药理学课件-3-4章药动影响

第三章药物代谢动力学 Pharmacokinetics 研究内容 药物体内过程机体对药物的处置 disposition 吸收absorption分布distribution转运排泄excretion代谢metabolism消除体内药物浓度 血药浓度 动力学规律 药物转运指药物在体内的吸收 分布及排泄过程 药物消除指代谢变化过程 生物转化或药物的代谢 及排泄 Free Bound 组织器官 游离型药 结合型药 吸收 排泄 生物转化 第一节药物的体内过程 一 药物的跨膜转运体内的跨膜转运方式 一 被动转运 passivetransport 1 含义 只能由高浓度扩散到浓度低的一侧 2 特点 1 由高浓度扩散到浓度低 2 不消耗能量 3 不需载体参与 所以无饱和性与竞争抑制作用 4 小分子 高脂溶性 极性小 非解离性的药易被转运 3 类型 简单扩散滤过又称水溶扩散易化扩散又称载体转运 1 简单扩散 simplediffusion 又称脂溶扩散 指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物 借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程 如肾小球滤过 2 滤过又称水溶扩散 通过细胞膜上的某些特异性蛋白质 通透酶帮助而扩散 不需供应ATP膜上存在多种离子通道蛋白 如Na K Ca2 电压依赖性通道 VDC 受膜两侧电位差的影响 化学依赖性通道 CDC 主要受化学物质决定 3 易化扩散又称载体转运 二 主动转运 activetransport 特点 1 由低浓度扩散到高浓度 2 需要消耗能量 3 需特异性载体蛋白参与 所以有饱和性与竞争抑制作用 8 药物通过细胞膜的方式 9 简单扩散 滤过 载体转运主动转运易化扩散 三 跨膜转运1 含义 大分子的转运伴有膜的运动 2 类型 1 胞饮 胞饮 入胞 某些液态蛋白质或大分子物质 可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进人细胞内 2 胞吐又称胞裂外排或出胞 递质释放 二 药物的吸收和影响因素 一 药物的吸收 absorption 1 含义 是指药物从用药部位进入血循环的过程2 吸收部位 根据用药部位 给药方式给药方式吸收部位1 口服 peros 小肠粘膜2 舌下 sublingual 颊粘膜3 直肠 perrectum 直肠粘膜4 注射 注射部位的吸收5 喷雾 呼吸道吸收6 外用 皮肤和粘膜吸收 完整的皮肤吸收能力差 外用药物主要发挥局部作用 粘膜远较皮肤的吸收能力强 肌注比皮下注射吸收快 水溶液吸收迅速 油剂 混悬剂或植人片可在局部滞留 吸收慢 消化道吸收 口服吸收的主要部位是小肠 药物从胃肠道吸收后 都要经过门静脉进人肝 再进人血液循环 舌下给药或直肠给药 而分别通过口腔 直肠和结肠的粘膜吸收 注射部位的吸收 呼吸道吸收 小分子脂溶性 挥发性的药物或气体如乙醚 异丙肾上腺素气溶胶等及气雾剂 可从肺泡上皮细胞迅速吸收 皮肤和粘膜吸收 4 呼吸道给药 肺泡吸收5 m左右微粒小支气管沉积10 m左右微粒鼻咽部喷雾剂5 经皮给药 脂溶性促皮吸收剂 二 影响药物吸收的因素1 药品的理化性质 2 首关消除 firstpasselimination 又称为首过效应 口服药物吸收后经门静脉进入肝脏 有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢 进入体循环的药量减少3 吸收环境 胃排空 肠蠕动快慢 胃内容物的多少等 16 代谢 代谢 粪 作用部位检测部位 肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉 首过消除 Firstpasseliminaiton 三 药物的分布 distribution 1 含义 是指药物从血循环系统到达组织器官的过程 2 影响分布的因素 药物本身的物理化学性质 包括分子大小 脂溶性 pKa等 药物与血浆蛋白结合率 大多数药物与血浆蛋白呈可逆性结合 结合药不能通过生物膜 只有游离药物才能向组织分布 结合型药物由于分子量增大 不能跨膜转运 被代谢和排泄 蛋白结合率高的药物 在体内消除较慢 作用维持时间较长 组织器官的屏障作用 如血脑屏障 血脑之间选择性阻止物质由血入脑的屏障 胎盘屏障 将母亲与胎儿血液胎盘隔开的胎盘也起屏障作用 称之 细胞膜两侧体液的pH 血脑屏障 由脑内的毛细血管壁及包于其外的神经胶质细胞构成 有阻止病原微生物和毒素等侵入脑组织的作用 血脑屏障 血脑屏障 胎盘屏障 防线血胎屏障 是由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜组成 正常情况下 它不妨碍母子间的物质交换 但可阻止某些药物 病原微生物 毒素等通过血胎屏障 进入胎儿体内 从而保证了胎儿在子宫内的正常发育 胎盘屏障 1 定义 药物在体内发生结构的变化2 后果 代谢失活 代谢活化 毒性增加3 步骤 相反应 第一步 氧化还原水解极性增加 相反应 第二步 结合反应极性进一步增加葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 甘氨酸 四 药物的代谢drugmetabolism 药物转化 3 部位 肝脏微粒体肝外部位 intestines kidneys brain等4 主要酶系 专一性酶如ChE MAO等非专一性酶肝微粒体混合功能氧化酶系 肝药酶 药物相互作用 特点特异性低活性有限个体差异大可被药物诱导或抑制 5 临床意义 肝药酶诱导剂肝药酶抑制剂 药物相互作用 五 药物的排泄 excretion 1 含义 排泄是药物从体内排出体外的过程 2 途径 1 肾 肾脏是药物排泄的主要器官 肾小球过滤肾小管水分重吸收主动分泌通道尿液pH原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收 使药物作用时间延长 重吸收程度受尿液pH影响 应用酸性药或碱性药 改变尿液的pH 可减少肾小管对药物的重吸收 2 胆汁 有些药物如洋地黄毒甙 部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后 随胆汁排入小肠 在小肠水解后游离药物又被吸收 称肝肠循环 hepato enteralcirculation 洋地黄毒甙中毒时 可服用消胆胺 消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合 结合物随粪便排泄 打断肝肠循环 3 乳腺 乳汁pH略低于血浆 碱性药物部分可自乳汁排泄 从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响 4 其他 肠液 唾液 泪 汗液等 一 时量关系 时效关系 概念及其曲线 以纵座标为浓度 横座标为药后时间 体内药量随时间变化的关系 时量关系 可绘制出一条曲线 称时量曲线 若纵坐标为效应 则药后产生的药效随时间的变化的关系 时效关系 绘制出的曲线 称时效曲线 第二节药动学基本概念 时量关系与时量曲线峰值 Cmax 达峰时间 Tpeak 血浆半衰期 t1 2 曲线下面积 AUC 二 生物利用度 bioavilability 1 含义 药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度 2 意义 反映用药的有效性和安全性 3 表示 可用口服药物的时量关系曲线下面积 AUC 与静脉注射时时量关系的曲线下面积比值来表示 即F AUC 口服 AUC 静脉 100 绝对生物利用度 相对生物利用度 三 表观分布容积 Vd 等于体内总药量与血药浓度的比值 即Vd A mg C mg L 单位为升 L 它不是一个真实的体积 只能近似的说明药物在体内分布的广狭程度 分布容积大的药物 组织分布广 反之则组织分布少 四 速率过程和有关参数1 一级动力学 1 含义 体内药物按瞬时血药浓度 或体内药量 以恒定的百分比消除 称一级动力学消除 又称恒比消除 其微分方程式为 dC dt k C1 积分方程式为 Ct Co e kt 多数药物以一级动力学消除 2 参数 1 速率常数K 单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数 半衰期与消除速率常数之间的关系可用t1 2 0 693 K来表示 2 消除半衰期 t1 2 含义 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期 t1 2 意义 根据t1 2确定给药间隔 一般略等于或接近该药的t1 2 反应药物消除速度的快慢 调整给药剂量 间接反应肝肾功能 以调节给药量 给药间隔 反应药物的蓄积量 消除量预测连续给药达到稳态血药水平或称坪值的时间 即需经过该药的4 5个t1 2才能达到 相反 停药后经过4 5个t1 2后 血药浓度约下降95 2 零级动力学消除 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除 又称恒量消除 其微分方程式为 dC dt k Co 积分方程式为 Ct Co k部分药物当体内药量超过机体代谢能力时则为零级动力学消除 降至最大消除能力以下时 则按一级动力学消除 3 清除率 clearanse CL 单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净称清除率 即每分钟有多少毫升血中药量被清除 CL K Vd 它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标 五 房室模型药物进入机体后 从体内消除过程比较复杂 为了形象的描述药物的体内过程 研究人员设计了多种动力学模型 1 一室模型即把机体看作一个均一容器 药物进入体内后立即均匀分布 2 二室模型把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室 血流不丰富的组织器官 如皮肤 肌肉 神经等 为周边室 药物首先进入中央室 进入中央室的药物再向周边室分布 中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程 第四章影响药效的因素第一节机体方面因素一 年龄和性别的影响 一 性别 酒精在女性代谢较男性慢 女性更易发生中毒反应 女性对特非那定 terfenadine 抗组胺药 的心脏毒性更敏感 二 年龄 1 小儿 小儿特别是新生儿或早产儿 各种生理功能及自身调节功能尚未发育完全 对药物的反应比成年人更敏感 2 老年人 老年人血浆蛋白量较低 体内水分较少 脂肪较多 故药物的血浆蛋白结合率低 水溶性药物分布容积小 而脂溶性药物分布容积大 老年人肝肾功能减退 药物消除率下降 另外老年人对许多药物的反应特别敏感 这些因素都会使同样剂量下老年人反应强烈或发生毒性反应 一 功能和病理状态的影响 一 功能状态 二 病理状态其他疾病也会影响药物的疗效 肝实质损伤 酶活性降低肝组织结构紊乱 血流量改变肝肾功能不足时 药物在肝脏的生物转化及肾排泄功能发生障碍 消除速率变慢 易发生毒性反应 适当延长给药间隔或减少给药量可解决 三 个体差异和遗传因素 一 个体差异机体对药物的反应性可因人 因时以及用药时间的长短等而异 机体可产生耐受性 耐药性 又叫抗药性 量的差别 高敏性病人对药物特别敏感耐受性病人对药物特别不敏感实施给药方案注意用药个体化 质的差异 变态反应 二 遗传因素 药物吸收和分布异常吸收障碍 胃内缺乏内因子 使维生素B12在肠内不能吸收致恶性贫血分布异常 组织中运铁蛋白过饱和 使铁蛋白在组织内积蓄 皮肤出现色素沉着 代谢过程异常 遗传性高铁血红蛋白血症 缺乏高铁血红蛋白还原酶而出现紫绀 药物引起溶血性贫血红细胞G 6 PD缺乏 四 种族差异及其他1 种族差异1 动物种属差异2 人种或民族差异2 药物滥用无病情需要而大量长期应用药物称之麻醉药品的滥用不仅对用药者危害大 对社会危害也极大 3 其他如性别 遗传异常 心理因素等也会影响药物的作用 第二节药物方面的影响一 剂量和剂型1 药物的剂型 如 注射剂 水溶性比油性吸收快口服药 水溶性 散剂 片剂2 药物的剂量 剂量 如小剂量催眠药镇静包含大剂量则催眠浓度 如70 乙醇杀菌力最强 二 给药途径和反复用药的影响1 给药途径 药效快慢顺序为 静脉注射 吸入 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤2 给药时间 饭前吸收好且快 要注意人体昼夜节律的影响 3 给药次数 半衰期短的药给药次数要多 4 反复用药 1 耐受性 连续用药过程中 有的药效会减弱 需加大剂量才能恢复原效应 此时 机体对药物的反应性降低 称之 2 抗药性 病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物的敏感性降低 称之 3 依赖性 分为躯体依赖性 又称生理依赖性 成瘾性 是由于长期连续使用某种药物 停药后发生主观不适或出现严重的戒断症状称依赖性 停药会出现严重的生理机能紊乱 对机体产生危害 精神依赖性 又称心理依