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小细胞肺癌治疗进展 1 SCLC在肺癌中的特点 中国发病率略低于北美 9 5 18 20 25 发病和吸烟量 职业接触史有关恶性程度高 预后恶劣 病程发展迅速典型全身性疾病 全身性治疗Myc基因家族为其主要分子生物学表现非内分泌性内分泌肿瘤 2 小细胞肺癌在肺癌中的比率 各国家报道不一美国癌症研究院18 欧洲20 25 我国港台地区14 大陆地区10 15 3 小细胞肺癌 SCLC 10 25 SCLC 生长迅速 转移快 恶性度高 易早期转移平均自然生存期仅3 6月预后差 4 SCLC治疗的历史发展 60年代前 手术60年代 不可手术 化疗70年代 化疗 辅助放疗 手术仍持否定手术 化疗 后期 化疗RR 40 50 80年代 化疗 手术 化疗建立多学科治疗模式化疗RR 60 90 5 一 SCLC有关治疗的临床 生物学特点 恶性度最高 治疗需 强 发展最快 倍增时间 TD 短75 9天90 SCLC诊断时已有胸内器官 组织侵犯 淋巴道 远道转移 局限期 30 40 广泛期 60 70 治疗要争速度 抢跑道 打主动仗 步步紧跟 6 小细胞肺癌诊断时胸外受累情况 7 3 临床分期重要 指导治疗 判断预后1973VASOG 退伍军人外科管理小组 LD 同侧肺 肺门 纵隔 锁骨上淋巴结 同侧胸水 对侧纵隔淋巴结ED 超出上述范围 心包积液 双侧胸腔积液1989IASLC 国际肺癌协会 LD 同上 对侧锁骨上淋巴结ED 超出上述范围 8 1989Joseph I II III期同NSCLCIIIA有胸水 但未找到癌细胞IIIB心包积液 心包侵犯IVAT N M1 2IVBT N M3M1一个转移M2腹腔外转移M3多脏器转移 9 MountainTNM同NSCLCI期 aT1N0M0bT2N0M0II期 aT1N1M0bT2N1M0 T3N0M0III期 aT3N1M0 T1 3N2M0b任何TN3M0 T4任何NM0IV期 任何T 任何N M1 10 小细胞肺癌分期程序 完整的病史和体格检查胸部X 线片和胸部CT气管镜检查腹部B超或腹部CT全身骨同位素扫描脑CT单侧或双侧骨髓穿刺肿瘤标志物 NSE CEA LDH AKP等 11 4 化疗敏感RR 60 90 CR 30 40 局限期可能治愈化疗剂量 足 强不足量 耐药细胞株形成 复发5 典型的全身性疾病全身治疗为主 化疗是SCLC治疗的基石 适用于各期SCLC6 多学科治疗在SCLC中的发展已成为肺癌治疗的一种模式 12 7 SCLC分子生物学表达和化 放疗敏感性相关 SCLC常见的分子和基因异常基因基因突变频率MycDNA扩增 过度表达10 14 C mycN mycL myc3p FHIT 缺失90 Rb缺失 磷酸化90 p53缺失 点突变 过度表达80 K ras Her b2 neu Bcl 2癌基因与小细胞肺癌无关 13 C myc 放疗抵抗性 复合型 生长快mycN myc 化疗不敏感 浸润性强L myc 有无转移 术后预后有关P53 恶性程度 病期 发展 14 8 小细胞肺癌的神经内分泌属性 神经内分泌肿瘤 起源于Kulchitsky细胞合成 贮存 分泌 神经胺类 神经肽类5 HT ACTH 降钙素 抗利尿激素 催乳素 蟾皮肽等监测病情发展Cushing s生存期短化疗能改善旁癌综合征 但对神经系统综合征无效 15 9 SCLC的亚型和治疗预后有关纯型 化疗效果好复合型 混有大细胞 鳞 腺型 化疗疗效差10 异质性存在复发纯SCLC35 转型 成为NSCLC或混有NSCLC的肿瘤耐药性 化疗方案也相应改变 16 11 小细胞肺癌的预后 宿主因素一般状况KPS 能自由活动预后好 性别 女性预后好 肿瘤因素期别 局限期好于广泛期 局限期 无纵隔或锁骨上淋巴结转移和无胸水预后好广泛期 转移器官少 无肝或脑转移预后好肿瘤标志物乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶增高预后差分子生物学因素Myc P53 17 二 化疗 是各期SCLC必要的治疗手段 与NSCLC相比 化疗起主导作用 一 SCLC目前化疗特点1 2 3个药物联合化疗已广泛应用2 化疗药物同时应用优于序贯应用 18 3 剂量要足4 短间歇 序贯性强5 强化剂量优于标准剂量6 周期性交替方案优于单一方案7 综合其他疗法 19 二 化疗适应征 适用于各期SCLC1 术前化疗II期 部分IIIa期缩小病变范围 降期 提高手术全部切除率控制微转移 推迟复发和转移癌细胞活力 减少术后播散 20 表1 IIIa期SCLC化疗结合手术的5年生存率年份作者病例数 期 期 IIIa期 全部 1982Shields13223 269 313 61987Liao8091 753 42736 31991Shepherd11951201939 21 2 术后 放疗后 化疗包括I期 消灭残存的癌组织 提高长期生存率3 III期 IV期4 治疗后复发或转移 22 三 SCLC有效化疗药物 1 SCLC常用化疗药物药名缓解率 剂量和用法主要不良反应IFO501 2g M2 v gtt d1 5膀胱出血Mesna400mg v tid 5骨髓抑制Vumon50100mg v gtt d1 4骨髓抑制CBP40350 400mg M2 v gtt d1骨髓抑制明显Vp1650 60120mg M2 v gtt d1 5脱发100mgqd 14 21 PO骨髓抑制VCR351mg M2 v d1 d8神经毒性 便秘 23 药名缓解率剂量和用法主要不良反应VDS302 5 3mg M2 v gtt骨髓抑制d1 d8神经毒性NVB30 4525 30mg v gtt骨髓抑制明显d1 d8 神经毒性MTX3525 30mg M2 v d1 d4黏膜炎 骨髓抑制或 m d8 d11胃肠道反应ADM3050mg M2 v gtt d1心脏毒性 脱发DDP1590 100mg M2 v gtt恶心 呕吐d1或分2天 水化 利尿听觉和肾损害 24 2 SCLC有效的新化疗药物SCLC新药的筛选要求 单药RR 30 1 喜树碱及其衍生物拓朴异构酶I抑制剂CPT 11 100 125mg M2 周 3次后期腹泻RR 初治47 57 复治15 41 Topotecan 1 5 2mg M2 天 5天RR 初治33 39 复治12 38 25 2 紫杉醇类 抗有丝分裂药泰素 Taxol 135 250mg M2泰素帝 Taxotere 75 100mg M2过敏反应 26 3 健择 GEM抗代谢药物 结构类似Ara CGEM 1000 1250mg M2 周 2 3次d1 d8 d15毒性低 尤其血液毒性 27 表2 SCLC新药的单药缓解率 毒副反应 用法 药名RR毒副反应剂量及用法初治复治泰素34 68 过敏 心脏 神经系135 250mg M2 d1泰素帝2818 28过敏 心脏 神经系75 100mg M2 d1健择26 3027血像毒性反应低1000 1250mg M2 周 3次CPT 1147 5715 41中性白细胞降低 后期腹泻100 125mg M2 周 3次Topotecan33 3912 38白细胞 血小板 红细胞降低1 5 2mg M2 天 5天诺维本2713 27神经炎 中性白细胞降低 静脉炎25 30mg M2 周 2次 28 四 SCLC有效化疗联合方案联合用药倾向于和铂类同用表3 SCLC有效化疗联合方案联合方案缓解率 备注CAOCTX1g M2 d1ADM40 50mg M2 d160 70不良反应少VCR1mg M2 d1IAOIFO1 2g M2 d1 5ADM40 50mg M2 d178Mesna与IFO合用VCR1mg M2 d1 29 联合方案缓解率 备注IVPIFO1 2g M2 d1 5VDS2 5 3mg M2 d1 d870 80对混合型SCLC有益 DDP80 100mg M2 d1骨髓抑制或CBP350mg M2 d1IACIFO1 2g M2 d1 5ADM40 50mg M2 d170CBP350mg M2 d1Vp16 口服 Vp16100mgqd 21 PO63 7适用于复治 老年 门诊也可应用 30 联合方案缓解率 备注ICEIFO1 2g M2 d1 5CBP350mg M2 d160 75或DDP80 100mg M2 d1Vp16100mg M2 d1 5CECBP350mg M2 d170Vp16100mg M2 d1 5EPVp16100mg M2 d1 567DDP80 100mg M2 d1 31 联合方案缓解率 备注TPTaxol135 175mg M2 d1注意预防TaxolDDP80 100mg M2 d167 100过敏反应或CBP350mg M2 d1TEPTaxol135 175mg M2 d1Vp16100mg M2 d1 593CBP350mg M2 d1NIPNVB25mg M2 d1 d8IFO1 2g M2 d1 470 80DDP80 100mg M2 d1 32 联合方案缓解率 备注CMC Vp16CCNU70mg M2 d1MTX25mg M2 d270CTX1g M2 d2Vp16100mg M2 d1 33 五 外周血干细胞支持下的高剂量化疗 PBPCS HDCT 化疗疗效 2倍剂量 10倍杀伤力药物剂量 毒副作用 尤其是严重的骨髓抑制G CSF 提高1 5 2 5倍常规剂量PBPCS 提高3 6倍常规剂量 34 应用的对象和条件 PBPCS HDCT 对化疗敏感 SCLC 年龄18 65岁KPS 90分无重要器官的功能性或器质性病变骨髓功能更为重要 35 无其他化疗反指征 包括急性感染和未控制的慢性化脓性疾病常规化疗1 2周期达到RR至少MR者脑 骨髓转移者除外 36 PBPC采取的条件 常规化疗动员后 G CSF300 g 天 5 6天 5 g kg PBMNC 2 108 kg mlPBWBC 10 109 LCD34 细胞 2 106 kg ml 37 上海市胸科医院1997 199919例SCLCPBPCS HDCT方案 CTX3g M2或IFO10g M2VP16750mg M2DDP60mg M2CBP400mg M2 38 表4 SCLC的HDCT与CDCT疗效比较方案例数CRPRRRMST例 例 例 月 HDCT19526 31473 31910022CDCT20210 01575 017858 5PBPCS HDCT RR 长期生存率 39 1例HCRHDCT 手术1例T1N0M0 残留极少量癌细胞3例1例T2N1M01例T2N0M0CDCT 手术1例T1N1M0R 3例1例T3N1M0R 40 三 放疗 化疗 S期作用点不同放疗 G2 M G1期化 放 互补作用 补充杀灭对化疗抵抗的癌细胞 减少耐药细胞 41 SCLC放疗的新观念SCLC对放疗敏感 但放射总剂量等于NSCLC局限期SCLC应及时放疗放疗排在化疗之后一般不用放疗增敏剂 42 局部加用放疗 可提高局限期SCLC的缓解率 生存率文献报道 单用化疗局控率40 50 放疗局控率70 80 期SCLC以化 放 化为目前典型的治疗主要问题 如何综合放疗 化疗 以求较佳疗效 43 一 胸部放疗 1991年第六届世界肺癌会议 综合13个随机分组 化 放组与单化组 的研究结果 2000例局限期SCLC RR 局部复发率 生存率 化 放5年生存率15 肯定胸部放疗地位 44 化疗 放疗和单纯化疗组疗效比较 结果化疗 放疗组单纯化疗组完全缓解率63 81 30 50 部分缓解率30 35 11 31 MST 月 12 2210 122年生存率28 40 14 24 局部复发率28 36 64 82 45 放化疗时序 序贯 交替 同步Komaki 美国 生存率 1年2年3年4年交替79393027同步93705146P值0 01 46 Coy 22单位 332例MST2年生存率4年生存率脑M早放组21 2 月 40 25 18 化疗d1 后放组16 0 月 33 15 28 第3疗程d1 P值0 008 0 050 0425 47 统计资料表明 2年生存率MST化疗1月内 放疗15 40 10 7 20月化疗3 4月 放疗25 30 12 5 14 6月 48 倾向于 化疗 及时放疗祛除25 局部复发 微转移 化疗耐药细胞 化疗结束后 放疗 化疗不敏感的残余癌细胞 49 限制 肿瘤放射量的原因 正常组织耐受力低正常肺组织耐受放射剂量20Gy 20Gy放射性肺损伤肿瘤照射量 更好杀灭癌细胞目前正常组织损伤 保护肿瘤周围的正常肺组织 50 非常规分割放疗 超分割 加速超分割 连续加速超分割 同步加量加速超分割 分段加速超分割三维适形放射治疗使放射体积与肿瘤体积完全相符目的 进一步提高肿瘤放射剂量 51 超分割放疗 采用每次照射剂量低于常规分割剂量 但分割次数增加 Bid或Tid 总治疗时间不变 总剂量增加基础上的照射方法目的 减少肺损伤 有增敏作用 52 基本原理 1 每次照射剂量 组织耐受性 肺 肾 脊髓 2 每次照射剂量 氧增强比值 乏氧细胞敏感性 3 照射次数 肿瘤细胞自我增敏 53 超分割放疗 1 2GyBid 5天 周 6周 72Gy 1 1 1 5Gy 6 8周 常规 2Gyqd 5天 周 6周 60GyM D Anderson肿瘤中心 超分割放疗 4 6周期化疗 2年生存率36 54 目前关于非常规分割放疗的利弊仍在讨论中疗效似有提高但仍需大规模 多中心 长期随访的随机对照试验研究 55 二 脑预防性照射 脑转移发生率 25 37 80 存活2年 脑转移未PCI 228例22 Bunn583例PCI 355例8 56 Arriagada294例 放化疗后达CR者脑转移5年生存率未PCI67 22 PCI40 29 P值0 05 57 1980 1993 国外五组脑PCI研究结果脑转移 生存率未提高目前倾向 原发灶获CR 治疗结束无病期 再行脑PCI肺部病变未控制无意义 58 四 手术治疗 一 SCLC手术治疗的历史1 60年代前 手术治疗为主M D Anderson 368例5年生存率 0 2 59 2 60 70年代 否定了手术MSK回顾报道1931 1971病例仅7 可切除肿瘤仅2例生存超过5年146例可手术切除但未切除者与41例手术切除比较 生存期无差异 60 BMRC 随机比较了手术和放疗的疗效 组别 例数 中位生存期 月 生存率 1年 2年 5年 手术 放疗 71 73 6 5 10 21 4 1 22 10 4 生存期有显著差异 p 0 04 61 治疗方法与生存率 62 3 70 80年代LIAO回顾报道143例 1957 1976 63 1982 Shield随机分析148例 1 64 1982 Shield随机分析148例 2 期别与生存率5 yrs T1N0M059 5P 0 001T1N1M031 3T2N0M027 9T2N1M09T3orN23 6 65 LIAO 前瞻性分析100例治疗方法与生存期 上海胸科医院 1986 总的5年生存率36 3 I期5年生存率为53 4 III期为31 4 甲组I期5年生存率高达91 7 66 多伦多大学报道 化疗后手术切除与适应手术而未切除的患者比较 生存率有显著差异I期SCLC先化疗后手术比化疗联合胸部放疗获得更高的生存期II III期者与其他适应手术但未做手术的患者相比 生存无差异 67 上述研究说明 单手术效果差手术联合化疗能延长生存期手术联合化疗与期别明显相关80年代 选择性手术 结合化疗 综合治疗 68 二 手术与化疗的关系 手术化疗化疗手术化疗手术化疗 69 1 手术后化疗 5年生存率 70 2 化疗后手术疗效 切除率 病理缓解率 71 2 化疗后手术 生存率 72 化疗后手术与手术后化疗的比较 前瞻研究110例 上海市胸科医院 P无意义 73 化疗后手术优于手术后化疗 SCLC的特性 全身性 发展快 广泛转移多程联合化疗的有效率 80 化疗后病理变化 LING 48例 肿瘤消失 镜下肿瘤残余变性坏死轻度退变化疗 2周期 PCR 74 化疗后手术的死亡率和并发症 化疗后手术的死亡率为0 10 与因其他指征行肺切除的预期结果相比 没有死亡率和并发症发生率的升高 75 三 术后辅助化疗周期 76 四 周围型孤立结节的手术 周围孤立结节手术效果好于中央型 其中I期更好 但此类型少 77 五 手术治疗的指征 TNMI期可行根治性切除再化疗TNMII期先化疗再手术 先手术再化疗IIIA期化疗达CR PR 再手术 78 五 小细胞肺癌生物治疗的进展 80年代BCG80末 90年代IFN90年代IFNIL II树突状细胞21世纪生物治疗为研究重点 79 生物治疗的分类 主动免疫疗法非特异性BCGIFNIL2特异性肿瘤抗原被动免疫疗法抗体单克隆 多克隆抗体细胞TILLAK间接疗法抑制生长因子或血管生长因子 80 生物学治疗的常用方法 与化放疗同时用化放疗后维持治疗IFN300 600IUBIW TIWI H4 6月IL250 200IUBIW TIWI H 81 生物治疗有效的报道 RRSTCohen随机胸腺素V60mg m2 Mattson随机 IFN延长CR时间ClamonHD IL221 Zaragonlitis随机aIFN CTCR 2000Ruotslainen随机aIFN300 600u p ns 82 生物治疗无效的报道 1980STOG随机BCG化放疗同时1988Scher随机