药物代谢动力学-2.ppt

1 小结 1 药物 指用于预防 诊断 治疗疾病 有目的地调节机体各种功能状态和改变机体所处病理状态的物质 2 药理学 研究药物与在人体或动物体内的化学反应产生的作用 规律和机制的一门学科 2 3 药理学的研究内容 药效学和药动学药效学 研究药物对机体的作用及作用机制 药动学 研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律 小结 3 4 新药研究过程大致分为三步 临床前研究 临床研究 售后调研 小结 4 第二章 药物代谢动力学Pharmacokinetics 化工与材料学部程玉洁 5 Definition 6 药物颗粒 胃肠道 肝 溶解 胆汁 粪便 吸收途径 胃肠 舌下 直肠 眼 鼻粘膜 肺泡 皮肤等 生物效应 排泄 代谢 灭活 活化 尿 胆汁等 肾小管 肝肠循环 分布 体外 作用部位 代谢产物 吸收 7 第一节药物分子的跨膜转运 DrugTransport 第三章 8 一 药物通过细胞膜的方式 9 1 简单扩散 Simplediffusion Passivediffusion 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点 顺浓度差 不耗能 转运速度与浓度差成正比无饱和性无竞争性抑制效应转运速度与药物解离度 pKa 有关 非离解型药物的多少取决于药物的pKa和体液的pH 弱酸类药物 pKa 弱酸弱碱类药物在50 解离时的溶液的pH值 弱碱类药物 12 例 某弱酸性药物pKa 5 4 分子型离子型药物总量 分子型 离子型 血浆pH 7 4 胃液pH 1 4 HA 1 A 100101 HA 1 A 0 00011 0001 13 弱酸性药物在酸性体液中 解离度小 非解离型药物多 脂溶性高 在脂质层中浓度高 故跨膜转运快 而在碱性体液中 解离度大 非解离型药物少 故跨膜转运慢 弱碱性药物则相反 结论 14 某人过量服用苯巴比妥 酸性药 中毒 有何办法加速脑内药物排至外周 并从尿内排出 问题 15 药物转运的方式主要是跨膜转运的脂溶扩散 但是绝大多数药物都有一定的解离度的 解离度大了 就不易溶解在脂质膜中进而通过 形成所谓的离子障 而药物的PKA和所在环境的PH将最终影响药物的解离度 苯巴比妥是酸性药物 在PH偏低的一侧解离度小 容易通过脂质膜转运至另一侧 相反 在PH较高的一侧 由于解离度大 不容易通过 苯巴比妥通过尿液排出 所以可以通过碱化血液和尿液来增加排泄以解毒 急性中毒解救原则为 清除毒物 洗胃或灌肠 维持血压 呼吸和体温 以及碱化血液尿液 16 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4 8 10 10m 仅水 尿素等小分子水溶性物质能通过 分子量 100者即不能通过 2 滤过 Filtration 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道 借助两侧的流体静压或渗透压被水带到低压侧的扩散过程 17 3 主动转运 Activetransport 需依赖细胞膜内特异性载体转运 如5 氟脲嘧啶 甲基多巴等 特点 逆浓度梯度 耗能特异性 选择性 饱和性竞争性 18 4 易化扩散 Facilitateddiffusion Carrier mediateddiffusion 需特异性载体如 葡萄糖红细胞甲氨喋呤白细胞顺浓度梯度 不耗能 通透酶 通透酶 19 5 膜动转运 cytosis 利用膜的流动性可将某些液态蛋白质或大分子物质胞饮 pinocytosis 或胞吐 exocytosis 入胞或出胞 20 简单扩散 滤过 载体转运主动转运易化扩散 21 区别 浓度差能量载体饱和性竞争性 简单扩散 异化扩散 主动转运 顺不需要不需要无无 顺不需要需要有有 逆需要需要有有 22 第二节药物的体内过程Absorption Distribution MetabolismandExcretion 第三章 23 1 吸收 Absorption 从给药部位进入全身循环 1 口服给药 Oralingestion 吸收部位 停留时间长 经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大 血流丰富 主要在小肠 24 经消化道给药吸收途径示意图 口腔粘膜胃粘膜门静脉肠粘膜直肠粘膜 胆管 肝肠循环 门静脉 肝 血液循环 25 代谢 代谢 粪 作用部位检测部位 肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉 首过消除 Firstpasseliminaiton 26 2 静脉注射给药 Intravenous 直接将药物注入血管 3 肌肉注射和皮下注射 Intramuscularandsubcutaneousinjection 27 28 4 呼吸道吸入给药 Inhalation 气体和挥发性药物 全麻药 直接进入肺泡 吸收迅速肺泡表面积大 100 200m2 血流量大 肺毛细血管面积80m2 5 经皮给药 Transdermal 脂溶性药物可通过皮肤进入血液 硝苯地平贴皮剂 硝酸甘油 29 影响药物吸收的因素 药物理化性质 水溶性 脂溶性 pH首过效应 首关效应 硝酸甘油阿司匹林吸收环境 胃排空时间 肠蠕动快慢 内容物等药物剂型或制剂 片剂 胶囊 散剂 混悬剂 水溶剂 30 2 分布 Distribution 药物从血液循环到达作用 储存 代谢 排泄等部位 31 结合型药物 分子量增大 不能跨膜转运 为暂时储存形式药物游离型药物 分子量小 易转运 产生药理活性 研究意义 从血浆蛋白结合率了解药物在体内分布情况 指导临床用药 血浆蛋白结合 Plasmaproteinbinding 药物之间相互作用 32 组织通透性 生理屏障 血脑屏障 blood brainbarrier 血浆与脑脊液间的屏障胎盘屏障 placentalbarrier 胎盘绒毛与子宫间的屏障血眼屏障 blood eyebarrier 血液与房水 晶状体 玻璃体间的屏障 33 血脑屏障 Blood brainbarrier BBB 在脑细胞血管上连续覆盖内皮细胞膜 从而阻止了各种物质由血入脑 以保护脑组织 维持中枢神经系统内环境的相对稳定 大分子 脂溶度低 DP不能通过也有载体转运可变 炎症时 通透性 34 药物若用来治疗脑部疾病 脑缺血 脑栓塞 如何促进药物进入BBB 达到靶部位 35 思路 由内皮细胞紧密覆盖 则可使用脂溶性药物 另外体积小的药物可以通过BBB 纳米级药物 对药物进行表面修饰 一方面抑制脑部外排系统的作用 另外可以打开内皮细胞间的紧密连接 从而使药物进入脑部eg 包衣 36 代谢 生物转化 药理活性改变 灭活 活化 活性转化为无活性 无活性转化为活性 3 代谢 Metabolism 部位 主要在肝脏 其它如胃肠 肺 皮肤 肾 药物转化的最终目的是促使药物排出体外 华法林 贝诺酯 37 I期反应 PhaseI 氧化 还原 水解引入或脱去基团 OH CH3 NH2 SH II期反应 PhaseII 内源性葡萄糖苷酸 硫酸 醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物 步骤 分两步反应 38 代谢 I期 II期 排泄 39 混合功能氧化酶系此酶系存在于肝细胞内质网上 主要的氧化酶系是细胞色素P 450 与CO结合后吸收主峰在450nm处而得名 药物氧化代谢 Oxidation 药物代谢主要酶系 40 药酶诱导 Induction 使肝药酶合成加速活性增强 如 苯巴比妥 利福平 药物对酶系活性的影响 41 药酶抑制 Inhibition 氯霉素 异烟肼等 血浆浓度 服药日期 苯妥英 氯霉素 42 4 排泄 Excretion 药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程 肾脏 主要 胆汁 肝肠循环 皮肤唾液乳汁等 途径 43 因药物在体内的消除 代谢和排泄 决定着药物作用强度及持续时间 故肝肾功能可影响药物消除及药物作用 用药时应注意病人的肝肾功能情况 44 练习 以下情况分别属于哪一个过程 抗酸药 如氢氧化铝 与四环素同服 可形成难溶性配合物 影响疗效 阿司匹林血浆蛋白结合率高 与抗凝药 华法林 合用 导致出血 连续使用苯巴比妥 产生耐药性 丙磺舒抑制肾脏功能 青霉素与之同服浓度升高 毒性可能增加 45 第三节药物代谢动力学基本概念 第三章 46 一 血药浓度 时间曲线 时间 血药浓度 mg L 非血管途径给药药 时曲线图 吸收分布过程 代谢排泄过程 47 二 给药途径与药 时曲线 48 三 生物利用度 fractionofbioavailability F 指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度 评价药物制剂质量 保证药品安全有效的重要参数 用药物的药时曲线下面积表示 AUC 反映药物体内的总量 hrs Plasmaconcentration 50 三个药厂生产的地高辛 51 相对生物利用度 不同制剂AUC比较F AUC受试制剂 AUC标准制剂 100 绝对生物利用度 评价生物利用度 52 小结 药物的跨膜转运 被动转运 主动转运 膜动转运药物的吸收过程以及影响因素 理化性质 药物的分布过程以及影响因素 血浆蛋白结合率 体内屏障 药物代谢的分类 步骤药物对肝脏酶系活性的影响药物的排泄药时曲线 给药途径 生物利用度 53 1 药物主动转运的特点是 a 由载体进行 消耗能量b 由载体进行 不消耗能量c 不消耗能量 无竞争性抑制d 消耗能量 无选择性e 无选择性 有竞争性抑制 54 2 阿司匹林的pka是3 5 它在pH为7 5肠液中 按解离情况计 可吸收约 a 1 b 0 1 c 0 01 d 10 e 99 55 3 某碱性药物的pka 9 8 如果增高尿液的pH 则此药在尿中 a 解离度增高 重吸收减少 排泄加快b 解离度增高 重吸收增多 排泄减慢c 解离度降低 重吸收减少 排泄加快d 解离度降低 重吸收增多 排泄减慢e 排泄速度并不改变 56 4 在酸性尿液中弱酸性药物 a 解离多 再吸收多 排泄慢b 解离少 再吸收多 排泄慢c 解离多 再吸收多 排泄快d 解离多 再吸收少 排泄快e 以上都不对 57 5 吸收是指药物进入 a 胃肠道过程b 靶器官过程c 血液循环过程d 细胞内过程e 细胞外液过程 58 1什么是pKa值 2生物利用度的含义 绝对生物利用度和相对生物利用度的计算公式和用途 什么是首关消除 有何意义 59 第二章小结 1 药物体内处置过程 吸收 分布 代谢 排泄 2 药物通过细胞膜的方式 60 第二章小结 3 简单扩散转运速度与药物解离度 pKa 有关 4 弱酸性药物在酸性体液中 解离度小 非解离型药物多 脂溶性高 在脂质层中浓度高 故跨膜转运快 而在碱性体液中 解离度大 非解离型药物少 故跨膜转运慢 弱碱性药物则相反 5 吸收 指药物从给药部位进入全身循环的过程 吸收部位主要在小肠 61 第二章小结 6 首过消除 指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢 使其进入人体循环的有效药量