《加斯清的安全性》PPT课件.ppt

加斯清 的安全性 消化道促动力剂的发展历史 第 代 第 代 第 代 胃复安 1965 西沙必利 1986 多巴胺D2受体阻断作用 锥体外系症状催乳素升高 非选择性的5 HT4受体激动剂 心律失常 缺血性心脏病 停止销售 无锥体外系症状对心脏无副作用 可放心服用 选择性5 HT4受体激动剂 吗丁啉 1980 加斯清 1998 替加色罗 2002 加斯清 上市前安全性研究 40例 4 0 出现不良反应 96 0 未出现不良反应 至批准上市时共计998例参加不良反应评价 主要不良反应腹泻 软便1 8 口干0 5 疲倦0 3 临床检查值异常变动3 8 30 792 嗜酸性细胞增多1 1 甘油三酯上升0 1 AST GOT ALT GPT ALP以及 GTP上升各0 4 临床重大不良反应肝功能障碍 黄疸不足0 1 来源 加斯清 说明书 主要为胃肠道不良反应 大多数程度轻微 大部分发生在给药一周内 在停药后基本恢复腹泻 0 56 17 3 014 腹痛 0 27 8 3 014 口干症 0 20 6 3 014 腹胀 0 10 3 3 014 软便 0 10 3 3 014 没有严重药物不良反应的报告 翼数富等临床医药22卷12号 12月 2006 在入组的3014个病例中不良反应发生率为1 99 60 3014 加斯清 上市后安全性研究 翼数富等临床医药22卷12号 12月 2006 加斯清 对儿童 老年人及肝肾功能异常患者均安全有效 加斯清 上市后安全性及有效性研究 未发现不良作用 且均有效 未满15岁儿童 老年人 65岁及以上 与非老年人 65岁以下 的不良反应发生率基本相同 无显著性差异 P N S 有肝肾功能异常的患者 不良反应发生率及有效率与肝肾功能正常患者基本相同 无显著性差异 P N S 有报道西沙必利与大环内酯类抗生素及吡咯类抗真菌药物合用可引起Q T间期延长及心率失常等严重副作用 加藤贵雄等临床医药15卷5号 5月 1999 加斯清 心脏安全性好不引起Q T间期延长 这类药物可阻碍西沙必利的代谢 使其血药浓度上升 西沙必利可阻滞心肌细胞的K 通道 使Q T间期延长 原因 这类药物也可阻碍莫沙必利的代谢 使其血药浓度上升 但莫沙必利不会阻滞心肌细胞的K 通道 因此不会使Q T间期延长 间隔 0 45Sec以上 何谓QT间期延长 西沙必利的结构中 胺与苯环通过4个碳原子相连莫沙必利结构中 胺与苯环的距离非常短 只有一个碳原子 未发现对心脏的毒副作用 1 1 2 3 4 1 加斯清 与西沙必利的化学结构不同 西沙必利的结构中 胺与苯环通过3个碳原子和1个氧原子相连莫沙必利结构中 胺与苯环的距离非常短 只有一个碳原子 西沙必利 莫沙必利 加斯清 与西沙必利的化学结构不同 西沙必利和加斯清 之间的重叠和差异 加斯清 不引起QT间期延长的结构基础 可引起QT间期延长的药物至少要有4个以上特性基团 其中1 2个疏水基团 1 2个受氢基团和1个供氢基团在西沙必利的三维结构中 具有引起QT间期延长的五个特性基团 而加斯清 只有两个特性基团 故不会引起QT间期延长 加斯清 不引起QT间期延长的药理机制 西沙必利 加斯清 CYP3A4 西沙必利 加斯清 代谢 血中浓度 西沙必利 加斯清 K 通道阻滞作用 西沙必利 加斯清 延长 大环内酯类抗生素并用 加斯清 单独使用及与红霉素合用时对心电图 药代动力学的影响 加藤贵雄等临床医药15卷5号 5月 1999 加斯清 西沙必利对QTU间期的作用不同 西沙必利 0 3 mol kg min n 6 最长输注10分钟 QTU间期显著延长 43 3 8ms P 0 01 而莫沙必利 0 3 mol kg min 对QTU间期没有显著影响 LeifCarlssonetalJ pharym Exper Therap Vol282No 11997 加斯清 和西沙必利对动作电位持续时间的作用不同 莫沙必利对动作电位时程无显著影响西沙必利表面灌流动作电位持续时间显著延长 P值 0 01 与1 0 mol L莫沙必利相比 LeifCarlssonetalJ pharym Exper Therap Vol282No 11997 方法 兔浦肯野纤维开始用浓度不断增加的莫沙必利表面灌流 0 01 1 0 mol L 洗脱30分钟后 使用西沙必利 0 1 mol L 表面灌流 加斯清 和西沙必利对动作电位持续时间的作用不同 莫沙必利1 0 mol L 西沙必利0 1 mol L时和安慰剂膜电位进行比较 西沙必利明显延长了动作电位持续时间 而莫沙必利与安慰剂相似 LeifCarlssonetalJ pharym Exper Therap Vol282No 11997 加斯清 对IKr的阻滞作用比西沙必利小1000倍 西沙必利浓度依赖性 IC50 8 5nmol l 阻滞快速延迟整流钾电流 IKr 而莫沙必利 IC50 3 5 mol l 对IKr的阻滞能力比西沙必利小1000倍左右 IC50 半数最大阻断浓度 LeifCarlssonetalJ pharym Exper Therap Vol282No 11997 加斯清 和西沙必利对HERG钾通道具有不同亲和性 西沙必利对人Ether go go HERG 钾通道具有强阻断作用 并可以逆向使用依赖性地延长心脏动作电位莫沙必利对HERG电流无不良影响 FranckPoteteral J Pharm Exper Therap Vol299NO 32001 注 有作用 无作用 加斯清 和西沙必利对心电图Q T间期延长的比较 吉田直之 FoliaPharmacol Jpn 113 299