原发性 甲状腺 恶性淋巴瘤.doc

甲状腺、甲状腺囊肿、甲状腺瘤、甲状腺结节、桥本氏病、甲状腺炎、甲状腺肿大（）甲状腺是人体最大的内分泌腺体，位于甲状软骨下紧贴在气管第三，四软骨环前面，由两侧叶和峡部组成，平均重量成大约20-25g，女性略大略重。当你发现颈部增粗或有肿块时，即使没有什么不适的症状，也应想到是否发生了甲状腺肿大或其他甲状腺疾病。此时应及时去医院就诊。甲状腺相关疾病知识：甲状腺、甲状腺肿大 甲状腺囊肿、甲状腺瘤、桥本氏病、甲状腺炎、（）静息型甲状腺炎静息型甲状腺炎(silent thyroiditis，ST)是甲状腺炎的一种特殊类型，又称为无痛性甲状腺炎(painless thyroiditisPT)。1971年Hamburger首先描述1例称为“潜在型亚急性甲状腺炎”以来，越来越多的学者相继报道此类病例，并承认这是一种独立的疾病。ST具有亚急性甲状腺炎和慢性淋巴细胞性甲状腺炎的共同特点但又不完全相同。近年有人将其归为亚急性甲状腺炎，称之为亚急性淋巴细胞性甲状腺炎，以区分亚急性肉芽肿性甲状腺炎(通常所称的亚急性甲状腺炎)此外，本病尚有亚急性非化脓性甲状腺炎、产后无痛性甲状腺炎等名称。 流行病学ST分为散发型和产后型产后型ST由Amino于1976年首先报道，由于与妊娠和分娩关系密切，称之为产后甲状腺炎，多见于产后26个月在产后妇女中的发病率为5.5%11.3%流产后也有发生产后甲状腺炎的报道。散发型ST可发生于593岁的各年龄组中，中位发病年龄40岁好发于女性男女比例为1315)ST在因甲亢症状初诊的患者中约占5%20% 。 美国、加拿大、欧洲和日本等国的报道，散发型和产后型的发生率有很大的不同。在美国的费城、博克利及弗吉尼亚，这些地区的所有甲亢原因中，本病发生率低于5%，而得克萨斯为15%，威斯康星为23%。本病发病有增加趋势，Nikolai等报道4年增加了255%。而产后甲状腺炎的发生率也显示有相似的差异。从丹麦或沙特阿拉伯无病例发现，至威尔士的发生率高达17%。当然这些差异也可能有评估方法不同的因素。 发病病因ST的确切病因及发病机制尚未明确，既往有三种观点： 1.认为ST是亚急性甲状腺炎的一种罕见特殊类型 有报道病毒感染后发生ST流行病学研究显示ST发生与地理、环境和季节等因素有关属于破坏型甲状腺炎。病毒感染致甲状腺滤泡细胞炎性损害，释放T3、T4致甲亢甲状腺无痛亦无触痛可能是一种新病毒株感染所致或不同个体对同一种病毒的不同反应所致 2.认为是慢性淋巴细胞性甲状腺炎的一种特殊类型 属于自身免疫性疾病。有报道发现HLA-DR3和DR5病人易患ST部分病人TGAb和TPOAb滴度升高(约占50%)，TSAb(甲状腺刺激性抗体)阳性(10%)，病理检查显示淋巴细胞性甲状腺炎样改变。 3.认为是病毒感染和自身免疫反应综合作用所致的一种特殊类型的甲状腺炎 病毒感染(有其地理、季节性)为发病诱因，致不同个体产生不同程度细胞免疫反应及某些特异个体(如HLA-DR3和DR5等)产生自身免疫性抗体。 对于产后甲状腺炎有人认为可能是一种原已存在的亚临床甲状腺自身免疫性疾病，产后由于机体免疫机制作用减弱，病情自行发展进入临床期。自身免疫性甲状腺疾病在妊娠初期的3个月内，抗甲状腺抗体滴度可能是高的，但在妊娠中后期抗体滴度下降直至消失。而在分娩后可出现暂时性的“免疫反跳”，抗体滴度恢复至妊娠前水平，甚至更高，或在产后暂时性出现抗体，这种免疫性反跳作用对敏感个体是一个强刺激，可能使病情发展或复发。 ST与其他自身免疫性疾病如型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等并存或先后发生，也证实它是一种自身免疫性疾病。有人测定患者血清中白介素12(IL-12)和白介素5(IL-5)水平，检测自身免疫性甲状腺疾病中的辅助性T细胞型免疫反应(Th1-type)发现ST病人的血清IL-12水平明显高于正常对照组和亚急性甲状腺炎合并甲亢组ST病人的IL-12与IL-5的比值也明显高于正常对照组和Graves病组，IL-5在Graves病和慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者的血清中明显升高，但在ST并不升高，说明ST的发病为一种Th1-type免疫反应。 遗传因素和环境因素(如高碘饮食)与ST的关系近年也多有报道但仅限于一些相关性因素的研究报道。 发病机制1.发病机制 自身免疫反应使甲状腺滤泡细胞受损甲状腺摄碘功能下降，胶体外溢，以致贮存的甲状腺素大量释放入血而出现甲亢症状。随着炎症过程进展，贮存的甲状腺激素耗竭，而甲状腺又无能力合成新的甲状腺激素，甲亢症状缓解或消失，约一半病人出现临床甲减或实验室检查出甲减。TSH升高，血清T3、T4滴度降低。随着甲状腺的炎症消退，损伤得以恢复，131I吸收率可以转为正常或高于正常TSH恢复正常，甲状腺产生和释放新的激素，病情自行缓解。 2.病理改变 在全部标本中有淋巴细胞浸润是共同表现也能看到类似亚急性甲状腺炎那样的滤泡细胞破坏及纤维化，但较少见到异物巨细胞和桥本氏甲状腺炎的特征性的生发中心改变。 临床表现ST的典型临床病程可分为4期：甲状腺毒症期(早期)甲状腺功能正常期、甲状腺功能减退期(甲减)和恢复期。但有一半的病人并无甲减期而仅有前二期。 1.甲状腺毒症期 主要的临床表现是甲状腺滤泡破坏后，甲状腺激素溢出而形成的甲亢症状发病突然，一般全身症状与其他疾病所致甲亢表现并无差别。其临床特点有： (1)发病前一般无病毒感染的前驱症状，无碘接触史 (2)通常表现为轻度或中度甲亢约10%病人可出现高代谢状态一般无突眼约80%病人可无任何临床症状。 (3)无发热，约50%的病人血沉增快。 (4)约一半的病人甲状腺肿大少数可伴有结节 (5)甲状腺无痛亦无触痛，是ST的显著特点。 (6)无胫前的黏液性水肿。 (7)血清T3、T4、FT3、FT4均可升高，TSH降低。 (8)甲状腺131I吸收率明显下降和延迟，尤其24h吸收率在3%以下，给予甲状腺素后并不回升。 (9)约50%的病人弥漫性或局灶性淋巴细胞浸润，组织纤维化和Hurthle细胞极少见，未见亚急性甲炎的肉芽肿改变。 (10)尿碘含量升高。 2.甲状腺功能正常期 ST病人一般在26个月内症状缓解，血清T3、T4下降131I吸收率升高达正常水平，甲亢症状消退，此期可持续数周。 3.甲状腺功能减退期 约1/41/3病人血清T3、T4可进行性下降而出现甲减，TSH升高，此期可持续16个月，通常不超过1年临床可出现甲减表现。轻者可在短时间内自行缓解，极少发展为永久性甲减。 4.恢复期 临床症状消失，血清甲状腺激素水平和131I吸收率均恢复正常，部分病人不经过甲减期就直接进入恢复期。 产后型ST病人的临床表现常短暂而模糊，有明显的个体差异性。病人多在产后16个月出现甲亢表现，起病较急。特征为产后一过性、无痛性、弥漫性或结节性甲状腺肿大甲亢表现较轻，主要为体重减轻、明显疲乏感、心悸食欲增加及神经系统症状，如怕热、多汗、紧张、焦虑注意力不集中、记忆力下降。血清T3T4FT3、FT4升高，TSH下降，131I吸收率下降80%以上病人TPOAb阳性，而TGAb阳性者约1/3。仅有40%的病人具有特征性甲状腺功能演变过程，60%的病例只有甲亢期，经治疗后直接过渡到恢复期无甲状腺功能改变的患者，往往仅有无痛性甲状腺肿大产后型ST病人再次妊娠时复发率可高达50%。 并发症： 有少部分患者可发生永久性甲状腺功能减退。 疾病诊断对于产后1年内出现的疲劳、心悸、情绪波动或甲状腺肿大的任何妇女都应怀疑有产后甲状腺炎有可能。对于中年人，出现无痛性甲状腺肿大，有甲状腺功能亢进的表现，且血清T3、T4升高，甲状腺摄131碘率降低宜应考虑本病。 鉴别诊断： 1.亚急性甲状腺炎 亚急性甲状腺炎很少发生甲亢，甲状腺疼痛且有压痛；而无痛性甲状腺炎的甲状腺不痛亦无压痛；伴有甲亢症状的亚急性甲状腺炎很少反复发作；而10%15%的无痛性甲状腺炎可反复发作。病毒感染前驱症状常见于亚急性甲状腺炎；很少见于无痛性甲状腺炎。亚急性甲状腺炎大多数血沉加快，可达100mm/1h；而无痛性甲状腺只有轻度增快。 2.Graves甲亢 Graves甲亢T3、T4值增高吸131I率亦升高；而无痛性甲状腺炎，T3、T4值增高，T3/T4201，FT3/FT40.24，吸131I率降低(常3%)。可无突眼及胫前黏液性水肿，病程短至数周或数月 3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎 虽然二者甲亢症状相同，但慢性淋巴细胞性甲状腺炎吸131I率尚在正常高界或高于正常，甲亢症状很少自然缓解针吸活检可以对鉴别有诊断意义。 4.与131I降低的其他疾病鉴别 如碘甲亢、药源性甲亢、转移性功能性甲状腺癌等鉴别。 5产后型 还应注意与缺乏甲状腺激素使垂体假腺瘤性增生的高催乳素血症及真正的产后发生的催乳素瘤相鉴别。产后甲状腺功能障碍引起的长期闭经应与席汉综合征或自身免疫性垂体炎相鉴别。 疾病检查1.甲状腺功能检查 疾病早期，随着甲状腺滤泡的破坏，血循环中T3、T4明显升高。血清甲状腺球蛋白升高T3/T420:1(ng/g)。也有作者认为FT3/FT4测定0.24(nmol/nmol)能更客观反映无痛性甲状腺炎时的甲状腺功能情况作为诊断依据。 2.红细胞沉降率 疾病早期正常或轻度升高这与亚急性甲状腺炎显著不同 3.131I摄取率检查 甲状腺131I摄取率下降TSH刺激也不能使其增加。 4.甲状腺球蛋白抗体和微粒体抗体检查 在半数病人可呈阳性。 5.组织病理学检查 针吸活检，表现为弥漫性或局灶性淋巴细胞浸润，无肉芽肿改变，无桥本氏甲状腺炎所见的纤维化，无生发中心形成或罕见。 疾病治疗ST最主要的治疗应该是在早期即甲状腺毒症期做出正确诊断以避免不适当的治疗。 1.受体阻滞药 由于ST是自限性疾病其甲亢可自行缓解因此，多数人主张只用受体阻滞药(如普萘洛尔)对症治疗，普萘洛尔3060mg/d分3次口服，可有效抑制T4转变为T3，使TT4FT4水平升高，而TT3FT3水平下降，在甲亢症状缓解后应及时停药。放射性碘和手术是不可取的。 2.糖皮质激素 能显著缩短甲状腺毒症期，对于抑制全身免疫反应有一定疗效，可用泼尼松(强的松)3050mg/d逐渐减量至1020mg/d，治疗4周以上。减量后的持续时间是直至血清学检查甲状腺功能恢复正常为止，以减少复发但糖皮质激素不能影响甲减的发生和复发，使用时应掌握指征。 3.甲状腺素 甲减期症状明显可用小剂量甲状腺素治疗以缓解症状或密切观察病情发展，不作任何治疗，多数病人会自行度过甲减期而恢复。甲状腺素的替代治疗一般为36个月剂量为：左甲状腺素(左甲状腺素)50100g/d或甲状腺素片40120mg/d，可根据血清T3T4、TSH水平和病人临床症状而调整剂量。 4. ST的治疗中应注意的问题 (1)首先应对可疑甲亢或亚急性甲状腺炎病例仔细甄别根据其临床特点诊断有无ST可能，可作FNAC或组织活检明确诊断。 (2)如诊为ST，禁忌手术或核素治疗 (3)如表现为轻度至中度甲亢，仅对症治疗，如常用普萘洛尔。如甲亢症状严重，可考虑小剂量短期抗甲状腺药物治疗一旦甲亢症状减轻，应立即停药。 (4)如类似亚急性甲状腺炎特征突出的病例，可早期少量使用激素治疗。 对于TPOAb阳性的亚临床甲状腺自身免疫疾病患者，应予以注意。这些病人在一些特定条件下如病毒感染、某些可造成自身免疫过程激化的应激因素、高碘负荷、源性肾上腺皮质激素水平过低及干扰素治疗丙型肝炎时均可发生ST。因此，在特定人群中广泛筛查TPOAb对及时发现和防治ST有一定意义。 疾病预后甲状腺肿及甲状腺功能障碍对年轻妇女只是短暂不适，无真正危险性，但合并红斑狼疮者应引起重视。产后甲状腺炎病人急性期过后半数病人仍有甲状腺肿，测定抗甲状腺抗体滴度仍高，TSH对TRH试验呈过度反应，再次分娩后PPT复发的危险性为25%40%无论病人甲状腺实质是否有萎缩，真正的危险是永久性的甲状腺功能减退有报道，即使在一次缓解之后，仍有10.3%29%的病例会成为永久性甲状腺功能减退.原发性甲状腺恶性淋巴瘤百科名片原发性甲状腺恶性淋巴瘤，英文名：primary thyroid malignant lymphoma ，原发性甲状腺恶性淋巴瘤(primary thyroid malignant lymphoma，PTML)是指原发于甲状腺的淋巴瘤，为少见的甲状腺恶性肿瘤。病因PTML的病因至今尚未完全明确，可能与病毒感染、免疫缺陷等因素有关。文献报道，PTML40%85%可同时合并慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimotos thyroiditis，HT)。认为，HT的发病因素，可能由于呼吸道病毒感染，导致机体免疫反应而发生。这间接证明PTML可能存在同样的发病因素，但两者的关系至今仍未阐明， 究竟是甲状腺淋巴瘤中的淋巴细胞浸润导致了HT的发生，还是由于甲状腺炎中的淋巴细胞长 原发性甲状腺恶性淋巴瘤期慢性刺激，诱导了PTML的发生?相信对两者的关系的阐明， 必将有助于发现PTML的发病原因。 发病机制： 原发性甲状腺恶性淋巴瘤PTML绝大多数是B细胞来源的非霍奇金氏淋巴瘤，偶可见T细胞来源。以往的甲状腺小细胞癌已统一归为PTML。PTML通常为中度恶性的弥漫性大细胞淋巴瘤，已证实其中69%主要为黏膜相关性淋巴样组织来源的淋巴瘤， 黏膜相关淋巴样组织(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)是指病理免疫学证实的一组具有相似分布特点及生物学行为的淋巴组织，主要位于胃肠道， 肺支气管、咽黏膜层。与其相关的免疫活动主要位于黏膜，具有典型“淋巴细胞循环”现象。甲状腺为循环淋巴细胞优先落户的MALT器官，PTML多数具有MALT淋巴瘤的特点。 1.病理分类 沿用NHL组织病理学分类，Working Formulation分类如下： (1)高度恶性(低分化)：大细胞免疫母细胞性；淋巴母细胞性；无分叶小细胞性。 (2)中度恶性(中度分化)：弥漫性，分叶细胞；弥漫性，混合大、小细胞；弥漫性大细胞。 (3)低度恶性(高分化)。 2.临床分期 沿用Ann Arbor分期。 流行病学绝大多数为非霍奇金病， 既往认为发病率为0.6%5%。Banfi报道在非霍奇金恶性淋巴瘤的病人中，表现为淋巴结外淋巴组织病变的占25%30%，其中有10%的病人累及甲状腺，甲状腺恶性淋巴瘤是全身受累的部位之一。但在有甲状腺恶性淋巴瘤表现的病人中，实际上原发于甲状腺的恶性淋巴瘤10%。Wright等报道，PTML的发病率近年有上升趋势，原因可能是诊断水平的不断提高和老年人群的不断增多。 认为，PTML的发病率为2%8%，占所有非霍奇金氏恶性淋巴瘤的2%3%。 临床表现 原发性甲状腺恶性淋巴瘤显微镜下图PTML的临床表现常有： 1.常发生于中老年人，其中约23%亦可发生于小于40岁年轻人。患病人群平均年龄约59岁。 2.女性病人多于男性，男女比例为12.7。 3.病人常表现为甲状腺短期迅速增大，并可出现气管、喉部受压症状， 文献报道甚少有发热、夜汗、体重明显减轻等所谓“B”症状。 4.多数病人就诊时可触及甲状腺肿块，肿块大小不等、质地硬实，常固定，活动度差。可累及局部淋巴结及邻近软组织，40%可出现颈部淋巴结肿大。 5.30%的病人伴有言语不清。 6.20%病人出现声嘶，10%出现呼吸困难，7%伴有甲状腺功能低下表现。 7.远处转移多见于纵隔，可见骨、脾脏侵犯。 诊断临床诊断PTML 有一定困难。术前诊断率低于50%。近年随着影像技术及诊断技术的进步，术前诊断率有较大的提高。 1.临床上如出现下列情况应该高度怀疑本病：甲状腺肿块短期迅速增大，同期伴颈部淋巴结肿大。早期即出现声嘶、呼吸困难。 体检胸部X光片提示纵隔增宽， 气管受压。病人既往有HT病史。甲状腺功能检查提示TG、TM明显升高。 2.辅助检查 血常规、骨髓穿刺、全身骨扫描等可排除血液疾病；细针穿刺抽吸细胞学检查(FNAC)、活组织病理检查可明确诊断；X线检查、CT扫描、B超等，有助于发现转移病灶。 鉴别诊断治疗前必须排除甲状腺良性结节。 如腺瘤、结节性甲状腺肿、常见类型的甲状腺癌以及甲状腺炎 ，必要时采取FNAC及相关的免疫学指标检测，可基本上予以排除。 实验室检查1.血液检查 血常规提示有无贫血及粒细胞减少等情况。 2.甲状腺功能检查 提示TG TM明显升高。 3.骨髓穿刺 排除血液病。 4.细针穿刺抽吸细胞学检查(FNAC) 可同时进行免疫学指标检测和DNA流式细胞学检查，进一步明确诊断。如免疫组织化学染色显示CD20阳性，提示B细胞来源淋巴瘤。有时可见免疫球蛋白升高 特别是、轻链过度表达，免疫球蛋白基因重排检测提示克隆聚集性。FNAC可满足临床诊断要求。若怀疑难以鉴别的HT，则必须辅以上述免疫指标检测，必要时进行手术活检。 其它辅助检查1.X线胸片 可显示纵隔增宽 气管受压等，并有助于了解有无胸腔转移。 2.CT扫描 胸部及腹部CT，有助于了解有无纵隔、腹腔内外的淋巴组织病变。 3.B超检查 肝脾B超检查，排除肝、脾脏器侵犯。 4.淋巴管造影 若出现淋巴水肿，则需行核素淋巴管造影以了解梗阻位置。 治疗关于PTML的治疗原则至今仍有争议。早期许多学者主张手术切除。随着对恶性淋巴瘤研究的深入，已证实淋巴瘤具有高度放射敏感性和化疗敏感性。手术切除在PTML治疗中的应用逐渐下降。甚至已降为仅作为活检的手段 在19501960年放射治疗兴起的年代 多数学者主张实行单一的放射治疗方案 随着20世纪80年代化疗药物的兴起，许多学者又主张化疗。近年多个前瞻性研究指出，联合治疗可能是原发性甲状腺恶性淋巴瘤的最适宜方案， Doria等分析11个系列共211