课件--肿瘤热疗

肿瘤热疗概述 高热杀灭癌细胞的主要 作用机理 抑制DNA RNA和蛋白质的合成 使细胞溶酶体的活性升高 促进癌细胞的破坏 使细胞膜中的脂质和蛋白质发生变化 膜通透性升高 低分子蛋白外溢 导致细胞破坏 使细胞骨架散乱 细胞功能受损 使细胞破坏 局部高热能增强机体免疫功能 促进癌细胞调亡 近年来研究表明 高热对癌细胞的杀伤作用主要是使癌细胞凋亡实现的 例如42 5 结肠癌细胞在8小时凋亡达43 正常组织细胞4小时凋亡降低 12小时内恢复正常 而癌细胞凋亡48小时仍高于对照组 影响高热杀灭癌细胞的因素 1 加热的温度和高热持续时间 42 5 是杀灭癌细胞最低的温度阈 温度升高1 高热持续时间约可减半 2 细胞微环境对热杀伤作用的影响 酸性环境能提高热杀伤作用 例如癌细胞培养基的PH从7 0降至6 4 其动物接种的成功率从100 降至0 3 热耐受的影响 先低热后高热会使细胞产生热耐受 先高热后放射会产生热耐受 先放射后高热能抑制热耐受 热耐受一般在36达到峰值 72小时后消失 高热与放射线并用的抗癌效应 高热与放射线并用对癌细胞有协同杀伤效应 处于分裂期的癌细胞对放射线敏感 处于DNA合成期 S期 的癌细胞对放射线抗拒 S期细胞对高热敏感 位于肿瘤中心部位的细胞处于缺氧状态 对高热敏感 因此两者并用可以互补不足 发挥各自优势的协同作用 热放疗 细胞实验表明 高热与放射线并用对癌细胞的杀伤效应提高730倍 例如 对CHO细胞用放射线4Gy剂量照射 或高热42 43 各60分钟 癌细胞存活率分别为25 8 61 6 放射线 4Gy 分别与42 43 并用 癌细胞存活率将至3 5 和0 15 0 3 动物实验 对动物接种的HB肉瘤用放射线照射16Gy剂量 78只动物无一存活 42 5 60分钟高热作用 可使22 动物存活 高热与放射线并用 动物存活率达77 实验动物为中国仓鼠 丹麦曾总结了829例癌症患者单纯放射治疗 放疗合并高热治疗的疗效 肿瘤完全缓解率 前者为16 38 后者为46 48 完全缓解率提高1 8 3 9倍 高热与化疗药物并用的抗癌效应 高热能使作用部位肿瘤内药物浓度显著提高 高热能破坏癌细胞膜的稳定性 使膜的通透性升高 促进药物对细胞内的渗透 40 5 41 5 可使左旋肉毒素对区域转移的黑色素瘤的渗透从35 提高至80 高热与化疗药物并用能显著提高抗癌效应 例如 在37 用争光霉素处理培养的CHO细胞 细胞的存活率为40 用43 处理的细胞存活率为50 两者并用细胞存活率将至0 1 治疗小鼠乳腺癌 并用阿霉素只能抑制不能治愈 高热42 5 60分钟 10只小鼠有一只治愈 两者并用 8只小鼠有5只治愈 高热治疗实体肿瘤的生物物理学基础 瘤块状肿瘤内血管的结构特点 形态异常 呈线圈样扩张扭曲 血流阻力大 微血管壁由单层内皮细胞和缺乏弹性基膜的外膜组成 脆弱易破裂 微血管有大量的窦状隙处于开放状态 温度升高血流量不增大 血管内皮细胞间隙大 部分由肿瘤细胞衬覆 细胞增生向管腔内突出 引起阻塞 血管神经感受器不健全 对温度感受性差 肿瘤血流量低 用同位素稀释法测定肺癌 肾癌 肠癌的血流量 发现每克肿瘤组织的血流仅为肿瘤邻近正常组织血流量的1 15 肿瘤越大 每克肿瘤组织的血流量越低 在局部高热作用下 肿瘤和邻近正常组织温度升高 由于肿瘤血流受限 散热困难 其温度显著高于邻近的正常组织 温差可达3 5 例如 肿瘤邻近正常组织被加热至39 5 42 则肿瘤内温度可达43 48 故局部热疗能杀灭癌细胞而又不损伤正常组织 肿瘤热疗技术 加热技术 利用现代物理方法 将肿瘤组织加热到致死温度 以治疗二型肿瘤 称肿瘤热疗 肿瘤热疗分局部热疗 区域及全身热疗三种 局部热疗与区域热疗在国内医院用得较多 但全身热疗是最近几年国际肿瘤热疗界的重点研究课题 下面简要介绍局部热疗的基本知识 高频电磁波因热效率高 对组织的穿透力强 剂量容易掌握而优先被采用 高频电磁波被机体组织吸收转变为热 而起热作用 目前世界各国局部高热治疗绝大多数采用高频电磁波作热源 高频电磁波按其波长分为射频和微波两个频段 射频又分为长波 中波 短波 超短波4个波段 微波分为分米波 厘米波 毫米波3个波段 局部微波热疗常用915MHz频率 射频局部热疗常用频率为 40 68MHz 13 56MHz 8MHz 不同频率电磁波具有不同的加温性能 请看下面 不同频率的高频电磁波对肌肉 脂肪模型的穿透深度 以下是40MHz射频电容式加温的体模升温曲线 这是40 68 32MHZ差频电容式加温不同深度的体模温度分布图 由于水分对于不同频率电磁波的吸收率大不相同 导致肌肉 脂肪 内脏 眼球 大脑等含水量不同的组织对不同频率电磁波的吸收也大不相同 含水量高的内脏 肌肉等对微波吸收很高 而脂肪吸收率很低 射频电容式作用时 脂肪吸收率较高 而肌肉吸收率较低 以下是摘自水对不同频率的吸收率曲线 不同组织对于不同频率的温升比较 微波不能对腹部做大功率辐射 由于晶体 胃肠 等含水量高 对微波能量的吸收率高 而且这些组织血循环散热功能差 微波作用容易发生过热损伤 因此 腹部微波治疗禁用大功率 睾丸组织也很容易受微波的损伤 头颈 会阴邻近区域作微波热疗时 眼睛 睾丸须加防护 脂肪组织对电容式作用的射频能量吸收率较高 也容易产生脂肪过热而发生损伤 脂肪硬结现象的产生 射频热疗在电极下方 体表 放置冷却水袋 能减轻皮下脂肪过热 使深部肿瘤靶区尽可能的吸收高频电磁能量的作用 早先 人们在两极间采用空气耦合 但电磁散失大 深部几乎没有热场分布 如 体外高频热疗机 仅作为一般理疗用 而提高微波作用深度相当困难 有人曾利用几个微波辐射器同时作用病变组织 但很不理想 主要是升温缓慢 因此 微波热疗只能治疗表浅肿瘤 局部热疗的加热方式 1 经体表电容式透热 必须有水袋降温才能作用于部位较深的脏器肿瘤 但容易脂肪硬结 深部温度不均匀 2 体表 体腔电容式透热 适用于体腔肿瘤 3 经体表电感式透热 作用表浅 适用于表浅肿瘤 4 组织间透热 单针电极或多电极刺入肿瘤组织内 也称之为射频消融 作用于3公分左右实体肿瘤 5 本世纪末出现的射频多电极相控阵技术 两个或多主机系统 美国的BSD 2000 法国的JSM3100和国产NRL内生场 世界肿瘤热疗的尖端科技 环形阵列与内生场热疗 差频聚能 技术固态源 相控阵 适形聚焦 靶区可调多个电极同时叠加聚焦 在人体深部靶区相交 四极分时加热只是改善加热方向 没有叠加电磁波 所以其热场与一对电极的热场相同 多电极同时加热技术 从根本上 完美的解决了深部加温不均匀 又解决了射频热疗的技术瓶颈 脂肪硬结 升温速度快 一般6 8分钟就可以使靶区温度达到40度以上 且不损伤正常组织 实时升温曲线对比 射频热疗 迈达医疗为美国BSD公司OEM的BSD 2000型肿瘤热疗系统 10 迈达医疗器械有限公司 该系列产品获得国家注册号 国食药监械 准 字2011第3250416号 NRL 002型内生场肿瘤热疗机 NRL 003型内生场肿瘤热疗机 NRL 004型内生场肿瘤热疗机 NRL 内生场肿瘤热疗机系列产品 内生场肿瘤热疗系统是国产机唯一出口海外的产品 标志着中国热疗对世界的贡献 已经出口到澳大利亚等国家 内生场肿瘤热疗系统 一台40MHZ射频热疗机 一台32MHZ射频热疗机同时叠加 四极同时加温 2 测温技术 肿瘤热疗必须测定被透热组织的温度 以确保热疗的安全性和有效性 透热治疗的测温仪器要求不受电磁波干扰 必须进行多点测温 以了解热场分布 目前 深部肿瘤的测温仍采用有损测温或人体自然腔道的测温 肿瘤热疗的测温最好有热分布图 但有损测温不可能得到热分布图 但要求能测定肿瘤中心 周边 邻近正常组织的温度 肿瘤热疗的热剂量为 温度 持续时间 但由于测温技术限制 不可能计算准确的热剂量 因此 要求热疗剂量和放疗剂量那样准确是不实际的 目前热剂量指标采用 T50 T90积累分钟数 最高 最低 平均温度 表示 透热治癌的临床应用 肿瘤热疗已成为继手术 放疗 化疗之后的第4种治癌手段 我国于1978年开始应用高热技术治疗恶性肿瘤 并取得了初步的成果 适应症 肺癌 食道癌 胃癌 肝癌 大肠癌 膀胱癌 肾癌 卵巢癌 宫颈癌 腹腔转移癌 骨肉癌 软组织肉瘤 乳腺癌 恶性黑色素瘤 癌性腹水 淋巴转移癌等 禁忌症与并发症 禁忌症 肺心病 重症 心肌梗塞 肾功衰竭 出血倾向 植入心脏起搏器患者 热疗局部有金属异物 并发症 皮下脂肪硬结 治疗原则 尽可能提高局部热疗温度 40 就有增效作用 但提高温度 疗效更高 综合治疗 宜合并放疗者则合并放疗 宜合并化疗者合并化疗 最好能采用高热 放疗 化疗三者并用方案 为减轻放 化疗的副反应 放 化疗的剂量可酌减 但以根治为目的的治疗不能降低放化疗剂量 一 单纯透热治疗恶性肿瘤 适应症 表浅肿瘤 温度要求达到42 5 以上 有效率 CR PR 约33 放疗 化疗后复发而又不宜放 化疗的患者 晚期癌性疼痛 四肢肿瘤 术中残存肿瘤透热 在阻断血循环条件下进行 单纯区域热疗治疗肺癌 大肠癌 肾癌 骶骨未分化癌等21例 透热后肿瘤内温度达46 以上 周围正常组织39 4 结果所有病例肿瘤组织都发生广泛坏死 肿瘤显著缩小 二 热疗合并放射线治疗恶性肿瘤 热疗合并放疗与单纯放疗治疗肺鳞癌的近期疗效 热疗合并疗效 30 40Gy 治疗膀胱癌 中晚期 107例 结果肿瘤消失 CR 22例 大部消退64例 有效率 CR PR 80 4 明显高于文献报告单纯放射 50Gy 治疗中晚期膀胱癌有效率35 7 的疗效 热放疗 40Gy 治疗直肠癌36例 单纯放疗 40Gy 治疗直肠癌74例作对照 结果 热放组肿瘤消失7例 大部消退20例 有效率 CR PR 为75 单纯放疗组无一例肿瘤消失 大部消退25例 有效率 CR PR 为33 8 明显低于热放组 P 0 01 鼻咽癌双侧颈淋巴转移18例 双侧肿块大小相同 一侧进行透热合并放疗 另一侧单纯放疗 放射剂量相同不超过80Gy 结果 透热合并放疗一侧肿瘤消退率为84 单纯放疗一侧消退率为56 P 0 01 三 热疗合并药物治疗恶性肿瘤 与热疗并用有增强效应的化疗药物 卡氮芥 环磷酰胺 5 氟脲嘧啶 喜树碱 羟基喜树碱 顺铂 卡铂 丝裂霉素 阿霉素 争光霉素 更生霉素 塞替派等 热疗合并膀胱药物灌注 常规剂量 治疗膀胱癌65例 结果 肿瘤消退 CR 21例 31 5 大部消退 PR 34例 52 3 有效率 CR PR 为84 8 热疗合并5 Fu500mg治疗中晚期大肠癌41例 其中晚期患者占86 结果 PR29例 70 7 文献资料 单一化疗药物常规剂量治疗大肠癌的有效率一般不超过40 热疗合并化疗治疗晚期原发性肝癌43例 单纯化疗31例作对照 随机分组 肿瘤客观疗效 热化组25 6 对照组6 5 症状好转 热化组69 8 对照组22 6 生活质量改善 热化组79 1 对照组22 6 P 0 01 热疗合并化疗药物灌注 常规剂量 治疗四肢恶性肿瘤17例 经1 5 3 5年随访 全部存活 另25例病情大致相同的四肢恶性肿瘤 用同样的化疗方案 不加热 在相同的随访时间内有15例死亡 存活40 热疗合并腹腔化疗综合治疗消化系统肿瘤术后复发腹腔转移癌37例 结果 患者1 2 3年生存率达77 7 41 3 20 6 优于国外文献报告1 2年生存率68 6 28 3 的疗效 热疗合并腹腔化疗治疗癌性腹水79例 结果腹水完全消退64例 消退率达81 一般治疗3 4次腹水可完全消退 四 热疗 放疗 化疗三者联合应用治疗恶性肿瘤 肿瘤热疗 放疗 30Gy 化疗 5 Fu500mg 并用治疗 大肠癌25例全部有效 透热合并化疗 5 Fu500mg 治疗大肠癌41例 有效率70 7 P 0 01 腔内透热 放疗 30Gy 化疗 5 Fu250mg 合并治疗直肠癌11例 肿瘤全部缩小 其中有5例查不到癌细胞 1985年Storm报告 深部透热合并放疗或化疗综合治疗1170例晚期恶性肿瘤 这些病例对放疗 化疗皆不敏感 常规疗法很难奏效 结果有353例 37 肿瘤缩小 CR PR MR 其中有85例达CR 病情稳定313例 33 肯定了射频透热综合治疗晚期恶性肿瘤的重要作用 我国2001年报告深部透热综合治疗晚期恶性肿瘤843例 这些病例都很难以常规疗法作进一步治疗 其中透热合并放疗110例 透热合并化疗323例 透热 放疗 化疗并用25例 透热合并中药355例 单纯射频透热30例 结果 肿瘤消退 CR 156例 大部消退 PR 345例 有效率 CR PR 达59 4 有肿瘤缩小的客观反映 CR PR MR 726例 86 1 肿瘤热疗最低技术要求 治疗有效功率 1200W必须具有不少于四个独立实时测温传感器必须具有匹配系统必须具有体表保护装置 深部热疗如水袋必须具有生命特征监护系统 国外典型热疗机技术参数 美国BSD2000功率2000W六通道测温水循环系统 环形阵列法国JSM3100功率1800W八通道测温系统水循环降温系统 三主机系统日本KOTO功率2000W八通道测温系统水循环加温系统 三主机系统 2003年北京协和医院相继北京胸部肿瘤医院 解放军空军总医院 海军总医院 中国武警总医院