抗血小板治疗的出血风险控制

冠心病抗血小板治疗的出血风险控制 抗血小板治疗药物的演变 1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限 增加剂量会增加出血危险 第一个噻吩吡啶类1991年FDA批准严重不良反应 中性粒细胞减少 血栓性血小板减少性紫癜 1998年FDA批准疗效 安全性被广泛证实 普拉格雷 替格瑞洛 当代抗血小板药物治疗的发展 缺血与出血风险的平衡 抗血小板药物单药治疗 双联抗血小板药物 更强的血小板聚集抑制剂 ReductioninIschemicEvents IncreaseinMajorBleeds AdaptedfromGibson AHA2007 氯吡格雷 ASA双联治疗12个月 显著降低NSTE ACS患者缺血风险达20 安全性 波立维 组与安慰剂组危及生命的大出血无显著差异 YusufS ZhaoF MehtaSR etal NEnglJMed 2001 345 7 494 502 NSTE ACS患者应用氯吡格雷 ASA安全性良好 TheCUREtrialinvestigators NEngJMed 2001 345 7 494 502 CURE研究表明 与安慰剂 ASA相比 氯吡格雷 ASA导致危及生命出血或出血导致死亡的发生率无明显增加 TRITON TIMI38研究 普拉格雷的总体疗效与安全性 WiviottSD BraunwaldE McCabeCH etal NEnglJMed 2007 357 2001 15 疗效 普拉格雷显著降低15个月CV死亡 MI 卒中风险 主要缺血终点 达19 获益主要源于非致死性MI的降低 出血 普拉格雷显著增加非CABG相关TIMI大出血风险 主要安全终点 达32 包括危及生命 致命性出血等 非CABG相关出血 替格瑞洛显著降低ACS患者心血管事件发生危险达16 PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天 替格瑞洛显著降低CV死亡 MI或卒中复合终点发生危险16 Daysafterrandomisation 0 60 120 180 240 300 360 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 13 累积发生率 9 8 11 7 HR0 84 95 CI0 77 0 92 p 0 0003 Clopidogrel Ticagrelor 然而 代价是非CABG相关的大出血风险明显升高 7 0 K Mestimatedrate peryear 9 8 6 5 4 3 2 1 Non CABGPLATOmajorbleeding 4 5 3 8 p 0 03 2 8 2 2 p 0 03 7 4 7 9 NS 5 3 5 8 NS Ticagrelor Clopidogrel Non CABGTIMImajorbleeding CABGPLATOmajorbleeding CABGTIMImajorbleeding WallentinLetal NewEnglJMed 2009 361 DOI 10 1056 NEJMoa0904327 一旦出血 无论大小 都很麻烦 小出血临床常见 显著降低患者治疗依从性 ACS患者 n 396 成功置入支架 接受ASA 普拉格雷 1个月 ArmeroS BonelloL BerbisJ etal AmJCardiol 2011 108 12 1710 3 1个月内普拉格雷总停药率6 1个月内总体出血发生率13 6 采用Roy s出血分类及定义 令人惊恐的出血 颅内出血 危及生命出血或需输血 内出血 血肿 鼻衄 口腔出血 阴道出血 黑便 眼睛出血 血尿及呕血 滋扰性出血 容易瘀伤 小切口出血 瘀点及瘀斑 小出血 滋扰性或内出血 因滋扰性出血或内出血停药 其他原因停药 15 3 4 P 0 03 79 为患者自发停药 出血后过早停用抗血小板治疗是影响临床结局的重要因素 32 4 发生院内出血 其中近1 10出院后停用任何抗血小板药物 出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡 MI 卒中风险 14 3 vs用药者7 8 P 0 0001 N 26 451 入选自PURSUIT PARAGONA B SYNERGY PCI亚组分析 过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件 AmHeartJ 2010 160 1056 1064 e2 logrankp valueforallfourcategories 0 0001log rankp valuefornobleedingvs mildbleeding 0 02log rankp valueformildvs moderatebleeding 0 0001log rankp valueformoderatevs severe 0 001 出血风险与临床不良预后密切相关 RaoSV etal AmJCardiol 2005 按不同出血危险分层 30天的Kaplan Meier生存分析GUSTOIIb PARAGONA PARAGONB 和PURSUIT等研究 N 26 452ACS患者 ACUITY研究中 对于ACS患者远期死亡的作用再发MI 随时间而减弱 30天已无显著性大出血和输血 存在持续影响 1年时仍具显著性 对ACS患者远期结局的持续影响大出血 输血的影响更甚于缺血 EurHeartJ 2009 30 1457 1466 如何评估出血风险 出血评估的有效工具出台 CRUSADE出血评分 CRUSADE出血评分计算器 可从http www crusadebleedingscore org index html获得 Circulation2009 119 1873 1882 缺血高危因素与出血高危因素大多一致 HectorBueno FranciscoFernandez Aviles Heart2012 98 162 168 ACS缺血风险主要预测因素 ACS出血风险主要预测因素 老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡 抗血小板治疗时 如何减少出血风险 其它抗血小板药物 cilostazol vorapaxar cangrelor 调整DAPT持续时间 减少APT剂量 围PCI过程中 何种策略减少出血风险 消化道出血 加用PPI 抗血小板治疗时 如何减少出血风险 其它抗血小板药物 cilostazol vorapaxar cangrelor 调整DAPT持续时间 减少APT剂量 围PCI过程中 何种策略减少出血风险 CilostazolvsAsaparin CochraneDatabaseSystRev 2011Jan19 1 CD008076 CochraneDatabaseSystRev 2011Jan19 1 CD008076 CVEVENTS Ischaemicstroke CochraneDatabaseSystRev 2011Jan19 1 CD008076 Haemorrhagicstroke CochraneDatabaseSystRev 2011Jan19 1 CD008076 MI CochraneDatabaseSystRev 2011Jan19 1 CD008076 Vasculardeath CochraneDatabaseSystRev 2011Jan19 1 CD008076 Extracranialhaemorrhage CochraneDatabaseSystRev 2011Jan19 1 CD008076 GIbleeding CochraneDatabaseSystRev 2011Jan19 1 CD008076 Cilostazol ASAvsASA AmericanHeartJournalJune2008 Revascularizatin Restenosis Conclusionforcilostazol NOstrongevidenceforCilostazolinCHDStrongerthanASA maybeequivalenttoTICLIDDecreasebleedingNeedmoredatetosupportitsuseinCHDanti platelettherapy Vorapaxar protease activated receptor1antagonistTwolargescaleRCTresultspublished OriginalArticleThrombin ReceptorAntagonistVorapaxarinAcuteCoronarySyndromes NSTEACS PierluigiTricoci M D Ph D ZhenHuang M S ClaesHeld M D Ph D DavidJ Moliterno M D PaulW Armstrong M D FransVandeWerf M D HarveyD White D Sc PhilipE Aylward M D LarsWallentin M D Ph D EdmondChen M D YuliyaLokhnygina Ph D JinglanPei M S SergioLeonardi M D TyrusL Rorick R N AnnM Kilian B S LisaH K Jennings Ph D GiuseppeAmbrosio M D Ph D ChristophBode M D AngelCequier M D JanH Cornel M D RafaelDiaz M D AycanErkan M D Ph D KurtHuber M D MichaelP Hudson M D LixinJiang M D J WouterJukema M D Ph D BasilS Lewis M D A MichaelLincoff M D GillesMontalescot M D Jos CarlosNicolau M D Ph D HisaoOgawa M D MatthiasPfisterer M D JuanCarlosPrieto M D WitoldRuzyllo M D PeterR Sinnaeve M D Ph D RobertF Storey M D D M MarcoValgimigli M D Ph D DavidJ Whellan M D PetrWidimsky M D Dr Sc JohnStrony M D RobertA Harrington M D KennethW Mahaffey M D fortheTRACERInvestigators NEnglJMedVolume366 1 20 33January5 2012 StudyOverview Inthistrial vorapaxar aprotease activated receptor1antagonistthatinhibitsthrombin inducedplateletactivation wasnoteffectiveinreducingtheprimarycardiovascularefficacyendpoint anditincreasedratesofbleeding includingseriousbleedingandintracranialhemorrhage StudyEndPoints TricociPetal NEnglJMed2012 366 20 33 Theprimaryefficacyendpointwasacompositeofdeathfromcardiovascularcauses myocardialinfarction stroke recurrentischemiawithrehospitalization orurgentcoronaryrevascularization Theprespecifiedkeysecondaryendpointwasacompositeofdeathfromcardiovascularcauses myocardialinfarction orstroke EfficacyEndPoints RiskofBleeding TricociPetal NEnglJMed2012 366 20 33 BleedingEndPointsintheAs TreatedPopulation TricociPetal NEnglJMed2012 366 20 33 Conclusions Inpatientswithacutecoronarysyndromes NSTEACS theadditionofvorapaxartostandardtherapy ASA Thienopyridine didnotsignificantlyreducetheprimarycompositeendpointbutsignificantlyincreasedtheriskofmajorbleeding includingintracranialhemorrhage background 26449patientsover3yearspriorMI strokeorperipheralvasculardiseaserandomizationtovorapaxarorplaceboinadditiontoASAorASA Thienopyridine 2 BaselineCharacteristics CharacterizationofActualThienopyridineUseFromRandomization Cardiovasculardeath MI orstrokestratifiedbyplannedthienopyridineuse Efficacyendpointsstratifiedbyplannedthienopyridineuse BleedingEndPointsStratifiedbyPlannedThienopyridineUse Safetyendpointstratifiedbyplannedthienopyridineuse NetClinicalOutcomeEndPointsStratifiedbyPlannedThienopyridineUseAmongPatientsWithaPreviousMIandNoHistoryofTIAorStroke approvedbytheFDAandEMAforreducingischaemiceventsinpatientswithahistoryofMIthebenefitofvorapaxarinadditiontoaspirinandclopidogrelismodestandmustbecarefullyweighedagainsttheincreaseinbleedingeventsItsuseiscontraindicatedinpatientswithahistoryofcerebrovasculardisease FDA EMArecommendation Cangrelor Vol382December14 2013 Includedstudies 均联合应用氯吡格雷 ASA EfficacyResults Vol382December14 2013 BleedingEvents Vol382December14 2013 Cangrelorreducedtheoddsofall causedeath myocardialinfarction orischaemia drivenrevascularisationnodifferenceintheprimarysafetyoutcome inGUSTOmoderatebleedingincreasedGUSTOmildbleeding ConclusionforCangrelor 抗血小板治疗时 如何减少出血风险 其它抗血小板药物 cilostazol vorapaxar cangrelor 缩短DAPT持续时间 减少药物剂量 围PCI过程中 何种策略减少出血风险 合并常规抗凝药物 房颤 如何处理 3months 出血事件没有差别 6months CirculationJanuary24 2012 1yearfollow up nodifferenceinbleeding Stillnodifferenceinbleedingfor1year 1month DurationofDAPTfor1month ConclusionforshorteningDAPTDuration LogicallyreasonableNodirectevidenceyet ESC2015NSTEACSguideline Evidence LoweringAPTdose 50mgvs75mgclopidogrel 50mgvs75mgclopidogrel Becauseofsmallsamplesize nodifferenceinbleeding Ticagrelor60mgbidVS90mgbid PEGASUSStudy 60mgvs90mg 略有减少 仅有3年的数据结果 更短时间是否有差异呢 Conclusionforloweringdoses LowerdosesmaydecreasebleedingNeedmoredatatosupporttheefficacyandsafety 抗血小板治疗时 如何减少出血风险 其它抗血小板药物 调整DAPT持续时间 降低药物剂量 围PCI过程中 何种策略减少出血风险 radialaccess bivaludin fondaparinux 75 MATRIXCo primarycompositeoutcomesat30days Speaker N 8404NSTE ACS STEMIRadialvs femoral ValgimigliMetal Lancet 2015 385 2465 76 Radialvsfemoralmeta analysis ValgimigliMetal Lancet 2015 385 2465 76 N 19000 Radialapproach2015ESCNSTEACSGuideline ItisrecommendedthatcentrestreatingACSpatientsimplementatransitionfromtransfemoraltotransradialaccess Proficiencyinthefemoralapproachshouldbemaintained e g forIABPinsertionandstructuralaswellasperipheralprocedures 77 比伐卢定的优势 20个氨基酸的肽类药物 凝血酶的直接抑制剂与凝血酶的结合过程可控可逆血浓度与APTT PT和ACT正相关 r分别为0 77 0 73和0 8 不需要抗凝血酶 AT 作为辅助因子 量效关系更吻合对血栓中和循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同不受激活血小板的影响不减少血小板 比伐卢定Vs肝素 ACUITY试验 JAMA2007REPLACE 2试验 TCT2008ISAR REACT 4试验 AHA2011EUROMAX试验 NEJM2013HORIZONSAMI试验 NEJM2006 TCT2008 Diff 0 0 1 6 1 5 RR 0 99 0 76 1 30 Psup 0 95 Diff 3 3 5 0 1 6 RR 0 60 0 46 0 77 PNI 0 0001Psup 0 0001 Diff 2 9 4 9 0 8 RR 0 76 0 63 0 92 PNI 0 0001Psup 0 005 1 endpoint 1 endpoint Major2 endpoint StoneGWetal NEJM2008 358 2218 30 HORIZONSAMI试验 3 602发病 12小时的STEMI患者3006例作支架分组治疗 30天临床结果 HORIZONSAMI试验 3 602发病 12小时的STEMI患者3006例作支架分组治疗 1年随访结果 1年净临床不良事件 TCT2008 HORIZONSAMI试验 3 602发病 12小时的STEMI患者3006例作支架分组治疗 1年随访结果 TCT2008 HORIZONSAMI试验 3 602发病 12小时的STEMI患者3006例作支架分组治疗 3年随访结果 TheLancet Volume377 Issue9784 2011 2193 2204 Majorbleeding Cardiacmortality Reinfarction Stentthrombosis AHA2013STEMIguideline Bivalirudinseemstobeperfect However HEAT PPCI UnfractionatedHeparinversusBivalirudininPrimaryPCI 研究 开放 单中心 随机对照 AdeelShahzad ACC2014 英国利物浦心胸医院 14名介入医生参加 历时22个月1812例STEMI患者随机分组比伐卢定组905例患者 751例 83 造影后行介入治疗 肝素组907例患者 740例 82 行介入治疗两组GPIIb IIIa抑制剂应用率相似 约13 30天临床终点Lancet 2014Jul4 pii S0140 6736 14 60924 7 HEAT PPCI30天临床终点 对HEAT PPCI的批评 单中心入选速度 22个月近2000例患者 肝素用量 70U kg ACT偏低 H 236 B 270 入选患者低危再梗的判断标准研究设计 知情签署晚 伦理 桡动脉途径比例高与出血低有关 NAPLESIII研究 830例高出血风险 危险积分 10 择期股动脉途径PCI患者比伐卢定VsUFH主要终点 院内出血主要结果 按不同出血标准 两组均无差异 TCT2014 BRIGHT研究 StentThrombosisat30Days AHA2014NSTE ACSguideline ESC2015NSTE ACSguideline Fondaparinux ComparisonofFondaparinuxandEnoxaparininAcuteCoronarySyndromes NSTEACS TheFifthOrganizationtoAssessStrategiesinAcuteIschemicSyndromesInvestigators NEnglJMedVolume354 14 1464 1476April6 2006 CumulativeRisksofDeath MyocardialInfarction orRefractoryIschemia PanelA andofMajorBleeding PanelB throughDay9 TheFifthOrganizationtoAssessStrategiesinAcuteIschemicSyndromesInvestigatorsNEnglJMed2006 354 1464 1476 MainEfficacyandSafetyOutcomes TheFifthOrganizationtoAssessStrategiesinAcuteIschemicSyndromesInvestigatorsNEnglJMed2006 354 1464 1476 CumulativeRisksofDeath PanelA andofDeath MyocardialInfarction orStroke PanelB throughDay180 TheFifthOrganizationtoAssessStrategiesinAcuteIschemicSyndromesInvestigatorsNEnglJMed2006 354 1464 1476 Resultso