黑色素瘤诊断与治疗

中国黑色素瘤诊断与治疗 郭盛虎河北省肿瘤医院 主要内容 黑色素瘤疾病概况黑色素瘤治疗概况黑色素瘤辅助治疗靶向治疗的现状及进展免疫治疗的现状及进展 2020 2 15 黑色素瘤概况 黑色素瘤Melanoma大部分由皮肤的痣发展而来本质是黑色素细胞恶变有转移倾向 俗称癌中之王 概念 怎样判断黑色素瘤 ABCDE法A asymmetry 非对称 一条直线不能分成对称的两部分B borderirregularity 边缘不规则C colorvariation 颜色改变 D diameter 直径 5mm短期内明显增大 E elevation 局部隆起 发病率 白种人 黄种人 位置 白种人 黄种人 5 Acral mucosal 70 Acral mucosal 黑色素瘤分型 CTLA 4单抗 Ipilimumab 临床研究已于2015 12开始III期随机 开放 对照研究 VSDTIC 180例患者PD 1单抗临床研究Pembo明年年底开始国产的如江苏恒瑞 神州百济的PD 1单抗明年上半年有望批准CTLA 4和PD 1单抗效果如何 目前无报道 由于患者使用较晚 总体疗效不佳 五年生存率 90 60 30 3 疾病分期 黑色素瘤治疗 皮肤黑色素瘤 总体治疗原则 皮肤黑色素瘤手术第一步 活检 可疑黑色素瘤 活检切缘2 3mm窄缘深切 报告内容三必须 深度溃疡情况切缘 分期检查首选PET CT 皮肤黑色素瘤手术第二步 扩大切除 切忌 一不准 范围过大 截肢 二不准 范围过小 不扩切 Adaptedfrom2015NCCNmelanomaGuidelines 特殊部位 如脸 耳 等位置尽量保证切缘阴性即可 兼顾美容和功能要求 切缘按照外科医师在术中测量为准 第三步 判断淋巴结转移与否 3种方法 前哨淋巴结活检 SLNB 清润深度 1mm 且存在溃疡 准确分期减少盲目的预防性淋巴结清扫手术 SLN 患者不需行淋巴结清扫 及早治疗 如SLN 则应尽快行淋巴结清扫 淋巴结超声诊断 经验丰富的医生 超声引导下的细针穿刺活检 国际上的热点 经验丰富的操作者的敏感性可达97 9 98 2 特异性达96 1 100黑色素瘤淋巴结转移易合并坏死 导致穿刺失败 皮肤黑色素瘤 前哨淋巴结活检 清扫 1mm溃疡 核素注射 体外扫描 蓝染料注射 活检 术中 术后 前哨淋巴结 SentinelLymphnodes 原发肿瘤发生淋巴结转移所必经的第一批淋巴结阻止肿瘤细胞从淋巴道扩散的第一道屏障 辅助治疗 黑色素瘤辅助治疗 皮肤或肢端 IA期 观察随访IB IIA期 白种人经验 High doseInterferona 2b 1year 2000Wiu m2d1 5 4w 1000Wiu m2wiutiw 48w 中国经验 High doseInterferona 2b 1yearor1month 1500Wiu m2d1 5 4w 900wiutiw 48w IIB IIIC期 白种人经验 High doseInterferona 2b 1year 2000Wiu m2d1 5 4w 1000Wiu m2wiutiw 48w 中国经验 High doseInterferona 2b 1year 1500Wiu m2d1 5 4w 900wiutiw 48w Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelinesMaoL etal EurJCancer 2011 47 1498 1503 干扰素治疗的问题 骨髓抑制肝功能损伤全身症状 发热 肌肉关节疼痛神经精神改变 抑郁或亢奋 化疗 粘膜黑色素瘤 Temozolomide cisplatin4 6cycles 黑色素瘤辅助治疗 粘膜 Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelinesBinL etal ClinCanRes 2013 19 16 4488 4498 结论 替莫唑胺 顺铂的化疗优于大剂量干扰素 RFS 20 8Vs9 4 OS 49 6Vs41 1 中国晚期黑色素瘤治疗策略 Adaptedfrom2015CSCOmelanomaguidelines 个体化靶向治疗现状及进展 晚期黑色素瘤的个体化靶向治疗现状 个体化靶向治疗和免疫治疗使1年生存率由化疗时代的30 提高到了73 75 在免疫治疗时代 黑色素瘤是第一个拿出出色的二年和三年生存数据的肿瘤 BRAF基因 中国人BRAF基因突变率 25 白种人BRAF基因突变率 40 60 DongJ etal CancerRes 2003 63 3883 3885 不同BRAF抑制剂疗效比较 BRAF抑制剂单药疗效相仿 有效率 50 PFS时间5 6m有效率较DTIC提高了将近9倍 PFS时间延长了近4倍 CKIT基因 C KIT基因总体变异率为17 肢端和粘膜黑色素瘤亚型变异率分别高达34 和32 CKITi治疗晚期CKIT突变黑色素瘤的疗效 一项国内多中心II期临床研究国际首宗大规模研究11和13号外显子突变的患者更为获益 有效率 35 PFS6m增量不增效 主要表现为消化道反应 GuoJ etal JClinOncol 2011 29 21 2904 9 小结 对于BRAF V600突变的患者 BRAFi MEKi优于BRAFi单药对于CKIT突变的患者 伊马替尼仍然是金标准 但疗效不如BRAFi 免疫靶向治疗现状及进展 MelanomaCell Activation cytokines lysis proliferation migration 抗肿瘤免疫过程 32 2013年科学突破 其他早期临床 NHL AML CML Prostate Liver Ovarian Pancreatic Colorectal MultipleMyeloma SarcomaandGlioblastoma 黑色素瘤中疗效最佳 最早获得批准相继获批的有肺癌 肾癌可能还有乳腺癌 膀胱癌 黑色素瘤 吹响PD 1抑制剂应用的号角 疗效及维持时间 Pemb 2016ASCOupdate 3 y的OS率40 初治45 3年观察期间 66 所有患者 69 的初治患者疗效持续97 的CR患者停药后仍然维持疗效不进展 疗效维持时间 Nivo 中位疗效维持时间22 9m停用药物的患者仍能维持疗效6 12月 2016年ASCO 免疫联合治疗update Nivo IpiVSNivoVSIpi PFS 11 5mvs6 9mvs2 9m 联合组的G3 4免疫相关副反应高达56 5 因副反应导致停药达38 7 更安全的联合 Keynote029研究 Pembro2mg KgQ3w Ipi1mg KgQ3w所有G3 4免疫相关副反应为25 aRegardlessofattributionbytheinvestigator bAftercompletionordiscontinuationofipilimumab cIncludes1patientwhodiscontinuedipilimumabforcolitisandlaterdiscontinuedpembrolizumabforincreasedlipase Datacutoffdate Mar17 2016 总体来说免疫靶向治疗的联合的疗效优于单药组总体疗效约56 57 有效患者都能长期维持疗效与PD L1的表达与否仍有争议 高表达时联合组的优势减少G3 4免疫