糖尿病周围神经病变临床诊疗规范

糖尿病周围神经病变临床诊疗规范 2 糖尿病周围神经病变临床诊疗规范 由中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织撰写 3 专家组名单 起草专家胡仁明樊东升专家委员会成员 按姓氏拼音排列 崔丽英樊东升高鑫郭晓慧洪天配纪立农母义明宁光王毅肖海鹏邢小平邹大进周智广 4 内容Content 定义 流行病学及分型病因 发病机制及病理学诊断处理 5 定义DefinitionofDPN 糖尿病周围神经病变 DiabeticPeripheralNeuropathies DPN 是指在排除其他原因的情况下 糖尿病患者出现周围神经功能障碍相关的症状和 或 体征 AndrewJ M Boulton MD FRCP DiabeticNeuropathies AstatementbytheAmericanDiabetesAssociation DIABETESCARE VOLUME28 NUMBER4 APRIL2005 最多见为 慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变也即 狭义DPN 6 DPN概述 渐进 隐匿的过程病理改变与症状严重程度不一致危害增加足部受伤的危险影响患者生活质量 感觉异常或痛性神经病变 7 中华医学会糖尿病学分会在1991年1月 2000年12月对24 496例DM患者的分析发现神经病占60 3 1型44 9 2型61 8 DM诊断10年内常有明显的临床糖尿病周围神经病变的发生 其患病与病程相关 神经功能检查发现60 90 的患者有不同程度的神经病变 其中30 40 的患者无症状 在吸烟 年龄超过40岁以及血糖控制差的患者中神经病变的患病率更高 流行病学EpidemiologyofDPN 中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组 1991 2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析 中国医学科学院学报第24卷第5期 8 糖尿病周围神经病变的分型ClassificationofDiabeticPeripheralNeuropathy 远端对称性多发性神经病变是糖尿病周围神经病变最常见类型局灶性单神经病变或称为单神经病变 可累及单颅神经和脊神经非对称性的多发局灶性神经病变同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变 或非对称性多神经病变 多发神经根病变最常见为腰段多发神经根病变主要为L2 L3和L4等高腰段的神经根病变引起的一系列症状自主神经病变糖尿病自主神经病变 DAN 是糖尿病常见的并发症可累及心血管 消化 呼吸 泌尿生殖等系统 9 急性感觉性神经病变 少见因血糖急剧波动而致 如DKA胰岛素治疗致血糖波动过大引起者称为胰岛素性神经病变主观症状严重 夜间加剧 客观检查无阳性发现 10 糖尿病周围神经病变的病因和发病机制PathogenandpathogenesisofDiabeticPeripheralNeuropathy DPN的发病原因和发病机制尚未完全阐明主要为代谢紊乱所导致的氧化应激 血管性缺血缺氧 神经生长因子 NGF 缺乏等自身免疫因素 维生素缺乏 遗传和环境因素等也可能有关 11 12 糖尿病周围神经病变的病理改变PathologyofDiabeticPeripheralNeuropathy 节段性脱髓鞘 轴突变性 常见的病理改变是节段性脱髓鞘和轴突变性 有髓鞘神经纤维 无髓鞘神经纤维 13 病理生理改变 14 周围神经系统简图 15 糖尿病周围神经病的诊断 1 糖尿病病史2 周围神经病的症状和体征3 简单临床检查4 神经电生理检测结果5 皮肤神经活检 16 糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 病史糖尿病类型及病程糖尿病家族史吸烟史饮酒史既往病史等等 17 糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 症状及体征远端对称性多神经病变 病情多隐匿 进展缓慢主要症状为四肢末端麻木 刺痛 感觉异常 通常呈手套或袜套样分布 多从下肢开始 对称发生 呈长度依赖性 症状夜间加剧 体格检查示足部皮肤色泽黯淡 汗毛稀少 皮温较低 痛温觉 振动觉减退或缺失 踝反射正常或仅轻度减弱 运动功能基本完好 局灶性单神经病变 主要累及正中神经 尺神经 桡神经以及第 和 颅神经 面瘫在糖尿病患者中的发生率也高于非糖尿病患者 大多数在数月后自愈 18 糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 症状及体征非对称性的多发局灶性神经病变 起病急 以运动障碍为主 出现肌肉无力 萎缩 踝反射减弱 大多数会在数月后自愈 多发神经根病变 腰段多发神经根变性发病多较急 主要见于下肢近端肌群受累 患者通常表现为单一患肢近端肌肉疼痛 无力 疼痛为深度的持续性钝痛 晚上为重 2 3周内出现肌肉萎缩 呈进行性进展 并在6个月后达到平台期 19 糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 症状及体征自主神经病变 心血管自主神经症状 直立性低血压 晕厥 冠脉舒缩功能异常 无痛性心肌梗死 心脏骤停或猝死 消化系统自主神经症状 便秘 腹泻 上腹饱涨 胃部不适 吞咽困难 呃逆等 泌尿生殖系统自主神经症状 排尿障碍 尿潴留 尿失禁 尿路感染 性欲减退 阳痿 月经紊乱等 其他自主神经症状 如体温调节和出汗异常 表现为出汗减少或不出汗 从而导致手足干燥开裂 容易继发感染 另外 由于毛细血管缺乏自身张力 致静脉扩张 易在局部形成 微血管瘤 而继发感染 对低血糖反应不能正常感知等 20 糖尿病患者每年必须进行远端对称性多神经病变的筛查 常用的检查方法有 针刺痛觉 温度觉 音叉振动觉 使用128Hz音叉 双侧大拇趾跖侧的10 g单丝压力觉以及踝反射 每年必须至少使用一项临床检查来检测神经病变 二项临床检查可以提高诊断率 摘自 StandardsofMedicalCareinDiabetes 2007AmericanDiabetesAssociationDIABETESCARE VOLUME30 SUPPLEMENT1 JANUARY2007 21 糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 神经系统检查筛查方法痛觉 测定足部对针刺所引起的疼痛的不同反应温度觉 根据不同温度的变化来测定足部对温度变化感觉的敏感性 压力觉 常用Semmes Weinstein单丝 5 07 10g单丝 进行检测 以双足拇趾及第 第 跖骨头的掌面为检查部位 避开胼胝及溃疡的部位 将单丝置于检察部位压弯 持续1 2秒 在病人闭眼的状况下 回答是否感觉到单丝的刺激 于每个部位各测试3次 3次中2次以上回答错误则判为压力觉缺失 3次中2次以上回答正确则判为压力觉存在 10g单丝压力觉 温度觉 22 检查前的注意事项房间温度控制在30 左右 安静且放松检查开始前患者在房间内无寒冷的感觉检查时请避开胼胝或溃疡处请尽量使患者说出其最真实的感觉 10g单纤维丝检查 23 结果评判一保护性感觉正常每个部位能正确感知3次中的2次以上者保护性感觉缺失每个部位错误感知3次中的2次以上附注 此为2007年国际糖尿病联盟之评判标准 并且单足的3点中有1点缺失即可评判为缺失 10g单纤维丝检查 24 结果评判二保护性感觉正常10次检查中患者能感到8次以上保护性感觉减弱10次检查中患者只能感到1 7次保护性感觉缺失10次检查中患者感到0次附注 此评判标准为密歇根筛查量表上的标准 建立在双足采用10点检查的基础上 10g单纤维丝检查 25 糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 神经系统检查筛查方法振动觉 常用128Hz音叉进行检查 将振动的128Hz音叉末端置于双足拇趾背面的骨隆突处各测试3次 在病人闭眼的状况下 询问能否感觉到音叉的振动 3次中2次以上回答错误判为振动觉缺失 3次中2次以上回答正确则判为振动觉存在 踝反射 根据踝反射情况分为亢进 减弱及正常 反映下肢深感觉的功能情况 128Hz音叉振动觉 26 糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 神经系统检查神经电生理及形态学检查神经电生理检查 神经传导功能检查 NCV 适用于经上述检查后高度怀疑DPN但尚未确诊的患者 可评估周围有髓鞘的粗纤维神经传导电信号的能力 若神经髓鞘 朗飞氏结 轴索病变 则检查结果异常 通常检测正中神经 尺神经 腓总神经 胫神经及腓肠神经等 形态学检查皮肤活检 为创伤性检查 多在临床研究中采用 神经活检 为创伤性检查 多在临床研究中采用 NCV 27 糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 神经系统检查其他诊断和评估方法QST定量感觉检查QST检查仪器具有多种感觉测量模式 其中轻触觉及振动觉可评估有髓的粗神经纤维功能 痛温觉可评估薄髓或无髓的小细神经纤维功能VPT振动觉阈值测定简便 无创 重复性好 患者顺应性好 临床上常以VPT 25伏特作为评判足溃疡风险的重要指标 28 糖尿病周围神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 神经系统检查其他诊断和评估方法神经功能评分 较详细全面 如密歇根评分法包括一份由患者完成的15个问题组成的症状问卷和一份简单的由医生完成的足部体检量表 多用于DPN的流行病学调查 脊神经根的冠位MRI 疑为多发神经根病变者 可进行脊神经根的冠位MRI的T1加权像薄层 2 3mm 扫描检查 有助于鉴别诊断与确诊 29 糖尿病周围神经病变的诊断标准CriteriaforthediagnosisofDiabeticPeripheralNeuropathy 明确的糖尿病病史 在诊断糖尿病时或之后出现的神经病变 临床症状和体征与DPN的表现相符 以下5项检查中如果有2项或2项以上异常则诊断为DPN 温度觉异常 尼龙丝检查 足部感觉减退或消失 振动觉异常 踝反射消失 神经传导速度 NCV 有2项或2项以上减慢排除其它病变 如颈腰椎病变 脑梗 格林巴利综合征等 30 诊断 排除性诊断VitB12缺乏症甲减酒精中毒尿毒症慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变 CIDP 局部因素 肿瘤压迫 炎症 31 糖尿病自主神经病变的诊断DiagnosisofDiabeticAutonomicNeuropathy 糖尿病性心脏自主神经病变目前尚无统一诊断标准检查项目包括心率变异性 Valsalva试验 最长R R间期与最短之比 握拳试验 持续握拳3min测血压 体位性血压变化测定 24h动态血压监测 频谱分析等 其他糖尿病自主神经病变目前尚无统一诊断标准 主要根据相应临床症状和特点及功能检查进行临床诊断 多为排他性诊断 32 糖尿病周围神经病变的预防ProphylaxisofDiabeticPeripheralNeuropathy 控制血糖 纠正血脂异常 控制高血压 加强足部护理定期进行筛查及病情评价全部患者应该在诊断为糖尿病后至少每年筛查一次DPN对于糖尿病病程较长 或合并有眼底病变 肾病等微血管并发症的患者 应该每隔3 6个月进行复查 33 糖尿病周围神经病变的治疗TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy 对因治疗 积极控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段血糖控制神经修复 如甲钴胺抗氧化应激 如 硫辛酸改善微循环 如前列腺素E2改善代谢紊乱 如醛糖还原酶抑制剂其他 如神经营养对症治疗 主要是针对疼痛的治疗治疗顺序 甲钴胺和 硫辛酸 传统抗惊厥药 新一代抗惊厥药 度洛西汀 三环类抗抑郁药物 阿片类止痛药等 34 糖尿病周围神经病变的治疗TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy 控制血糖2型糖尿病患者的视网膜病变 肾脏病变以及可能的神经病变通过降低血糖水平而有所改善 微血管并发症的总发生率降低25 感觉神经功能减退的相对危险度 RR 降低40 即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能严格的血糖控制易引起严重低血糖 甚至出现昏迷 癫痫发作 还可能诱发急性疼痛性神经病变寻找最佳的血糖控制速度非常必要 35 糖尿病周围神经病变的治疗TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy 神经修复神经损伤通常伴有节段性脱髓鞘和轴突变性 其修复往往是一个漫长的过程 如轴突变性的修复最长需要18个月通过增强神经细胞内核酸 蛋白质以及磷脂的合成 刺激轴突再生 促进神经修复常用药如甲钴胺 36 糖尿病周围神经病变的治疗TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy 抗氧化应激通过抑制脂质过氧化 增加神经营养血管的血流量 增加神经Na K ATP酶活性 保护血管内皮功能 常用药如 硫辛酸 ALA 等 改善微循环提高神经细胞的血供及氧供 常用药如前列腺素E2 PGE2 己酮可可碱 山莨菪碱 西洛他唑 活血化瘀类中药等 改善代谢紊乱通过可逆性抑制醛糖还原酶而发挥作用 新一代醛糖还原酶抑制剂 ARI 包括依帕司他等 其他如神经营养 包括神经营养因子 C肽 肌醇 神经节苷酯 GS 和亚麻酸等 37 糖尿病周围神经病变的治疗TherapyofDiabeticPeripheralNeuropathy 对症治疗甲钴胺和 硫辛酸 可以作为对症处理的第一阶梯用药 传统抗惊厥药物 主要有丙戊酸钠和卡马西平新一代抗惊厥药 主要有普瑞巴林和加巴喷丁三环类抗抑郁药 TCA 最常用阿米替林 丙米嗪和选择性5 羟色胺再摄取抑制剂 SSRIs 西肽普兰等阿片类止痛药 主要有羟考酮和曲马多等局部止痛治疗 主要用于疼痛部位相对比较局限的情况硝酸异山梨酯喷雾剂 三硝酸甘油酯贴膜剂可使患者的局部疼痛及烧灼感得到减轻辣椒素可减少疼痛物质的释放局部应用5 的利多卡因贴片也可缓解疼痛症状 38 夏科氏关节病 1868年法国医生Charcot 1825 1893 首次详细描述了发生在脊髓痨患者中的一种关节病变关节破坏严重 但活动无明显受限 且无明显疼痛为特点感觉神经病变引起 又叫神经营养障碍性关节病 39 发生机理 自主神经功能障碍 血管扩张 血供增加 破骨细胞活跃病理骨折骨质疏松 周围神经功能障碍 失去保护性感觉关节修复障碍 关节结构破坏 脱位 40 危害性 关节脱位病理性骨折足部结构破坏 足畸形 溃疡致残 截肢 41 与足感染相鉴别 红 肿 热 夏科氏关节无溃疡伤口 皮肤完整血糖控制良好无淋巴结肿大无疼痛血供好X线骨折 碎骨 硬化 足感染溃疡 伤口血糖控制差淋巴结肿大疼痛明显X线骨质吸收 骨膜炎 软组织有气体 42 夏科氏关节Eichenholtz分期 Dissolution松解离散Coalescence融合Consolidation愈合重构 43 临床表现 起病隐匿 主要表现关节肿胀和破坏非常明显 少有疼痛和关节活动受限局部红 肿 热抬高患肢10min 皮肤红缓解 44 临床分期 急性期 相当于Eichenholtz分期松解离散期 6个月至1 2y关节肿胀 积液和乏力关节运动如故 不伴疼痛或疼痛轻微无发热 局部皮温稍升高外伤骨折后 关节部位红肿加重 经长期外固定等治疗后仍未骨性愈合关节骨一般仅轻度损害 或有半脱位 偶有完全性脱位触诊时 可有触及到一袋碎骨的感觉 45 临床分期 慢性期 Eichenholtz分期融合和愈合重构期 患病2y以后关节肿胀长年不退 或在反复运动损伤后时轻时重 以积液肿胀畸形逐渐演变为兼带积液的骨性畸形关节不稳 常有异常运动 几乎都有脱位和半脱位骨摩擦音和骨摩擦感明显晚期由于韧带松弛 没有支架帮助很难行走局部皮肤的温觉与痛觉缺失 可出现关节部皮肤损伤 关节内感染 骨折 出血等并发症 46 FrontFoot Calcaneus Ankle 47 48 急性期处理 受累关节由于缺乏神经营养支配 尽量不行手术治疗可采取如下措施 减少关节面承重 尽量减轻负重早期利用支架保护病变关节 能很大程度防止畸形发生药物和其他治疗二膦酸盐可能阻滞急性期Charcot关节病发展可在严格无菌条件下行关节液抽吸术 49 晚期长期保守治疗无效可考虑行关节融合术和截肢术因感觉功能障碍 骨融合术成功率很低一旦决定实施 最好行加压融合 50 发表Publication 糖尿病周围神经病变诊疗规范 征求意见稿 中国糖尿病杂志 2009 17 8 638 640 神经修复剂在糖尿病周围神经病变中的应用TreatedwitharemedyofrepairnervesinDiabeticPeripheralNeuropathy 2020 2 14 52 弥可保 是一种有效的神经修复剂Methycobal isaeffectiveremedyofrepairnerves 弥可保 能高浓度地转运入神经细胞的细胞器 从而促进核酸和蛋白质以及磷脂的合成 修复损伤的神经 容易高浓度转运入神经细胞细胞器增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成促进髓鞘形成物质磷脂的合成促进轴浆转运促进轴突再生加快突触传递的早期恢复恢复被减少的神经传递物质 乙酰胆碱 理论依据 2020 2 14 53 弥可保 是一种有效的神经修复剂Methycobal isaneffectiveremedyofrepairnerves 病理研究显示 弥可保有效改善神经损害 Oonishia et al ClinicalPharmacology 10 2 p 247 1979 直接证据 2020 2 14 54 弥可保 是一种有效的神经修复剂Methycobal isaneffectiveremedyofrepairnerves 弥可保有效缓解DPN患者的各种症状 上海多中心临床研究协作组甲钴胺治疗糖尿病神经病变临床观察中华内分泌代谢杂志1997年11月第13卷第4期197 200 14 3 41 39 5 7 11 27 20 6 0 4 16 32 2 1 7 34 38 8 1 0 8 7 2 3 0 8 7 5 3 0 20 40 60 80 100 下肢自发性疼痛 n 64 上肢自发性疼痛 n 46 感觉减退 n 55 麻木 n 88 发热 n 20 发冷 n 23 图2甲钴胺治疗后主观症状的改善 显著改善 中度改善 轻