运动障碍疾病治疗指南.doc

/运动障碍疾病治疗指南【概述】运动障碍疾病又称锥体外系疾病,主要由锥体外系结构及功能障碍所致。主要表现为随意运动调节功能障碍,症状分为肌张力降低运动过多和肌张力增高运动减少两大类,前者表现为异常不自主运动,后者则以运动贫乏为特征。【病理生理基础】1 锥体外系的解剖锥体外系是运动系统的组成部分,包括锥体系以外的运动神经核和运动神经传导束。然而,对锥体外系包括的皮质下结构迄今尚有争论。前庭、小脑系统属锥体系以外的平衡运动系统,照理应属锥体外系,但习惯上解剖学把这两个系统独立分述。故一般认为锥体外系统包括基底节和脑脚核,后者有红核、黑质、丘脑底核(底丘脑)等。基底节由尾状核和豆状核组成,后者又分为内侧的苍白球和外侧的壳核,尾状核和壳核的组织结构相同,含有少量大神经节细胞(高尔基型细胞)和较多小神经节细胞(高尔基型细胞),在发生学上属纹状体较新的部分,故又称新纹状体(又称纹体);而苍白球只含大神经节细胞,发生学上较老,故又称旧(或古)纹状体。红核位于中脑被盖部,分为大细胞部和小细胞部两部分。黑质位于大脑脚与中脑被盖部之间,从切面上看,黑质可分为背侧的致密带和腹侧的网状带,前者细胞内含有黑色素颗粒,后者细胞内有丰富的铁元素而不含黑色素。丘脑底核又称Luysi体,位于红核上端腹外侧、黑质背侧。另外,脑干(尤其是桥脑被盖部)的网状结构及延髓腹侧部的下橄榄核也属锥体外系范畴。在纹状体系统内部及其与其他运动系统之间存在着广泛的纤维联系,形成若干相互联系的环路,主要构成三个重要的神经环路:皮质皮质环路:大脑皮质尾状核内侧苍白球丘脑大脑皮质;黑质纹状体环路:黑质与尾状核、壳核的往返联系纤维;纹状体苍白球环路:尾状核、壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球。在皮质皮质环路中,有直接通路(纹状体内侧苍白球/黑质网状部)和间接通路(纹状体外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球/黑质网状部);此神经环路是基底节实现其运动调节功能的主要结构基础,而这两条通路的活动平衡对维持正常运动功能至关重要。2 锥体外系的生理功能目前认为,基底神经节(尤其纹状体)是锥体外系皮质下重要结构。鸟类以下动物的纹状体是中枢神经系统的高级部位,负责运动功能的最高级整合。哺乳动物由于其大脑皮质高度发展,纹状体退居皮质下中枢的地位,但对运动仍起重要的调节作用,如稳定随意运动、调节肌张力和协调躯体运动等。锥体外系结构和功能的重要特点是各部分非均等性,即不同区域和不同类型细胞接受和执行功能不同。Albin等认为,锥体外系不同神经元发出的投射介导着运动的不同方面。前已述及皮质-皮质环路中的直接通路被感觉-运动皮质的谷氨酸(Glu)能投射和黑质纹状体纤维的多巴胺(DA)能投射所激活,可抑制内侧苍白球/黑质网状部活动,从而使丘脑失抑制,丘脑皮质投射被抑制,进而易化皮质的再次兴奋。所以,由直接通路可产生正反馈环路,易化运动。其间接通路被皮质纹状体纤维的Glu能投射激活后,可兴奋丘脑底核及内侧苍白球/黑质网状部,从而加强对丘脑的抑制而抑制皮质的兴奋。所以经间接通路可产生负反馈环路,抑制运动。Marsden等认为,直接通路易化皮质启动的运动,而间接通路抑制潜在可能与之冲突的不需要的运动。Ceballos等在后天性偏身肌张力障碍的运动组合试验中证实了这一观点。大量临床病理资料和动物实验提示,尾状核和壳核可能与维持机体姿势固定不变有关,这两个核破坏会产生不自主的舞蹈样动作。人和猴的实验证明,苍白球与肢体的肌张力及姿势有关。破坏猴双侧苍白球后,其肌张力增高、姿势障碍、翻正反射丧失。黑质致密部是DA能神经元所在地,由于其通过不同的DA受体兴奋纹状体的-氨基丁酸/P物质/强啡肽(GABA/SP/DYN)能神经元而抑制GABA/脑啡肽(ENK)能神经元,所以其对直接通路与间接通路的作用相反,即促进前者而抑制后者,最终对运动起易化作用。丘脑底核与偏身投掷症有关。红核可发出红核脊髓束,经多突触联系兴奋屈肌运动神经元。网状结构的功能主要表现为影响大脑皮质兴奋性,调节脊髓的牵张反射、肌紧张及内脏活动,影响内分泌腺活动。3 运动障碍疾病的生化基础神经元之间的相互影响通过神经化学调节物质实现,主要有神经递质和神经调质两大类。目前已知与基底节功能有关的递质有乙酰胆碱(Ach)、DA、-氨基丁酸(GABA)、Glu、5-羟色胺和组胺等;主要调质有脑啡肽、P物质、生长抑素、缩胆囊素等。其中DA、Ach、GABA、Glu与运动障碍疾病的关系研究较多。DA是由左旋多巴在多巴胺脱羧酶和磷酸吡多醛作用下脱羧而成,主要合成部位在黑质致密带细胞,然后沿黑质纹状体通路作用于新纹状体的突触后DA受体,其降解方式有两种,即被B型单胺氧化酶催化形成二羟苯乙酸,或被儿茶酚-O-甲基转移酶催化形成3-O-甲基多巴,最终代谢产物均为高香草酸。Ach由乙酰辅酶A及胆碱在胆碱乙酰基转移酶催化下合成,释放至突触间隙后被乙酰胆碱酯酶降解。Ach与DA对新纹状体神经元的药理作用相反,Ach作用为兴奋性,DA为抑制性,两者保持动态平衡,这种平衡破坏会产生运动障碍及肌张力变化。已经证实,帕金森氏病(PD)患者是由于DA释放减少、Ach作用增强所致。GABA是广泛存在于脑组织中、具有抑制效应的神经递质,由Glu经Glu脱羧酶催化合成,新纹状体中小神经元合成GABA后沿黑质纹状体通路运输至黑质,在黑质、苍白球中含量最高,释放后的GABA通过GABA转氨酶在维生素B6作用下去除氨基生成琥珀酸半醛。旧纹状体中GABA含量减少,会出现运动增多如舞蹈动作等。Glu可能是皮质纹状体兴奋性纤维和丘脑底核兴奋性神经元的递质。正常情况下,皮质纹状体纤维的Glu释放受到DA抑制(D2受体介导)。PD患者的DA合成减少,由D2受体引起的Glu释放抑制减弱或解除,故皮质纹状体纤维Glu释放增多,间接通路过度激活。另外,PD时DA减少亦可经间接通路使丘脑底核Glu能兴奋性增加。有报道,Glu受体拮抗剂能使大鼠黑质神经元免受1-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氢吡啶(MPTP)的毒性作用。因此,Glu受体拮抗剂如CPP对PD有一定疗效,其非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂美金刚也用于治疗PD。运动障碍疾病的发生除递质与调质之外,尚受金属物质(特别是铜、铁)代谢的影响。铜或铁在纹状体沉积可发生疾病,前者为肝豆状核变性(HLD),后者为哈勒沃登-施帕茨综合征。由于纹状体血供丰富,对缺氧极为敏感,故一氧化碳中毒和脑缺氧均可产生继发性帕金森病及不自主运动。【常见类型】常见的运动障碍疾病有以下几种:PD:又名震颤麻痹,是常见的中老年人神经系统变性疾病,随年龄增长而增高。临床以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常为主要特征。小舞蹈病:又称Sydenham舞蹈病、风湿性舞蹈病,是风湿热在神经系统的常见表现。多见于儿童和青少年,其临床特征为不自主的舞蹈样动作、肌张力降低、肌力减弱、自主运动障碍和情绪改变。本病可自愈,但易复发。HLD:亦称Wil-son病,是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环。肌张力障碍:指主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的以肌张力异常动作和姿势为特征的运动障碍疾病,依据病因分为原发性和继发性;依据肌张力障碍部位分为局限性、节段性、偏身性和全身性;依据起病年龄分为儿童型、少年型和成年型。临床类型包括扭转痉挛、痉挛性斜颈、Meige综合征和书写痉挛等。原发性震颤(ET):也称特发性震颤,呈常染色体显性遗传,震颤是唯一的临床表现。疾病缓慢进展或长期不进展。亨廷顿舞蹈病:也称亨廷顿病,是常染色体显性遗传的基底节和大脑皮质变性疾病,白种人发病率最高,我国较少见。抽动-秽语综合征:又称Tourette综合征,多在215岁起病,男孩多见。表现为运动性和发声性抽动,常伴有行为异常。其发病机制可能与遗传因素、纹状体DA递质活动过度或DA受体超敏有关。DA受体拮抗剂能有效控制抽动症状。迟发性运动障碍:又称迟发性多动症,是一种特殊而持久的锥体外系反应,主要见于长期(1年以上)服用大剂量抗精神病药的患者,减量或停服后最易发生。一般认为长期阻断纹状体多巴胺能受体后,后者反应超敏所致。也可能与基底节GABA功能受损有关。僵人综合征:是较罕见且病因不明的神经系统疾病,其特点是躯干和近端肢体强直,导致连续运动困难,强直常由焦虑、突然运动或外界刺激引起,可产生间歇性痛性肌肉痉挛,发病以成人为主。不宁腿综合征:也称为Ekbom s综合征,发病率为2.5%15%,患者常因肢体麻木、刺痛等不适而烦躁不安,故常被认为系神经官能症失眠、激惹、肌肉痉挛、关节炎或老年化所致,最后多由神经科医生作出诊断。11、Rett综合征(RS):是女性特有的神经、精神运动功能发育停顿的神经系统变性疾病,Rett(1966)首先报道,并误认为该病病因与血氨增高有关,直至1983年Hagberg报道35例和1988年制定典型RS的国际诊断标准后,本病才在世界范围内受到普遍重视,其发病率近1/100001/220000,仅次于苯丙酮酸尿症。特发性震颤【概述】特发性震颤(essential tremor，ET)亦称原发性震颤，是以震颤为唯一表现的常见的运动障碍疾病，普通人群的患病率为0.3%1.7%，大于40岁为5?5%，70-79岁为12.6%。1/3以上患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传。发病机制不明。【临床表现】(一)一般情况起病隐袭，缓慢进展。各年龄组均可发病，但多见于40岁以上的中、老年人。(二)震颤特点震颤频率为 58Hz。主要表现为姿势性震颤和(或)动作性震颤，精神松弛或休息、静止位时减轻或消失，情绪紧张、疲劳或受检时加重。部分患者在饮酒后震颤可暂时缓解。(三)震颤部位通常从一侧手部或前臂开始，逐渐扩展至同侧上肢及对侧上肢，也有从头颈部首先出现。主要累及部位一般依次为：上肢(95%)、头部(34%)、下肢(20%)、言语(12%)、面部和躯干(各5%)。(四)无肌张力改变或运动缓慢等【诊断要点】(一)诊断中老年人经常出现上肢姿势性和(或)动作性震颤，不伴其他神经系统症状和体征，实验室检查元异常，应考虑ET的诊断。需注意与帕金森病、肝豆状核变性、甲亢等鉴别。(二)诊断标准美国运动障碍学会和世界震颤研究组织提出ET的诊断标准：1.核心标准双手及前臂的动作性震颤;无齿轮现象，不伴有其他神经系统体征;或仅有头部震颤，但不伴有肌张力障碍。2.次要标准病程超过3年，有阳性家族史;饮酒后震颤减轻。3.排除标准伴有其他神经系统体征，或在震颤发生前不久有外伤史;由药物、焦虑、抑郁、甲亢等引起的生理亢进性震颤;有心因性震颤的病史;突然起病或分段进展;原发性直立性震颤;仅有位置特异性或目标特异性震颤，包括职业性震颤和原发性书写震颤;仅有言语、舌、颏或腿部震颤。【治疗方案及原则】症状轻微、对工作和(或)生活未造成影响者可暂不用药，症状明显者需给予治疗。(一)药物治疗1.-肾上腺素能阻滞剂 可用普萘洛尔(proprataol01，心得安)，1020mg，每日3次，最大不超过90mg/d。常可引起心率减慢。下列情况拟为相对禁忌证：心功能不全，特别是未获良好控制时;二三度房室传导阻滞;哮喘或其他支气管痉挛疾病;胰岛素依赖性糖尿病，因为普萘洛尔能够阻断糖尿病患者低血糖时正常的肾上腺素能反应。脉搏须保持在60次/分以上。其他少见的副作用包括疲乏、恶心、腹泻、皮疹、阳痿、抑郁等。阿罗洛尔(arot：inolol，阿尔马尔)为13和仅肾上腺素能阻滞剂，10mg，每日3次，疗效较佳，不良反应较少，但价格较昂贵。2.扑米酮(扑痫酮) 使用须从小剂量(25mg/d)开始，缓慢逐增剂量，每次25mg，直至有效而不出现不良反应，有效剂量为150350mg/d，最大剂量不超过250mg，每日3次(极少用至此剂量)。副作用有眩晕、恶心、姿势不稳等。如果单一用药无效时，可尝试普萘洛尔和扑米酮联合治疗。3.镇静剂可选用阿普唑仑0.20.4mg/次，氯硝西泮0.51.0mg/次，或苯巴比妥1530mg/次，每次1/41/2片，每日3次，最大不超过1片/次，每日3次。不良反应主要是嗜睡。4.其他药物钙离子拮抗剂氟桂利嗪、尼莫地平、硝苯地平，碳酸酐酶抑制剂醋甲唑胺均可应用。(二)非药物治疗1.A型肉毒毒素(BTX-A) BTX-A局部注射能有效减轻肢体、软腭等部位的震颤，疗效维持约36个月。副作用除有一定程度的暂时性肌无力外，无其他严重不良反应。2.手术 对于药物正规治疗无效、严重的单侧ET患者，可考虑立体定向手术治疗，如毁损术或深部电刺激治疗。帕金森病【概述】帕金森病(Parkinsons disease，PD)由Parkinson(1817)首先以震颤麻痹(paralysis agitans)的名称描述。PD是以黑质纹状体多巴胺(DA)能神经元变性缺失和路易小体形成为特征的一种常见的中老年人神经系统变性疾病。60岁以上人群中患病率为1 000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大。【病因】通常所称的震颤麻痹或Parkinson病是指原发性者，是一种慢性进行性脑变性病，至今病因尚不明，有认为与年龄老化，环境因素或家族遗传因素有关。继发性者又称震颤麻痹综合征或Parkinson综合征，可因脑血管病(如腔隙梗塞)、药源性(如服用酚塞嗪类或丁酰苯类抗精神病药等)、中毒(一氧化碳、锰、汞等)、脑炎、脑外伤、脑肿瘤和基底节钙化等引起，还有少数震颤麻痹症状则为某些神经系统变性病的部分表现，如可见于进行性核上性麻痹、原发性直立性低血压等。【病理】原发性震颤麻痹的病理改变主要在黑质和兰斑，该处神经细胞严重缺失和变性，色素明显减少，胞浆内可见嗜酸性同心圆形玻璃样的包涵体，神经胶质细胞呈反应性增生。脑干网状结构，迷走神经背运动核等也可有类似变化，苍白球、壳核、大脑皮层等处神经细胞亦显减少，并可有老年性斑及Alzheimer神经缠结。目前认为黑质神经细胞变性导致的多巴胺缺乏，是引起本病的病理化学改变的关键。多巴胺在黑质合成后，沿黑质纹状神经通路运送至新纹状体，对新纹状体具有抑制功能，因多巴胺的缺乏可致新纹状体运动功能释放，与此同时，对新纹状体具有兴奋功能的乙酰胆碱处于相对的优势。另外，多种神经递质如去甲肾上腺素、五羟色胺、P物质，-氨基丁酸等的变化与失调对本病的症状也可产生复杂的影响。【临床表现】多见于60岁以后发病，偶见于20多岁。起病隐袭，缓慢发展。症状出现孰先孰后因人而异。初发症状以震颤最多(60%70%)，其次为步行障碍(12%)、肌强直(10%)和运动迟缓(10%)。症状常自一侧上肢开始，逐渐波及同侧下肢、对侧上肢及下肢。最常见的症状和体征为：(一)震颤(trermor)典型者为静止性震颤，特点是缓慢的(3.57.0Hz)、中等幅度或粗大的震颤，震颤大多数在静止状态时出现，随意活动时减轻，情绪激动、疲劳、紧张、焦虑时加重;入睡时停止;意向性动作时减轻。多由一侧上肢远端(手部)开始，以拇指、食指和中指的掌指关节最为明显，呈节律性搓丸样动作，46次/s，乃由协调肌和拮抗肌有节律的交替收缩所引起。随病情的进展，震颤渐波及同侧下肢和对侧上下肢，通常有上肢重于下肢，下颌、口唇、舌和头部的震颤受累较少，多在病程后期出现。(二)强直(rigidity)区别于锥体系病损的肌张力增高不同的特点，是对被动运动的弹性阻力增高，全身肌肉紧张度均增高，主动肌和拮抗肌皆受累，且在被动运动的整个过程中阻力始终保持不变。强直主要影响躯干和肢体近端的肌肉，在病变过程早期即可出现。四肢因伸屈肌张力增高，致被动伸屈其关节时呈均匀一致的阻抗而称为铅管样强直，因为伴发的震颤引起周期性肌张力改变，其阻抗有断续的停顿感，所以在被动运动肢体时可观察到齿轮样强直(cogwheel rigidity)。面肌张力增高显得表情呆板呈面具状脸。眼肌强直可有眼还需转动缓慢，注视运动时可出现粘滞现象。吞咽肌及构音肌的强直则致吞咽不利、流涎以及语音低沉单调。患者站立进呈低头屈背、上臂内收肘关节屈曲、腕关节伸直、手指内收、拇指对掌、指间关节伸直，髋及膝关节略为弯曲的特有姿势。(三)运动迟缓(bradykinesia)包括自发性运动、联合运动和自主运动障碍，这些运动障碍单独或结合，再与肌强直一起造成多种特征性运动障碍，是影响患者生活能力和致残的最主要的临床表现。自发性运动减少，如面部表情缺乏和瞬目动作减少，造成“面具脸”。联合运动减少，如行走时上肢摆动减少或消失。自主运动减少和缓慢表现为主动意向运动的启动和制动迟缓和拖延，表现为始动困难和动作缓慢。患者翻身、起立、行走、转弯都显得笨拙缓慢;书写时字越写越小，呈现“写字过小征”;穿衣、梳头、剃须、洗脸、刷牙、系鞋带和扣纽扣、穿脱鞋袜或裤子等动作难以完成。行走时步态缓慢拖曳，步伐变小变慢，脚几乎不能离地，起步困难，行走失去重心，但一迈步即前冲不能立即停步或转弯，往往越走越快呈前冲状，称为“慌张步态”。 行走时因姿势反射障碍，缺乏上肢应有的协同运动。由于口、舌、腭及咽部等肌肉运动障碍而引起流涎、言语单调和低音量(言语过慢，甚至导致言语讷吃)和吞咽困难。(四)姿势反射丧失和平衡障碍姿势反射丧失使患者失掉在运动中调节平衡的自发能力，故常常摔倒，最终患者独自站立不能。从站位坐下时，整个身体摔砸到椅子上，患者的前冲小步、追赶重心是在保持平衡和避免摔倒。姿势固定异常可影响头、躯干、肢体或整个身体，导致头前倾、躯干前倾或后倾的不稳定位，在被轻推时难以保持直立且易摔倒。(五)其他症状(1)植物神经功能障碍：患者汗液、唾液及皮脂分泌过多，常有顽固性便泌。(2)精神症状和智能障碍：以情绪不稳、抑郁多见，约1530%患者有智能缺陷，以记忆力尤以近记忆力减退为明显，严重时可表现为痴呆。此外，还可有睡眠异常、疼痛、便秘、尿意迟缓、体位性低血压、睑痉挛，动眼危象少见。反复轻敲眉弓上缘可诱发频繁眨眼(Myerson征)。晚期患者可出现视幻觉。【辅助检查】部分患者脑电图见有异常，多呈弥漫性波活动的广泛性轻至中度异常。颅脑CT除脑沟增宽、脑室扩大外，无其它特征性改变。脑脊液检查在少数患者中可有轻微蛋白升高，倘有多巴胺代谢产物高香草酸和5-羟色胺代谢产物5羟吲哚醋的含量降低，对临床症状尚不典型的早期患者可提供诊断线索。【诊断要点】(一)诊断中老年发病，临床表现为静止性震颤、强直和运动迟缓的帕金森综合征患者，若其呈单侧隐袭发病，缓慢发展，对左旋多巴治疗反应良好，临床上可诊断为PD。(二)实验室检查常无诊断价值，下列检查异常者可供参考：1.脑脊液DA的代谢产物高香草酸(HVA)含量降低。2.基因检测少数家族性PD患者可能会发现突变基因。3.影像学检查 常规CT或MRI可排除其他疾患，有鉴别诊断价值。(三)鉴别诊断根据发病年龄及典型临床表现，诊断不难，但对临床症状不典型的早期患者，可被忽略。需与下列疾病相鉴别：1、与继发性震颤麻痹综合征相鉴别：(1)脑血管性震颤麻痹综合征：多发生在腔隙梗塞或急性脑卒中之后，有高血压、动脉硬化表现以及锥体束征、假性球麻痹等，颅脑CT检查有助诊断。(2)脑炎后震颤麻痹综合征：病前有脑炎历史，见于任何年龄，常见动眼危象(发作性双眼向上的不自主眼肌痉挛)，皮脂溢出，流涎增多。(3)药源性震颤麻痹综合征：有服用吩噻嗪类等抗精神病药或萝芙木类降压药等病史，在不同环节干扰了儿茶酚胺的代谢而引起的，停药后症状消失。(4)中毒性震颤麻痹综合征：主要依据中毒病诊断，如病前有一氧化碳中毒等病史。2、与各种原因引起的震颤相鉴别：(1)特发性震颤：震颤虽与本病相似，但无肌强直与运动徐缓症状，可有家族遗传史，病程良性，少数或可演变成震颤麻痹。(2)老年性震颤：见于老年人，震颤细而快，于随意运动时出现，无肌强直。(3)癔症性震颤：病前有精神因素，震颤的形式、幅度及速度多变，注意力集中时加重，并有癔症的其它表现。3、与伴有震颤麻痹症状的某些中枢神经多系统变性病相鉴别：如肝豆状核变性，原发性直立性低血压，小脑桥脑橄榄萎缩症等。这些疾病除有震颤麻痹症状外，还具有各病相应的其它神经症状，如小脑症状、锥体束征、眼肌麻痹等。【治疗方案及原则】(一)治疗原则症状轻微无须特殊治疗，应鼓励患者多作主动运动。若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则需采用药物治疗。药物治疗应遵循从小剂量开始，缓慢递增，尽量以较小剂量取得较满意疗效;治疗方案个体化，应根据患者的年龄、症状类型、严重程度、职业情况等选择具体药物。宣传和教育患者，本病目前不能根治，且呈缓慢进展性，需要长期配合，终身治疗。(二)药物治疗药物治疗主要在提高脑内多巴胺的含量及其作用以及降低乙酰胆碱的活力，多数患者的症状可因而得到缓解，但不能阻止病变的自然进展。现多主张当患者的症状已显著影响日常生活工作表示脑内多巴胺活力已处于失代偿期时，才开始投药，早期尽量采取理疗，体疗等方法治疗为宜。l.抗胆碱能药 此类药物有抑制乙酰胆碱的活力，相应提高脑内多巴胺的效应和调整纹体内的递质平衡。对震颤和强直有一定效果，但对运动迟缓疗效较差，适用于早期轻症，震颤突出且年龄较轻的患者的治疗和作为左旋多巴的辅助药物。常用药物有：苯海索(又名安坦)12mg，每日3次;苯甲托品(cogentin)l2mg，每日3次。此外有东莨菪碱、比哌立登(安克痉，akineton)等，作用均与安坦相似。主要副作用有VI干、视物模糊、便秘和排尿困难，严重者有幻觉、妄想。青光眼及前列腺增生患者禁用;因可影响记忆功能，故老年患者慎用。2.多巴胺能药： 藉此类药物以补充脑内多巴胺的不足。外源性多巴胺不能进入脑内，但左旋多巴则可通过脑屏障，入脑后经多巴脱羧酶的脱羧转变成多巴胺，以补充纹状体内多巴胺的严重不足而发挥效用。复方左旋多巴则系左旋多巴与本身不能透过血脑屏障的脑外脱羧酶抑制剂的混合制剂，可减少左旋多巴的脑外脱羧，从而增加左旋多巴进入脑内的含量以减少左旋多巴的日剂量，减轻左旋多巴的周围性付作用。(1)左旋多巴：开始剂量125250mg，3次/日，每隔35天增加250mg，通常日剂量为3g，一般不超过5g，分46次于饭后服，日用剂量大小以疗效较明显而付作用较小为度。有效率约80%，对肌强直和运动徐缓较震颤效果为好。一般在用药后的前35年内疗效较满意，以后越来越差以致失效。因左旋多巴能通过血脑屏障的量有限，为提高疗效、减少不良反应，目前应使用复方左旋多巴制剂，包括美多芭(madopar).和息宁(sinemet)，其中美多芭剂型有标准剂、缓释剂和霰粒制剂;国内仅有息宁控释剂。(2)美多巴：又称苄丝肼多巴，是左旋多巴和脑外脱羧酶抑制剂甲基多巴肼的混合剂。美多巴“125”含左旋多巴100mg和苄丝肼25mg，相当于左旋多巴500mg。第一周日服一片，以后每隔一周每日增加一片，一般日剂量8片，分次服用。(3)信尼麦(Sinemet)：是左旋多巴和脑外脱羧酶抑制剂甲基多巴肼即卡比多巴的混合剂。两者分别以10：1或4：1的比例，有10/100，25/250，25/100三种片剂，分母为左旋多巴含量，分子为甲基多巴肼含量均以mg计。信尼麦以10/100半片，3次/d开始，以后每2-3天增加1片，一日剂量为68片。顽固难治病例可用25/100片剂，日剂量不超过4片。左旋多巴和复方左旋多巴的副作用可分为周围性和中枢性两类。周围性副作用多发生在服药后近期，表现为中枢神经以外各系统的症状，如恶心、呕吐、厌食、肤痛、心悸、心律不齐、位置性低血压、尿失禁或尿潴留、血尿素氮增高等，因周围各组织中多巴胺过多引起。复方左旋多巴对周围性副作用相对较轻。中枢性副作用可有失眠、不安、抑郁、幻觉、妄想等精神症状;各种不随意运动，如症状波动、异动症(又称运动障碍)和精神症状等。症状波动和运动障碍是常见的远期并发症，多在用药57年后出现。症状波动主要有：疗效减退(wearing-off)或剂末恶化(end of dose deterioration)，处理可增加每日服药次数，或增加每次服药剂量，或改用缓释剂，也可加用其他辅助药物。“开一关”现象(onoff phenomenon)：是指突然的不能活动和突然的行动自如，可在几分钟至几十分钟内交替出现，可试用多巴胺能(DA)受体激动剂。以上的神经症状多在长期治疗中出现，有的患者严重副作用而不得不被迫停药。异动症常表现为类似舞蹈症、手足徐动症的不自主运动，主要有：剂峰异动症：出现在血药浓度高峰期(NN 12小时)，减少复方左旋多巴单次剂量可减轻异动现象，晚期患者需同时加用DA受体激动剂。双相异动症：在剂初和剂末均可出现，可尝试增加复方左旋多巴每次用药剂量及服药次数，或加用DA受体激动剂。肌张力障碍(dystonia)：常表现为足或小腿痛性肌痉挛，多发生于清晨服药之前，可在睡前服用复方左旋多巴控释剂或长效DA受体激动剂，或在起床前服用霰粒型美多芭或标准片;发生于剂末或剂峰的肌张力障碍，可对复方左旋多巴用量作相应的增减。精神症状的表现形式多种多样，如生动的梦境、抑郁、焦虑、错觉、幻觉、欣快、轻躁狂、精神错乱和意识模糊等。对经药物调整无效的严重幻觉、精神错乱、意识模糊，可加用抗精神病药物氯氮平或奥氮平等。4.DA受体激动剂一般主张与复方左旋多巴合用，发病年龄轻的早期患者可单独应用。均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是症状波动和异动症的发生率低，而体位性低血压和精神症状的发生率较高。值得注意的是，应用左旋多巴或复方左旋多巴期间不宜与维生素B6、A型单胺氧化酶抑制剂如吩噻嗪类、萝芙木类以及利眠宁、安定等药合用。凡有严重肝、肾、心脏功能障碍、精神病患者、青光眼、溃疡病时忌用。3、多巴胺能受体激动剂：此类药物直接作用于纹状体上的多巴胺受体而起到治疗作用，可与左旋多巴合用或在左旋多巴失效时应用。常用的DA受体激动剂有：(1)溴隐亭：为一麦角多肽类药物，能选择地作用于D2受体，增强多巴胺的作用。0.625mg，每日2次，每37天加0.625mg，剂量7.515mg/d，最大不超过20mg/d。主要副作用有恶心、呕吐、厌食、便秘、倦睡、失眠、心慌、体位性低血压等。(2)里舒麦角晶碱：为半合成麦角膺碱，能选择性地激活D2受体，作用比溴隐亭强但时间短，可以0.1mg/d开始，逐渐增量至疗效满意或日剂量3mg为止。主要副作用有血小板减少、恶心、呕吐、血压改变、短暂血清转氨酶增高等。(3)培高利特(pergolide)：初始剂量0.025mg，每日1次，每隔35天增加0.025mg，逐渐增量，一般有效剂量为每日0.75-1.5mg，分3次口服。(4)泰舒达缓释片(trastal SR)：初始剂量50mg，每日1、次，每周增加50mg，一般治疗剂量为150250mg，分3 7欠口服。其他药物有：克瑞帕(cripar)、卡麦角林(cabergoline)、普拉克索(pramipexole)、罗匹尼罗(ropinirole)、麦角乙脲(1isuride)、阿朴吗啡(apomorphine)，国内无药。4.金刚烷胺(arnantadine) 能加强突触前合成和释放多巴胺，减少多巴胺的重吸收，尚有抗胆碱能作用。对少动、强直、震颤均有轻度改善作用，可与抗胆碱能药或左旋多巴合用。用量100mg，每日2次。本药服药后110天即可见效，但失效也快，几个月后7080%患者疗效减退。副作用有恶心、失眠、头痛、精神错乱等，肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。5.单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂 丙炔苯丙胺(deprenyl，selegiline)与复方左旋多巴合用有协同作用，与大剂量维生素E合用可作为神经保护剂应用于早期轻症患者。用法为2.55mg，每日2次，宜在早、中午服用，不宜傍晚后应用，以免引起失眠。副作用有口干、食欲不振、体位性低血压等，胃溃疡者慎用，不能与SSRI合用。6.儿茶酚一氧位一甲基转移酶(COMT)抑制剂 entacapone(珂丹，comtan)与复方左旋多巴合用可增强后者疗效，单独使用无效。有效剂量为100200mg，每日34次VI服。副作用有腹泻、头痛、多汗、口于、转氨酶升高、腹痛、尿色变浅等。tolcapone(答是美，tasmar)因出现严重的肝脏毒性致死病例，不推荐使用。(三)手术治疗适用于症状局限于一侧或一侧症状相对较重，经药物治疗无效或难于忍受药物付作用，而年龄相对较轻的患者。可作脑立体定向手术破坏丘脑腹外侧核或苍白球，能缓解症状，但可复发，少数患者术后可引起轻偏瘫等并发症。近来来采取自体肾上腺髓质或胎儿黑质脑内移植术，以增加脑内多巴胺含量，其疗效尚在探索中。丘脑底核(subthalamic muclens)的深部脑刺激术(DBS)。适用于药物治疗失效、不能耐受或出现异动症的患者。对年龄较轻、单侧震颤、肌强直为主者效果较好，但术后仍需药物治疗，但症状改善和用药量减少。(四)康复治疗本病除以上治疗外，应鼓励患者量力活动，并可配合体疗、理疗，可施行语音语调、面部肌肉、四肢与躯干、步态与姿势平衡等锻炼。晚期患者应加强护理和生活照顾，加强营养，防止并发症，延缓全身衰竭的发生。小舞蹈病【概述】小舞蹈病又称Sydenham舞蹈病(Sydenham chorea)、风湿性舞蹈病，由Sydenham(1684)首先描述，是风湿热在神经系统的常见表现。多见于儿童和青少年，临床以舞蹈样运动、肌张力降低、情绪改变为临床特征的一种弥散性脑病。本病可自愈，但有复发者。【病因与病理】本病与风湿病密切相关，常为急性风湿病的一种表现，孕妇发生的妊娠性舞蹈病也多为风湿性舞蹈病的复发。也可见于猩红热、白喉等其它感染性疾病之后。本病病变主要在大脑皮层、纹状体、小脑、黑质等外，呈一种非特异性可逆性炎性病变，病变部位血管充血，血管周围淋巴细胞和浆细胞浸润，神经细胞弥散性变性。【临床表现】(一)一般情况好发于515岁儿童，女性多于男性。通常呈亚急性起病，早期常有不安宁、易激动、注意力不集中等表现，随着不自主运动的日趋明显而引起注意。可合并风湿热的症状，如发热、扁桃体炎、关节炎和(或)风湿性心脏病的表现。(二)舞蹈样运动是一种快速、不规则、跳动方式和元意义的不自主运动，表现为挤眉弄眼、吐舌、佯笑、耸肩、伸臂、踢腿等动作。手持物品易跌落，举止笨拙。可因情绪紧张而加剧，入睡后消失。(三)肌张力降低伸手时有特殊的姿势，即腕关节屈曲、掌指关节过伸、手臂旋前。两上肢平举过头时可见手掌和前臂过度内旋(旋前肌征)与患者握手时可感其握力时紧时松(盈亏征)。(四)共济失调指鼻试验、跟膝胫试验、快速轮替动作、直线行走不能精确完成。(五)精神症状可有失眠、躁动、不安、精神错乱、幻觉、妄想等精神症状，称为躁狂性舞蹈病。有些患者的精神症状可与躯体症状同样显著，以至呈现舞蹈性精神病。随着舞蹈样运动消除，精神症状很快缓解。按损伤部位表现为：(一)神经系统损害症状1、底节症状：表现为突发、急促、不规则、无目的的舞蹈样不自主动作。常起自一侧肢体，然后波及对侧，有肢症状多较下肢重，偶也可限于一侧，不时的出现手指屈伸，翻举旋臂、踢腿屈膝等动作。面肌的不自主动作可见挤眉弄眼、张口吐舌等，犹如作鬼脸。躯干部肌肉可出现突肤挺胸、脊背歪扭等动作。倘影响吞咽、构音及呼吸肌时可致吞咽、构音障碍及呼吸不规则。以上不自主动作在情绪激动时加剧、安静时减轻、睡眠时消失。严重者几乎整日不停，影响日常生活和无法行立坐卧。2、大脑皮层症状：情绪不稳、易激动，常影响睡眠和休息，严重者可有精神错乱和躁动等。3、小脑症状：肌张力明显降低，腱反射减弱甚至消失，动作苯拙，共济失调。(二)全身症状多数患者在病前或有的在病程中有发热、咽痛、扁桃腺炎、关节疼痛等见风湿症状，心脏受累时可有心率增快、心脏扩大和杂音。【诊断要点】(一)诊断依据起病年龄、特征性舞蹈样运动、随意运动不协调、肌张力降低等，若伴有急性风湿病的其他表现(关节炎、扁桃体炎、心脏病、血沉增快等)，在排除其他运动疾病后可以诊断。应注意与下列疾病鉴别。1、习惯性痉挛：也多见于儿童，但其不自主动作作为多限于某些肌肉或肌群的刻板而重复的强迫动作，与本病不同。2、抽动一秽语综合征：好发生于男性儿童，病程慢性持久而症状则有波动。除多发性肌肉抽动外，可有不自主发声以及语言动作异常，如猥亵性言语和动作。3、肝豆状核变性：多在青少年时起病，也可表现有舞蹈样不自主动作，但起病缓慢，进行性加重，有铜代谢障碍以及家族遗传史等可资鉴别。(二)实验室检查1.血清学白细胞增加，血沉增快，C反应蛋白效价、粘蛋白、抗链球菌溶血素“0”滴度、抗链球菌DNA酶B滴度升高。由于小舞蹈病多发生在链球菌感染后23个月甚至6-8个月时，故不少患者发生舞蹈样运动时链球菌血清学检查常为阴性。2.咽拭子培养可查见A组溶血型链球菌。3.脑电图无特异性，常为轻度弥漫性慢活动。4.影像学检查29%85%的患者头部CT可见尾状核区低密度灶及水肿，MRI显示尾状核、壳核、苍白球增大，Tz加权像显示信号增强，临床好转时消退。【治疗方案及原则】(一)一般处理轻症患者卧床休息即可，保持环境安静，降低室内亮度，避免刺激，防止外伤，适当配用镇静剂。保护因不自主动作可能带来的意外损伤，进富含营养及易消化的饮食。(二)病因治疗确诊本病后，无论病症轻重，如有发热、咽痛等症状时应加用青霉素。均应使用青霉素或其他有效抗生素治疗，1014天为一疗程。同时针对风湿给予水杨酸钠或疗效欠佳可加用泼尼松(泼尼松)，症状消失后再逐渐减量至停药。(三)对症治疗舞蹈症状可用地西泮2.55mg，或硝西泮5.07.5mg，或丁苯那嗪25mg，每日23次;泰必利50100mg或氯丙嗪12.525nag，每日23次;亦可用氟哌啶醇0.51mg，每日23次。后3种药物需注意观察是否诱发锥体外系副作用。部分患者舞蹈样运动恢复后，经一定时日还可复发，应定期随访至20岁以后，复发者需再行治疗。【病程和预后】本病预后良好，多在23月内完全恢复。少数可遗留一些轻微神经体征，如突发的随意动作、动作不协调等。约1/3患者可有复发。肝豆状核变性【概述】肝豆状核变性又称Wilson病(WD)，是以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病。由于WD基因(位于13q14.3)编码的蛋白(ATP7B酶)突变，导致血清铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍，血清自由态铜增高，并在肝、脑、肾等器官沉积，出现相应的临床症状和体征。本病好发于青少年，临床表现为铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节变性等多脏器病损。该病是全球性疾病，世界范围的患病率约为30/100万，我国的患病率及发病率远高于欧美。【病因及发病机理】铜是人体所必须的微量元素，正常人每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜苎蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中，约95%为铜苎蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。肝脏在铜代谢中起重要作用，引起本病的生化缺陷至今尚未完全清楚，但肝脏内铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的缺陷可能是其主要环节。本病铜代谢障碍的具体表现有：血清总铜量和铜苎蛋白减少而疏松结合部分的铜量增多，肝脏排泄铜到胆汁的量减少，尿铜排泄量增加，许多器官和组织中有过量的铜沉积尤以肝、脑、角膜、肾等处为明显。过度沉积的铜可损害这些器官的组织结构和功能而致病。【病理】肝脏。体积缩小，外表及切面可见大小不等的结节，镜下示肝细胞变性、坏死及萎缩，淋巴细胞浸润，胆小管增多，结缔组织增生等坏死性肝硬化改变。脑。以纹状体的壳核和苍白球受损最重，并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶制裁细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。角膜。在其后弹力层的内皮上有棕黄或绿褐色素颗粒沉积，称K-F环。【临床表现】本病大多在1025岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样，主要症状为：(一)肝症状以肝病作为首发症状者约占40%50%，儿童患者约80%发生肝脏症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏受累程度和临床表现存在较大差异，部分患者表现为肝炎症状，如倦怠、乏力、食欲不振，或无症状的转氨酶持续增高;大多数患者表现为进行性肝肿大，质较硬而有触痛，继而进展为肝硬化、脾肿大、脾功能亢进，出现黄疸、腹水、食管静脉曲张、上消化道出血及肝昏迷等;一些患儿表现为暴发性肝衰竭伴有肝铜释放人血而继发的Coomb阴性溶血性贫血。也有不少患者并无肝肿大，甚至肝缩小。(二)神经系统症状以神经系统症状为首发的患者约占40%59%，其平均发病年龄比以肝病首发者晚10年左右。铜在脑内的沉积部位主要是基底节区，故神经系统症状突出表现为锥体外系症状。最常见的症状是以单侧肢体为主的震颤，逐渐进展至四肢，震颤可为意向性、姿位性或几种形式的混合，震幅可细小或较粗大，也有不少患者出现扑翼样震颤。肌张力障碍常见，累及咽喉部肌肉可导致言语不清、语音低沉、吞咽困难和流涎;累及面部、颈、背部和四肢肌肉引起动作缓慢僵硬、起步困难、肢体强直，甚至引起肢体或(和)躯干变形。部分患者出现舞蹈样动作或指划动作。WD患者的少见症状是周围神经损害、括约肌功能障碍、感觉症状。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。(三)精神症状精神症状的发生率约为10%51%。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，表现为注意力分散，导致学习成绩下降、失学，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。其余还有：情感障碍，如暴躁、欣快、兴奋、淡漠、抑郁等;行为异常，如生活懒散、动作幼稚、偏执等，少数患者甚至自杀;还有幻觉、妄想等。极易被误诊为精神分裂症、躁狂抑郁症等精神疾病。(四)眼部症状具有诊断价值的是铜沉积于角膜后弹力层而形成的Kayser-Fleischer(KF)环，呈黄棕色或黄绿色，以角膜上、下缘最为明显，宽约1.3ram左右，严重时呈完整的环形。应行裂隙灯检查予以肯定和早期发现。7岁以下患儿此环少见。(五)肾症状肾功能损害因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，主要表现为肾小管重吸收障碍，出现血尿(或镜下血尿)、蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿、肾性佝偻病。部分患者还会发生肾钙质沉积症和肾小管性酸中毒。持续性氨基酸尿可见于无症状患者。(六)血液系统症状主要表现为急性溶血性贫血，可与其它症状同时存在或单独发生，推测可能与肝细胞破坏致铜离子大量释放人血，引起红细胞破裂有关。还有继发于脾功能亢进所致的血小板、粒细胞、红细胞减少，以鼻、齿龈出血、皮下出血为临床表现。(七)骨骼肌肉症状2/3的患者出现骨质疏松，还有较常见的是骨及软骨变性、关节畸形、X形腿或。形腿、病理性骨折、肾性佝偻病等。少数患者发生肌肉症状，主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩。(八)其他其他病变包括：皮肤色素沉着、皮肤黝黑，以面部和四肢伸侧较为明显;鱼鳞癣、指甲变形。内分泌紊乱如葡萄糖耐量异常、甲状腺功能低下、月经异常、流产等。少数患者可发生急性心律失常。【诊断要点】(一)诊断1.多于青少年期起病。任何患者，特别是40岁以下者发现有下列情况应怀疑WD，须进一步检查：2.其他病因不能解释的肝脏疾病、持续血转氨酶增高、持续性氨基酸尿、暴发性肝炎合并溶血性贫血。其他病因不能解释的神经系统疾病，特别是锥体外系疾病;精神障碍。有神经、精神、肝脏、K-F环等临床症状和体征。可疑病人，应在裂隙灯下检查角膜色素环，可为阳性，常可籍以诊断。对早期及症状不典型的病人，易于误诊，如手颤、无力、情绪易波动者可误认为神经症，应予警惕。对儿童期的肝病和原因不明反复发作的溶血，也应想到本病而进行深入的检查。3.常有家族遗传史。家族史中有相同或类似疾病的患者，特别是先证者的近亲，如同胞、堂或姨兄弟姐妹等。在同胞中可发现类似病人或杂合子基因携带者，按常染色全隐性遗传方式，父母亲也是杂合子。对先证者的一级亲属均应进行相应检查(血清铜、铜苎蛋白、尿铜等)，以及时发现和治疗症状前期病人和进行遗传咨询。(二)鉴别诊断对疑似患者应进行下列检查，以排除或肯定WD的诊断：1.实验室检查对所有疑似患者都应进行下列检查：(1)血清铜蓝蛋白(certlloplasmin，CP)：CP降低是诊断WD重要依据之一。成人CP正常值为270370mg/L(2737mg/d1)，新生儿的血清CP为成人的1/5，此后逐年增长，至36岁时达到成人水平。96 9，698%的WD患者CP降低，其中90%以上显著降低(0.08g/L以下)，甚至为零。杂合子的CP值多在0.10O.23g/L之间，但CP正常不