kg160.0kg阿司帕坦20.0g0.4kg香精混合粉0.2kg4.0kg硬脂酸镁0.2kg4.0kg制成1万包20万包依据YBH33462005。.生产工艺流程及环境区域划分示意图微粉硅胶交联PVP阿司帕坦硬脂酸镁香精黄原胶羟丙基甲基纤维素蔗糖过80目筛粉碎过100目筛过100目筛40干燥80干燥阿莫西林（重粉）克拉维酸钾:微晶纤维素（1:1）预 混中间体检测40目筛干法制粒混 合复合膜颗粒分装目 检复合膜装外袋小 盒说明书装 盒防伪标贴贴防伪入 库装 箱热 缩成品检验大 箱热缩膜30万级区一般生产区4. 生产操作过程及工艺条件生产操作过程包括： 配料制粒：原辅料领用、粉碎、烘干、预混、制粒、终混、颗粒中间体入中间站 分装：内包材的领取、颗粒中间体的领取、分装、目检、颗粒小包入中间站 包装：颗粒小包的领取、外包材的领取、包装4.1配料制粒工段4.1.1原辅料领用、称量4.1.1.1生产前检查器具、设备是否清洁，所用设备是否完好，并检查计量器具合格证是否在有效期内。4.1.1.2 到物料缓冲间领取各物料，领料时依据批生产指令核对品名、规格并检查物料状态标志等应符合要求。4.1.1.3将所领物料移至称量间，根据批生产指令依次称取各原辅料，其中克拉维酸钾：微晶纤维素PH101（1：1）在预混前称量。将物料放入有两层物料袋的周转框中，扎紧转移至相应操作间。4.1.1.4称量前应核对品名、规格并检查物料状态标志，称量时必须双人复核。4.1.2粉碎及过筛4.1.2.1将蔗糖移至粉碎间，加入高效粉碎机过80目筛粉碎。4.1.2.2将粉碎后的蔗糖及其它所有辅料分别过100目筛。4.1.3烘干4.1.3.1将所需干燥的物料移至干燥间。4.1.3.2将微粉硅胶、交联PVP、阿司帕坦及蔗糖经热风循环烘箱常压805，热风循环干燥1216小时。4.1.3.3将硬脂酸镁、香精、黄原胶及羟丙基甲基纤维素经热风循环烘箱常压405，热风循环干燥1216小时。4.1.3.4干燥结束后放凉出料至放有物料袋的周转框中。4.1.4预混4.1.4.1将干燥结束放凉后的各物料以及称量好的阿莫西林、克拉维酸钾：微晶纤维素PH101（1：1）移至混合间，手工或通过真空上料机加入混合机混合30分钟。4.1.4.2混合结束后将物料放入有物料袋的周转框中，按好袋口转移至制粒间。4.1.5制粒4.1.5.1调整制粒机的主压力、侧压力。4.1.5.2将预混好的物料经装有40目筛的干压制粒机进行干压制粒。4.1.5.3制粒时调节制粒机的主压力使其在有物料时为2.54.5Mpa，侧压力为0.30.8Mpa。 4.1.6终混4.1.6.1将制好的颗粒出料至放有物料袋的周转框中转移至混合间。4.1.6.2将物料放入混合机中混合6分钟。4.1.6.3混合结束后，QA取样送检，测定含量、水分等。4.1.7颗粒中间体入中间站4.1.7.1将终混好的颗粒取出，装入内衬3层物料袋的周转桶中，并第二层外放入一袋干燥剂，扎紧口袋，盖好桶盖，写上标签。4.1.7.2送入中间站，称重，标明品名、批号、毛重、净重、皮重、生产日期、操作人，中间站管理员进行称重（双重复核）后，登记中间站流转记录。4.1.8生产结束后按MF719“青固车间洁净区清场标准操作程序”进行清场，认真做好各项记录4.2分装4.2.1内包材的领取4.2.1.1根据批生产指令领取安奇（14：1）干混悬剂用复合膜。4.2.1.2核对品名、代码、批号、规格、数量。4.2.2颗粒中间体的领取4.2.2.1从中间站领取贴有合格证的颗粒中间体。4.2.2.2核对品名、批号、规格、数量。4.2.3分装4.2.3.1调试本批批号字模，调节颗粒分装机的热封温度。 4.2.3.2根据颗粒中间体含量计算装量范围（5）。4.2.3.3待温度达到要求后，开机试空袋分装。检查复合袋空试封外观是否平整、纹路是否清晰、批号及有效期至是否正确清晰、位置适中。4.2.3.4加料试分装，QA检查外观和泄漏合格后，正式分装。（为保证质量，生产时分装的速度不得超过75包/分钟）4.2.3.5操作人员每20分钟，检查分装后小包的装量，并做好相应的记录，若超出规定范围，应立即停机调整；每1小时及换复合膜时检查一次泄漏，经检查合格流入下一道工序。4.2.3.6分装结束后，将剩余复合膜退库保存。按MF719“青固车间洁净区清场标准操作程序” 进行清场，并认真做好各项记录。4.2.4目检4.2.4.1分装好的小包进行目检，抽查颗粒小包应无泄漏，检查颗粒小包的外观平整、纹路清晰、批号及有效期至正确、清晰、位置适中等情况。4.2.4.2目检不合格的小包及时送回分装工序重新分装。4.2.4.3生产结束按MF719“青固车间洁净区清场标准操作程序” 进行清场，并认真做好各项记录。4.2.5颗粒小包入中间站4.2.5.1将目检合格的颗粒小包送入中间站。4.3包装4.3.1操作前检查操作间及其设备是否清洁，是否有清场合格证。4.3.2颗粒小包的领取4.3.2.1从中间站领取颗粒小包。4.3.2.2核对品名、批号、规格、数量。4.3.3外包材的领取4.3.3.1外包装在一般生产区中进行。只有符合工艺条件及质量要求的产品才能包装，成品包装后存放于仓库。4.3.3.2根据批包装指令领取以下包装材料，领取的包装材料必须是本厂检验合格的。安奇（14：1）干混悬剂外袋。安奇（14：1）干混悬剂小盒。安奇（14：1）干混悬剂使用说明书。安奇（14：1）干混悬剂防伪标贴。安奇（14：1）干混悬剂热收缩膜。安奇（14：1）干混悬剂防潮袋。合格证，QA检查员保管发放。 安奇（14：1）干混悬剂包装大箱。 “simcere”封箱胶带。 打包带。4.3.3.3核对品名、代码、批号、版本号、规格、数量，检查外观质量。4.3.4包装4.3.4.1根据包装指令，操作工设定排版批号、生产日期、有效期至，包装工段长复核，QA检查无误后生产。将产品批号、生产日期、有效期至打印在小盒、大箱及合格证上。4.3.4.2将已分装目检合格的安奇（14：1）干混悬剂小包每6（或9）包装入一个外袋中，封口并打印上产品批号，随时检查封口和批号(如为9包，则需逐袋称量以确认每袋中的包数准确)。4.3.4.3将一个已封口的安奇（14：1）干混悬剂外袋放入已打有批号、生产日期、有效期至的小盒内并放入一张折叠好的说明书，贴封口贴及防伪标贴。4.3.4.4将10小盒套进一个热缩膜内，经热收缩包装机热缩成一个中包装。 4.3.4.5将24个中包装随同一张产品合格证装入垫有防潮袋的大箱，封紧袋口，封箱，称重并在大箱两端打印本次批号、生产日期、有效期至及大箱重量并相应的防伪标贴。4.3.4.6包装工段长填写成品请验单，通知QA取成品留样。4.3.4.7包装结束，清点包装材料防伪标贴、外袋、说明书、小盒、大箱的实用数、结余数、残损数之和与领用数应相符，如不符应查明原因。结余已印批号及残损不规则的以上包装材料由包装工段长销毁并记录，QA检查员负责监督。4.3.4.8包装完毕，按MF717“青霉素固体车间一般生产区清场标准操作程序”进行清场，填写包装工序清场记录。清场合格并由QA人员检查并签发“清场合格证”。4.4生产周期：不得超过一个月。5. 安奇（14：1）干混悬剂质量控制要点工序质量控制点质量控制项目频次配料制粒原辅料的领用品名、批号、生产厂家、合格证、合格检验报告、数量、毛重、皮重、净重、物料物理性状、包装物处理1次/批烘干温度、时间1次/批投料准确投料、无撒漏和污染随时/批预混混合时间30分钟1次/批干法制粒颗粒粒度随时/批总混混合时间6分钟1次/批颗粒中间体主要成分的含量测定、水分的测定1次/批分装分装起始分装温度、批号1次/批分装外观检查随时/批装量1次/20分钟 泄漏检查定时/批包装批号、生产日期、有效期批号、生产日期、有效期设定核对1次/批批号、生产日期、有效期清晰度随时/批外袋、药盒、说明书、大箱内容、版本正确，无色差随时/批外袋外观平整，纹路清晰随时/批热收缩膜平整性、密封性随时/批装盒装箱数量、批号、说明书、合格证、打包随时/批6. 设备生产能力一览表设备名称设备编号型 号生产能力房间编号所属工段洁净级别高效粉碎机DG0513001GFSJ-8型20150kg/hB3170配 料30万混合机DG0513089HDA-1500600kg /次B3160干压造粒机DG0513016GK-703050kg/hB3155干压造粒机DG0513017GK-703050kg/h干压造粒机DG0513018GK-703050kg/h热风循环烘箱1#DG0513008CT-C-1100kg/次B3164热风循环烘箱2#DG0513009CT-C-1100kg/次热风循环烘箱3#DG0513010CT-C-1100kg/次热风循环烘箱4#DG0513011CT-C-1100kg/次自动颗粒包装机1#DG0513030PM-G5050100包/minB3142分 装自动颗粒包装机2#DG0513031PM-G5050100包/min自动颗粒包装机3#DG0513032PM-G5050100包/min自动颗粒包装机4#DG0513033PM-G5050100包/min自动颗粒包装机5#DG0513034PM-G5050100包/min自动颗粒包装机6#DG0513035PM-G5050100包/min热收缩包装机DG0513085SM-4525500700中包/hB3110包 装一般纸盒印字机DG0513079K-420C3600小盒/hB3110薄膜连续封口机DG0513058FRT-10W3540袋/minB3113薄膜连续封口机DG0513059FRT-10W3540袋/min薄膜连续封口机DG0513060FRT-10W3540袋/min胶带封箱机DG0513040WP60501020箱/minB3110全自动捆扎机DG051303990-111-1136箱/minB31157. 工艺卫生、技术安全及劳动保护7.1工艺卫生7.1.1物流程序见工艺流程图，物料必须单向流动，不得往复运动。7.1.2物净程序物料去包装缓冲间各洁净区7.1.3空气净化根据生产工艺要需要，车间内洁净级别为三十万级，外包装在一般生产区。7.1.3.1尘埃粒子及微生物数净化级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数0.5m5m沉降菌/皿300，000级10，500，00060，000157.1.4人净程序：见MF702人员进出青固车间生产区标准操作程序。7.1.5人净标准区域清洁标准清洁部位300，000级无尘粒、无污垢身体每天清洗穿规定工作服戴一次性手套一般区常规常规7.1.6工衣标准区域衣帽裤鞋手套处理方法300，000级蓝色蓝色一次性手套每2天洗涤一般区白色白色无每周2次洗涤7.1.7卫生要求7.1.7.1一般生产区生产区人员每年至少在县级以上卫生防疫站或医院体检一次，建立健康档案。患有传染病、隐性传染病、精神病者不得从事药品生产工作。经常洗澡、理发、刮胡须、修剪指甲、换洗衣服，保持个人清洁。7.1.7.2洁净区 除符合一般生产区要求外，带菌皮肤病（如皮癣、灰指甲等）以及其它有可能污染、影响药品质量的人，不得直接接触药品生产。 进入洁净区人员不得化妆、配带饰物与手表，按规定洗手、更衣，戴帽应不露头发，工作衣、帽、鞋等不得穿离本区域。 进入洁净区，消毒后不得再做与生产无关的动作，不得再接触非生产用品。 每周用0.5%新洁尔灭（或75%乙醇）揩、拖。7.2技术安全7.2.1安全管理要点7.2.1.1各级管理人员和职工必须树立“安全第一”的思想，增强安全意识，做好安全工作。7.2.1.2安全工作必须实行全员参加的，全过程的、全面的安全管理，每一个管理人员和职工都应在各自的岗位上，认真履行安全职责。7.2.1.3每一员工应认真执行以安全生产责任制为中心的各项管理制度，遵守工艺纪律和劳动纪律，严禁违章作业。7.2.1.4严格穿戴好各种防护用品，如工作衣、帽、鞋、手套、面具等，防止事故发生。7.2.1.5每日由工程部维修人员和车间管理员进行设备和安全生产巡回检查，及时发现和整改生产过程中存在的各种隐患。7.2.1.6加强设备管理，定期维护保养，防止跑、冒、滴、漏，消除事故隐患。7.2.2操作注意事项7.2.2.1各工序应严格按岗位操作规程操作，安全生产。7.2.2.2开机时先空运转，检查设备运转是否正常。7.2.2.3设备传动装置如电机、皮带轮等应有防护罩，压力容器、空压机应安装安全阀。各气管接头应牢固密封。7.2.2.4生产中暴露工序的内包装材料、原料药粉均不得裸手接触，操作人员应戴手套。7.2.2.5操作工上岗前、上班时禁止饮酒，上班不得睡觉、无故串岗、打闹、大声喧哗。7.2.2.6生产过程中密切注意设备运转情况，如有异常及时停机，不能自行处理时通知维修并报告生产管理员；如遇停电、停水、停气时，必须按各自的操作规程采取紧急措施及时处理并报告管理员，做好记录备查。7.2.2.7因客观影响，个别生产条件难以符合工艺规程时，由车间主任提出报告，经质量管理部门同意、生产部经理批准后，方可进行生产。紧急情况下，车间生产现场指挥人员有紧急处理权，但事后要报质量管理部门审查、生产部备案。7.3劳动防护岗位防范重点注意及禁止事项空调净化电器、电路防短路、老化、火灾定期检查防止手、工器具伸入运转设备内严禁冷冻剂泄漏空压机电器、电路防短路、老化、火灾定期检查压力防止不在规定范围，防爆严禁违章作业防止手、工器具伸入运转设备内注意安全阀的可靠性制水电器、电路防短路、老化、火灾定期检查压力防止不在规定范围，防爆严禁违章作业防止手、工器具伸入运转设备内严禁冷冻剂泄漏树脂处理时防酸碱严格执行岗位操作规程防注射用水烫伤严格执行岗位操作规程洁净区各岗位电器、电路防短路、老化、火灾定期检查防机器轧伤严格执行岗位操作规程外包装电器、电路防短路、老化、火灾定期检查防烫伤严格执行岗位操作规程机修安全用电，防火严禁烟火，严禁违章作业防损伤严格执行岗位操作规程电器、电路维修应有二人以上严禁一人维修电器、电路8. 综合利用和三废处理8.1废渣 废包材统一送至厂区垃圾站处理。8.2废水 生产过程中产生的废水进入公司污水池，统一由公司污水站处理。 污水处理流程图：污水隔离池沉淀池中和池调节器达标排出9. 质量标准及检查方法9.1安奇（14：1）干混悬剂原辅料质量标准及检查方法序号物料名称质量标准编号检验方法编号1克拉维酸钾：微晶纤维素（1：1）CS702QC7022阿莫西林轻粉CS701QC7013黄原胶CS711QC7114交联聚维酮CS306QC3065羟丙基甲基纤维素CS712QC7126微粉硅胶CS308QC3087蔗糖CS310QC3108阿司帕坦CS464QC4649香精混合粉CS708QC70810硬脂酸镁CS309QC3099.2安奇（14：1）干混悬剂包装材料、介质质量标准及检查方法序号名称质量标准/检验方法编号1复合膜CS1022外袋CS1223防伪标贴CS1214说明书CS1155小盒CS1196热缩膜CS1237防潮袋CS1248大箱CS1279纯化水CS/QC2139.3安奇（14：1）干混悬剂中间体和成品质量标准及检查方法序号名称质量标准编号检验方法编号1颗粒中间体CS723QC7232成品CS724QC7249.4安奇（14：1）干混悬剂成品检验规则 QA凭车间“请验单”按抽样方法抽取样品，并填写抽样记录。 QC部门按本标准进行检验，经复核无误后，签发成品检验报告单。 按批进行检验。 检验标准中任何一项不合格，则该批为不合格品。9.5介质介质类别用途质量要求饮用水1、洗涤清洁应符合卫生部生活饮用水标准2、设备、容器具的初洗3、制备纯化水的水源纯化水1、设备、容器具的终洗符合中国药典2005年版二部纯化水质量标准0.45m滤器过滤后使用，电导率4.3S/cm细菌总数100CFU/ml2、三十万级工作鞋帽的洗涤10. 包装要求、标签、小盒、说明书及待包装产品的贮存要求10.1内包装要求10.1.1颗粒分装应在三十万级区进行。10.1.2规格：阿莫西林：克拉维酸 600mg:42.9mg10.1.3分装过程不得有空袋、破袋、多药、少药、泄漏、异物、网纹不清晰、批号不正确清晰或位置不正确等。10.2外包装要求10.2.1包装规格：6（或9）小包/外袋，1外袋/小盒，10小盒/中包装，每大箱装240盒。10.2.2 将24个中包装随一张装箱单装入成品大箱中，装箱单（合格证）上应有包装人、检验人印章或工号标记。封好大箱，封箱时应严密，胶带应平整，保持箱体美观，打包时松紧度适中。10.3贮存要求10.3.1中间体贮存：30以下保存，贮存周期不得超过20天。10.3.2待包装产品：储存时要求按批摆放、上锁管理。10.3.3小盒、防伪标贴、说明书等要专库存放，加强管理。10.3.4其它包装材料在干燥处存放，并严禁烟火。10.3.5成品贮存：遮光、密封，在凉暗干燥处保存。11. 劳动组织、岗位定员、操作工时与生产周期11.1劳动组织固体制剂车间安奇（14：1）干混悬剂的生产分3个工段：11.1.1配料制粒工段（包括称量、烘干