抗血小板药的临床选择李家增课件

抗血小板药的临床选择 中国医学科学院血液学研究所李家增 血小板的生理功能 1 黏附聚集2 血小板因子3 PF3 参与凝血过程3 释放活性物质4 血块回缩 生理性止血过程 限制血流 血管收缩 凝血酶 纤维蛋白 XII VII 血小板释放 ADP TXA2 PAF IP3 血小板聚集成栓 胶原 微纤维 血小板黏附 血管期 细胞期 初步止血 血浆期 加固止血 血管受损 血管内皮细胞脱落 酸中毒缺氧内毒素等 内皮细胞脱落 内皮下胶原和基底膜 血小板黏附聚集 内皮下胶原和基底膜 酸中毒 缺氧 内毒素等 血小板 动脉硬化斑块形成 动脉斑块 内皮下胶原和基底膜 血小板受体 未激活的血小板 接触和聚集 增长的血栓 激活的血小板 继发黏附 滚动接触 黏附 颗粒释放扩展 内皮细胞 在内皮下vWF沉积 胶原 初期血小板黏附 血小板聚集 血小板与血栓形成 动脉血栓形成机制动脉 高流速 静脉 低流速 下 血小板 血流 动脉 TM PGI2 血流 血小板 静脉 凝固系 抗血小板药的类型 口服抗血小板药阿司匹林噻氯匹啶 抵克力得 氯吡格雷 波立维 西洛他唑 培达 沙格雷酯 安步乐克 静脉抗血小板药 静脉抗血小板药 阿昔单抗替罗非斑埃替巴肽奥扎格雷钠伊洛前列素 抗血小板药的作用机制 环氧化酶抑制剂 阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂 西洛他唑 培达 ADP受体抑制剂 氯吡格雷 波立维 5羟色胺受体抑制剂 沙格雷酯 安步乐克 血小板GP b a拮抗剂 阿昔单抗 abciximab 阿司匹林的抗血小板作用 胶原 5羟色胺 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传递系统 肾上腺素 cAMP Ca 释放反应 GPIIb GPIIIa Ca GPIIIa GPIIb 纤维蛋白原 聚集 50年代发现对血小板的作用70年代应用于预防动脉血栓 阿司匹林的抗血小板作用 阿司匹林的两难选择 血管内皮细胞膜 血栓素合成酶 磷脂酶A2 磷脂 血小板细胞膜 花生四烯酸 PGG2 PGH2 TXA2 PGI2 血管收缩 血管舒张 促进血小板聚集 抑制血小板聚集 磷脂 环氧合酶 氢过氧化物 前列环素合成酶 Aspirin x GrotemeyerKH etal ThrombRes71 1993 114例有反应者和60例无反应者的随访超过24个月 0 1 5 10 15 20 24 50 100 60 70 80 90 观察月数 无事件患者数 卒中 心梗 血管性死亡 对阿司匹林反应者和无反应者中无事件率 卒中 阿司匹林反应者 n 114 全部患者 n 174 阿司匹林无反应者 n 60 阿司匹林抗性可能的原因 Kawasaki T Stroke 31 591 2000 阿司匹林抗性 健康受试者 n 8 aspirin324mg 服药后2小时 血小板聚集 TemplateIIRBleedingTime Lighttransmission 100 80 60 40 20 0 0 1 1 5 胶原 g ml Non Responders n 3 Responders n 5 无反应者 Bleedingtime sec 1000 800 600 400 200 0 1200 有反应者 Before After Before After 阿司匹林有效的疾病及有效剂量 噻氯匹啶和氯吡格雷的抗血小板作用 胶原 5羟色胺 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传递系统 肾上腺素 cAMP Ca 释放反应 GPIIb GPIIIa Ca GPIIIa GPIIb 纤维蛋白原 聚集 X 氯吡格雷用法常规用量 口服300mg负荷量每日1次75mg 肠道吸收 肝脏代谢 2 2 2 4 尿中排泄服药后0 9 1 1小时达到峰值 2小时起效半衰期为7 2 7 5小时连服3 7天后 达到稳定浓度 0 08 0 11mg L 停药后作用可延续到7 10天 洗脱期长 氯吡格雷的药代动力学 氯吡格雷的临床应用 适应证缺血性脑卒中 MI 周围血管病 PTCA 房颤 充血性心衰CAPRIE报告 19000例 ASA降低心脑血管血栓病发生率19 1000人氯吡格雷降低心脑血管血栓病发生率24 1000人CLASSICS报告冠脉支架置入后 首要终点 出血 中性粒细胞数 血小板数 非心脏病副作用而需停药者 仅为4 6 噻氯匹啶为9 1 而重大不良心脏事件 死亡 MI 靶血管血运重建 氯吡格雷与噻氯匹啶相似 氯吡格雷抗性 氯吡格雷副作用 1 常见出血 包括胃肠道出血 紫癜 鼻出血2 中性粒细胞减少和血小板减少 有引起再生障碍性贫血 TTP的报道3 胃肠道常见腹痛 消化不良 腹泻 便秘等4 斑丘疹 荨麻疹等5 头痛 头晕等 西洛他唑的抗血小板作用 胶原 5羟色胺 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传递系统 肾上腺素 cAMP Ca 抑制一次聚集同时抑制引起二次聚集的化学物质的释放 GPIIb GPIIIa Ca GPIIIa GPIIb 纤维蛋白原 聚集 cAMP cAMP X X 肠道吸收 肝脏代谢 给药72h后42 7 尿中排泄作用快速 3 5h最强 3h达到最高血药浓度 有效浓度24h以上 72h后尿中排泄 连续给予西洛他唑4d 每日2次 未见血药浓度蓄积上升 洗脱期短 伴随血药浓度的降低而抗血小板作用迅速下降 不延长出血时间 不增加出血量 西洛他唑的药代动力学 KawamuraK etal Arzneim Forsch 1985 35 II 7a 1149 西洛他唑的血管扩张作用 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1 3 10 30 100 Mean S E Increase 剂量 mg FA FemoralArtery 股动脉 VA VertebralArtery 椎动脉 ICA InternalCarotidArtery 颈内动脉 CCA CommonCarotidArtery 颈总动脉 SMA SuperiorMesentericArtery 肠系膜上动脉 RA RenalArtery 肾动脉 n 5 临床应用 慢性动脉闭塞性疾病引起的缺血症状外周动脉闭塞性疾病心脏支架术后预防再狭窄预防脑卒中再复发 不良反应 头痛 头晕 心悸 可见过敏反应 如皮疹等 西洛他唑的临床应用和不良反应 西洛他唑用法和常规用量 口服50 100mg2次 日 西洛他唑预防卒中的研究结果 脑梗塞再发作 No ofpatientsatrisk cilostazol placebo 526 526 421 466 364 403 327 364 284 297 248 264 219 232 174 204 151 177 129 155 103 116 78 96 386 429 1 00 0 95 0 90 0 85 0 80 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200 Event freeRate 0 Daystoevent cilostazol placebo 相对危险降低 41 7 95 CI 9 2 62 5 p Value 0 015 GotohF etal JStroke CerebrovasDis 2000 9 4 美国临床试验CREST 19个中心 706例 P 0 0021 支架内再狭窄率 西洛他唑 对照组 0 DS 22 01 34 08 西洛他唑预防支架术后再狭窄的作用 病变节段再狭窄率 40 DS 0 DS n 259 n 267 P 0 0078 20 85 31 06 n 259 n 264 RRR35 4 95 CI32 0 40 3 RRR32 9 95 CI29 6 36 6 西洛他唑 对照组 40 DS 4 3 6 6 10 2 5 4 17 4 8 3 12 7 19 9 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 baseline ASA CLOP CILO ASA CLOP ASA CILO CLOP CILO ASA CLOP CILO 出血时间 PAD患者单一或联合用药对出血时间的影响 P 0 05vs Baseline P 0 05vs ASA JVascularSurg Oct 2003 n 22 分 沙格雷酯的抗血小板作用 胶原 5羟色胺 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传递系统 肾上腺素 cAMP Ca 释放反应 GPIIb GPIIIa Ca GPIIIa GPIIb 纤维蛋白原 聚集 X 沙格雷酯 药代动力学 胃肠吸收 1 5h达到峰值 持续4 6h 12h后有回复倾向 尿中排泄 临床应用 用于慢性动脉闭塞症 不良反应 皮疹 恶心 胃灼感 胃肠道出血 沙格雷酯的药代动力学和临床应用 安步乐克的用法和常规用量 口服100mg 3次 日 阿昔单抗的抗血小板作用 胶原 5羟色胺 ADP 凝血酶 TXA2 刺激传递系统 肾上腺素 cAMP Ca 释放反应 GPIIb GPIIIa Ca GPIIIa GPIIb 纤维蛋白原 聚集 X 药代动力学 药后10min抑制血小板聚集 4h完全抑制24h回升 48h恢复到基础水平的35 临床应用 适用于PCI 24h内作PCI的顽固性不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死 不良反应 出血 血小板减少 产生人抗嵌合体抗体 可在半年内消失 阿昔单抗的药代动力学和临床应用 联合用药 氯吡格雷 阿司匹林西洛他唑 阿司匹林 多种药物的抗血小板作用 SignalTransductionTherapy platelet lkedaY etal Arzneim Forsch DrugRes 1987 37 563 西洛他唑与阿司匹林 噻氯匹啶抗血小板作用的比较 C A T C T C A T C A T A 100 50 0 30 ADP 胶原 肾上腺素 花生四烯酸 Ccilostazol200mg d Aaspirin500mg d Tticlopidine300mg d P 0 05 受试者 9名脑血栓患者服药期间 1周 交叉双盲 2mmol L 2mg ml 1mg ml 200mg ml 血小板聚集抑制率 P 0 01 P 0 05 Arandomizedcrossovercoparativestudyofaspirin cilostazolandclopidogrelinnormalcontrol Analysiswithquantitativebleedingtimeandplateletaggregationtest ASA 300mg dClopidogrel 75mg dCilostazol 200mg dn 12 Joosng SeokKim MD TheCatholicUniversityofKorea JournalofClinicalNeuroscience 2004 11 6 600 602 口服血小板GP b a拮抗剂 xemilcfibanorbofibansibrafibanlotrafibanroxifiban 静脉注射血小板GP b a拮抗剂 abciximabeptifibatide integrilin aggratat tirofiban 三种抗血小板GP b a药的比较 其他抗血小板药 抗血小板药的适应证 预防动脉血栓形成 心肌梗死 脑卒中PCI PTCA不稳定心绞痛周围动脉闭塞症等 出血性疾病有出血灶 如胃溃疡血小板减少等 抗血小板药的禁忌证 应用抗血小板药注意事项 合理选择适应证阿司匹林 氯吡格雷抗性用药期间择期手术 须停药