第十章 肾上腺激动 2011.ppt

肾上腺素受体激动药 第十章 adrenocepteragonists 南方医科大学药学院李晓娟E mail lixiaoj 拟交感胺类药 sympathomimeticamines 拟肾上腺素类药 adrenomimeticdrug 4个 休克低血容量性感染性 中毒性心源性神经源性过敏性高排低阻型低排高阻型 第一节构效关系与分类 称儿茶酚胺类 构效关系 肾上腺素受体激动药的基本化学结构为 苯乙胺 苯乙胺由三部分组成 苯环 碳链 氨基 1 儿茶酚胺 catecholamines 属儿茶酚胺的药物有 肾上腺素 去甲上腺素 异丙肾上腺素 多巴胺 2 非儿茶酚胺属非儿茶酚胺的药物有 间羟胺 麻黄碱 甲氧明 苯肾上腺素 新福林 3 儿茶酚胺的结构与药物作用强 弱及时间长 短有关 儿茶酚胺药物作用强 维持时间短 易被COMT灭活 非儿茶酚胺药物作用弱 维持时间长 不易被COMT灭活 4 碳原子上的氢被 CH3取代后 不被MAO灭活 作用时间长 易被神经末梢摄取 并促进递质释放 如间羟胺 麻黄碱 5 胺基上的氢被不同基团取代后 药物对 受体选择性产生改变 如H原子被 CH3取代后 为肾上腺素 对 1受体有活性 H原子被异丙基取代后 为异丙肾上腺素 对 1 2受体有活性 对 受体无活性 R1R2R3R4R5adrRNAOHOHOHHH adrOHOHOHHCH3 IspOHOHOHHCH CH3 2 DAOHOHHHH MetaHOHOHCH3H EphHHOHCH3CH3 4 3 不易被MAO氧化 作用时间长 促进NA释放 外周强中枢强 作用短长 1血管 皮肤 粘膜 内脏 平滑肌 2突触前膜负反馈调节 1心脏 2血管 骨骼肌 冠脉 支气管平滑肌 3 脂肪细胞 肾上腺素受体 受体 受体 分类 1 受体激动药2 受体激动药3 受体激动药 心肌 代谢产物腺苷增加 一 药理作用 1 2 1 去甲肾上腺素 noradrenaline NA norepinephrine NE 收缩几乎全身小动脉 小静脉小动脉 毛细血管 静脉 大动脉皮肤 粘膜 内脏 肾 肝 骨骼肌例外 冠脉扩张 2 R兴奋 负反馈调节过剧的血管收缩 1 血管 1 心肌 代谢产物腺苷增加 冠状血管舒张 血流量增加 1 心脏兴奋 心肌代谢产物腺苷增加 腺苷具有很强的冠状血管舒张作用 这是由于心脏兴奋后 代谢加速 局部组织O2分压降低 心肌细胞内的ATP分解成ADP和AMP5 核苷酸酶腺苷 2 血压升高 提高了冠脉灌注压力 3 激动突触前膜 2受体 2 心脏 1 收缩力加强 心率加快 传导加速 作用较Adr弱 整体 BP 迷走神经 心率减慢 小剂量 心脏 收缩压升高 血管作用弱 舒张压不变 脉压加大较大剂量时 外周血管强烈收缩 使舒张压 收缩压均上升 脉压变小 3 血压 对机体代谢影响较弱 大剂量时血糖升高使孕妇子宫收缩频率增加中枢作用弱 4 其他 二 临床应用 1 各种休克 早期 避免长时间或大剂量用药 以免造成微循环障碍 神经性休克早期血压骤降 血管收缩 增加脑及冠脉流量 2 治疗上消化道出血NA1 3mg 稀释口服3 急性低血压 药物中毒性 药物 氯丙嗪 中毒等引起的急性低血压其它 嗜铬细胞瘤切除术 交感神经切除术 败血症 局部收缩食道 胃粘膜血管 三 不良反应 1 血管外渗 局部组织缺血坏死2 急性肾功能衰竭 少尿或无尿 用药期间尿量 25ml h3 不可突然停药 避免血压突然下降 选用大静脉给药 普鲁卡因或酚妥拉明局部浸润注射 甘露醇 1 收缩血管作用较NA弱而持久2 既有直接作用 又通过置换 促进NA释放3 易产生快速耐受性4 不易引起心律失常及少尿 故目前临床上作为NA的代用品5 用于心源性 感染性及出血性休克 早期 还用于手术后或脊椎麻醉后的低血压 间羟胺 metaraminol 阿拉明aramine 1 作用机制 1 直接作用于 1受体和 1受体 1受体作用较弱 2 间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取 进入囊泡 置换囊泡中的NA 促进NA释放 作用特点 1 间羟胺收缩血管作用及升高血压作用比NA弱 因不被MAO灭活 故升压作用持久 为NA的代用品 用于各种休克的早期 2 1受体兴奋作用较弱 不引起心率失常 3 对肾血管无明显收缩作用 不引起急性肾功能衰竭 4 快速耐受性 因囊泡内NA的释放量逐渐减少 效应也逐渐减弱 5 本品化学性质稳定 因收缩血管作用较弱 可肌注 不引起局部组织缺血坏死 去氧肾上腺素 苯氧肾上腺素 新福林 Phenylephrine neosynephrine 甲氧明 methoxamine 1作用机制与间羟胺相似 不易被MAO灭活 与NA比较 升血压作用弱而持久 可用于抗休克治疗 静脉点滴 肌注均可 血管收缩及肾血流量减少比NA更明显 临床应用 1 抗休克2 防治腰麻 硬膜外麻及全身麻醉的低血压3 阵发性室上性心动过速升压时通过迷走神经反射性心率减慢 4 扩瞳为快速短效扩瞳药 常用于眼底检查 兴奋瞳孔开大肌的 1受体 使瞳孔扩大 比阿托品作用弱 不升高眼内压和调节麻痹 1 R收缩全身血管作用较NA弱 第三节 受体激动药 一 肾上腺素 adrenaline 由肾上腺髓质分泌 激动 1受体和 1 2受体 对受体激动作用强度相等 一 药理作用 1 心脏 1有利 每搏 分心输出量不利 心肌耗氧量 易致心律失常心脏兴奋性增加 心收缩力加强 传导加快 心率加快 心输出量增加 剂量大或静脉注射过快时 可出现心律失常 甚至心室颤动 2 血管 1 2 1R皮肤 粘膜 内脏 肠系膜 肾血管 血管收缩 2R冠脉 肝脏 骨骼肌血管舒张治疗量对脑 肺血管影响不大冠状血管扩张 激动 2受体腺苷作用血压升高 提高灌注压 1SP 1与 2作用抵消DP变化不大血管以收缩为主SP DP均单次注射血压呈双相反应 3 血压 与剂量和给药途径相关 治疗量or慢滴 大剂量or快滴 小剂量 2BP骨骼肌 先给 受体阻断剂 Adr出现血压翻转现象 4 平滑肌 支气管 胃肠道 膀胱 子宫 支气管 2 R支气管扩张 肥大细胞 2 R组胺释放 粘膜下血管 1 R水肿5 代谢 机体代谢增加 耗氧量增加20 30 血糖 肝 肌糖原分解 胰岛素释放 脂肪分解 激活甘油三酯酶 平喘 三 临床应用 1 过敏性休克药物或抗原引起首选 1 1 RHr心缩力BP 1 2 R粘膜血管收缩 支气管扩张消除水肿 解除呼吸困难 2 R过敏性递质释放减少 肌内或皮下给药 危急时静脉注射 过敏性休克 血压下降 支气管收缩 粘膜水肿 过敏介质释放 呼吸困难 2 支气管哮喘仅用于急性发作首选3 血管神经性水肿及血清病4 心脏骤停麻醉 手术意外 溺水 药物中毒等引起的0 25 0 5mg心内注射 三联针 NA AD ISO 5 与局麻药配伍和局部止血比例1 2500006 治疗青光眼 延缓其吸收 延长麻醉时间 减少吸收中毒 减少麻醉药用量 心律不齐 出血 CNS紊乱 肺水肿等禁忌症 高血压 器质性心脏病 糖尿病 甲亢 四 不良反应 血管扩张药缓解 二 多巴胺 D dopamine DA DA受体外周分布在冠状血管 肾 肠系膜 使血管扩张 1 作用远大于 一 药理作用 1 心脏 1 促进NA释放 心收缩力及心输出量 较缓和 心率影响小 治疗量不引起心率变化 大剂量才使心率加快 所以较少引起心律失常和心悸 2 对血管和血压 兴奋D1 冠 脑 肾 肠血管 舒张兴奋 皮肤 粘膜血管 收缩一般治疗量对血压影响不大 高浓度兴奋心脏 收缩压 3 肾脏 改善肾功能扩张肾血管cAMP排钠利尿肾小管D1受体 D1受体 1抗休克 对各型都有效 注意补足血容量 是目前最重要的抗休克药 对伴心缩力减弱及尿量减少者疗效较好因作用时间短 需静脉连续滴注给药2与利尿剂合用 解除急性肾衰 二 临床应用 三 麻黄碱 ephedrine 1 性质稳定 可口服2 心血管和支气管作用与Adr相似 但比肾上腺素作用较弱 温和而持久直接 受体间接促进释放NA3 可通过BBB 中枢作用失眠4 反复使用可产生快速耐受性 1 预防支气管哮喘或治疗轻症 2 鼻黏膜充血引起的鼻塞 3 防治某些低血压状态硬膜外和蛛网膜下麻醉引起的 4 缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤粘膜症状 5 临床应用 第四节 受体激动药 一 1 2受体激动药异丙肾上腺素 isoprenaline 1 心脏 Hr收缩力传导2 血管和血压 1SP 2冠状 骨骼肌血管舒张DP 一 药理作用 1 2 3 支气管 2支气管扩张无 1无消除粘膜水肿4 其他 组织耗氧血糖 弱 FFA 1 支气管哮喘 控制急性发作2 房室传导阻滞 度3 心脏骤停心室自身节律缓慢 房室传导阻滞 窦房功能衰竭并发的4 休克心排出量低 外周阻力高的患者 二 临床应用 与NA或间羟胺合用 心内注射 三 不良反应和注意事项心悸 头晕 缺氧 注意 剂量不宜过大 禁用于冠心病 心肌炎 甲亢 二 选择性 受体激动药 1激动药 多巴酚丁胺 dobutamine 特点 1 2与ISP比较 心肌收缩力 心率 作用机制 选择性激动 1受体 为 1受体激动药 加强心收缩力和增加心输出量 对 2受体作用很弱 对 1受体几无作用 与ISO比较 多巴酚丁胺正性肌力作用显著 不增加心肌氧耗和心动过速 临床应用 1 心力衰竭 由于心脏手术或心肌梗塞引起的心力衰竭 特点是选择性激动 1受体 增加心收缩力