前列地尔注射液产品介绍总论部分（科室会培训幻灯片）课件

前列地尔注射液产品知识介绍 总论部分 产品概述 前列地尔与脂微球 Lipo PGE1的结构 贝格斯特隆SuneK Bergstr m 萨米埃尔松BengtI Samuelsson 万恩JohnR Vane 前列地尔是人体自身分泌的生理活性极强的物质 瑞典科学家Bergstrom等对前列地尔进行了分离和结构确定 发现其具有非常独特和广泛的药理作用 1982年三位科学家获得了诺贝尔奖 前列地尔 传统制剂 前列地尔经历了三代剂型演变 前列地尔剂型演变 传统粉针剂的缺点 每通过一次肺循环60 90 被肺氧化酶灭活 无病变血管靶向作用治疗时需要大剂量需长时间持续静滴局部及全身副反应较大 脂微球 脂微球与红细胞体积比 正常情况下脂微球分布 剂型优势 1 靶向性 病变血管 痉挛血管 炎性病变 Lipo PGE1的靶部位 剂型优势 1 靶向性 正常情况下 脂微球沿血管壁边缘流动 血管内壁光滑 血管内皮细胞排列致密 细胞间隙小 脂微球很难附着或沉积 正常血管放大图 正常血管壁放大图 正常情况下 脂微球沿血管壁边缘流动 病变血管靶向聚集的机理 血管炎性病变时 内皮细胞间隙扩大 血管壁硬化 受损时 内壁变粗糙 血管痉挛 光滑的血管壁发生皱褶 血流由层流变为湍流流速由正常变为异常 Lipo PGE1在病变部位沉积 Y Mizushima T Hamano et DistributionofLipidMicrospheresIncorporatingProstaglandinE1toVascularLesions ProstaglandinsLeukotricnesandEssentialFattyAcids 1990 41 269 272 剂型优势 1 靶向性 动物实验 荧光标记的Lipo PGE1 病变血管壁 在人体的靶向聚集部位 静脉内给99mTc标记脂微球 用 摄像机研究脂微球分布 对慢性动脉硬化 ASO 患者给99mTc标记脂微球时可见99mTc标记脂微球的聚集 一般多从动脉硬化严重的主动脉开始 到腹主动脉 髂总动脉 股动脉 甚至小腿动脉的一部分 剂型优势 2 高效性 不同时期糖尿病大鼠对药物的敏感性试验 高效性 细胞膜融合作用 Fusion 占60 细胞胞饮作用 Endocytosis 占40 脂微球跨膜机理 剂型优势 2 高效性 粉针剂 40 g Lipo PGE1 3 g 右手第二指 右手第二指 指尖容积脉波 粉针剂1 10以下剂量 疗效更显著 剂型优势 3 持续性 Lipo PGE1与传统制剂药效对比 剂型优势 3 持续性 A K 8imetal ArzneimForsch 36 2 1026 1986 Lipo PGE1与传统制剂对比 肺部灭活显著降低 肺部灭活率由90 降至10 剂型优势 4 高度安全性 前列地尔是人体自身分泌的一种生理活性物质 动物急性中毒实验 静注给予犬最大药物容量未见急性中毒反应 日本临床数百万患者使用后 未见严重副反应 剂型优势 5 低副作用 副作用发生率统计4 45 306例 6873例 血管痛65例 0 95 注射部位发红35例 0 51 血管炎23例 0 33 剂型优势 5 低副作用 血管炎 疼痛 Lipo PGE1与传统制剂副反应对比 药物的包封率 微球中药物量药物包封率 100 微球制剂中药物量 Lipo PGE1的包封率为94 Lipo PGE1的药理作用 药理作用概括 1 扩张血管 2 抑制血小板聚集 3 改善红细胞变形 改善微循环 保护细胞组织 4 抑制氧自由基 5 膜稳定与保护 6 保护血管内皮细胞 1 防止盗血 2 不影响全身的血压 药理作用一靶向扩张病变血管 减少TXA2的合成 抑制神经末梢释放去甲肾上腺素 增加细胞内cAMP含量 钙离子水平降低 机理 1 靶向抑制血小板凝聚 防止血栓形成 溶解白血栓 2 不降低血小板计数 3 不影响全身的凝血机制 药理作用二抑制血小板聚集 CarlsonLA IrionE OroLEffectofinfusionofprostaglandinE ontheaggregationofbloogplateletinmanLifeSci7 85 90 1968 减少TXA2的合成 增加细胞内cAMP含量 钙离子水平降低 机理 Lipo PGE1促进红细胞变形 使部分僵硬红细胞易于通过毛细血管 有效改善了微循环障碍 参考文献Theeffectofintra arterialandintravenousprostaglandinE1inamodelofischaemiainhealthyvolunteers SpringerVerlagBerlin1986 49 53 药理作用三促进红细胞变形 强大的改善微循环的靶向药物 Lipo PGE1能抑制PMN的活化与迁徙 抑制 呼吸爆裂 增加SOD及CAT的含量 降低LPO及ET 防止组织细胞缺血 再灌注损伤 HeckerG NeyP SchrorKCytotoxicenzymereleaseandoxygen 药理作用四抑制氧自由基 保护细胞膜 稳定溶酶体膜 SchrorK HeckerGPotentinhibitionofsuperoxideaniongenerationbyPGE1andanalogueOP 1206inhumanPMN s unrelatedtoitsantiplateletPGI2 likeactivityVASA suppl 17 11 6 1987 1 抗脂质过氧化 降低MDA水平 提高还原型谷光甘肽含量 2 改善细胞膜流动性 3 升高细胞内cAMP cAMP可抑制磷酸脂酶A2活性 从而稳定质膜 防止细胞坏死 药理作用五膜稳定和保护 药理作用六保护血管内皮细胞 1 使用Lipo PGE1后外周血循环脱落内皮细胞 CEC 数量明显减少 2 血浆内皮素 ET 明显降低 其他防止动脉硬化 Lipo PGE1抑制平滑肌细胞的增殖 它显著减少由脱氧皮质酮或脱氧皮质酮与促肾上腺皮质激素刺激的平滑肌细胞有丝分裂活性 防止动脉硬化 减少胶原和氨基葡萄糖原的合成 抑制胆固醇和羊毛甾醇的生物合成 减少30 动脉壁胆固醇的含量 参考文献InhibitionofmitoticandproliferativeactivityofsmoothmusclecellsbyprostaglandinE1in SinzingerH RogattiW eds ProstaglandinE1inAtherosclerosis SpringerVerlagHeidelberg1986 39 48 显著降低炎性细胞因子 抑制全身性炎症状态 减轻多器官功能损害 细胞膜受体结合 抑制巨噬细胞释放 抑制T淋巴细胞释放 升高细胞CAMP 激活腺苷酸环化酶 其他抗炎 说明书 适应症 1 治疗慢性动脉闭塞症 血栓闭塞性脉管炎 闭塞性动脉硬化症等 引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛 改善心脑血管微循环障碍 2 脏器移植术后抗栓治疗 用以抑制移植后血管内的血栓形成 3 动脉导管依赖性先天性心脏病 用以缓解低氧血症 保持导管血流以等待时机手术治疗 4 用于慢性肝炎的辅助治疗 药理作用 通用名 前列地尔注射液本品是以脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔制剂 由于脂微球的包裹 前列地尔不易失活 另外 本品具有易于分布到受损血管部位的靶向特性 从而发挥本品的扩张血管 抑制血小板聚集的作用 给药时的注意 1 给药后出现副作用时 变更给药速度 停止给药等适当措施 2 本制剂不能与输液以外的药品混合使用 避免与血浆增容剂 右旋糖酐 明胶制剂等 混合 3 本制剂与输液混合后在2小时内使用 残液不能再使用 4 不能使用冻结的药品 药代动力学 以 3H 标记的本品静脉给予大鼠5分钟后组织内前列地尔含量最高 以后缓慢下降至消失 前列地尔主要分布在肾 肝 肺组织中 在中枢神经系统 眼球和睾丸内含量最低 本品主要与血浆蛋白结合 在血中代谢较快 其代谢产物 13 14 二氢 15 酮 PGE1 主要通过肾脏排泄 给药后24小时内尿中排泄大约90 其余经粪便排泄 用法用量 成人一日一次 1 2ml 前列地尔5 10 g 10ml生理盐水 或5 的葡萄糖 静注 或直接入小壶静脉滴注 药物过量 目前尚无每日剂量超过120 g的文献报道 毒理作用 静脉内给予小鼠 大鼠和狗至可能承受的最大容量50ml kg 相当于前列地尔250 g kg 未见动物死亡 也未见严重的急性毒性 本品无过敏性 致畸性及血管刺激性 不良反应 1 休克 偶见休克 要注意观察 发现异常现象时 立刻停药 采取适当的措施 2 注射部位 有时出现血管疼 发红 偶见发硬 瘙痒等 3 循环系统 有时出现加重心衰 肺水肿 胸部发紧感 血压下降等症状 一旦出现立即停药 另外 有时出现发红 血管炎 偶见脸面潮红 心悸 4 消化系统 有时出现腹泻 腹胀 不愉快感 偶见腹痛 食欲不振 呕吐 便秘 转氨酶升高等 5 精神和神经系统 有时头晕 头痛 发热 疲劳感 偶见发麻 6 血液系统 偶见嗜酸细胞增多 白细胞减少 7 其他 偶见视力下降 口腔肿胀感 脱发 四肢疼痛 浮肿 荨麻疹 慎用 心衰 心功能不全 患者青光眼或眼压亢进患者消化道溃疡患者间质性肺炎患者 禁忌症 1 严重心衰患者 2 妊娠或有可能妊娠的妇女 3 既往对本制剂成份有过敏史的患者 贮存 避光保存0 5 避免冻结 有效期 一年 糖尿病并发症的应用 糖尿病皮肤溃疡糖尿病神经损害糖尿病肾病 Lipo PGE1治疗糖尿皮肤溃疡及神经损害 Lipo PGE1改善皮肤溃疡的作用机理 典型病例 1 治疗前 治疗中 治疗后 糖尿病足女性75岁 典型病例 2 患者女53岁糖尿病病史7年使用Lipo PGE17周后坏疽痊愈 糖尿病足女性53岁 改善糖尿病神经损害的作用机制 增加Na K ATP酶的活性 改善代谢异常 增加肌醇含量 改善供血障碍 靶向扩张病变的末梢神经滋养血管 增加对神经的供血及营养物质 改善糖尿病神经损害如 静息痛 间歇性跛行 麻木 冷感等 改善微循环 改善末梢微循环 减少末梢神经的压迫 症状转归 1 3天 冷感改善 静息痛改善 7天 皮肤颜色改善 15天 溃疡处新生肉芽组织 30天 溃疡明显缩小 麻木感明显改善 40 60天 溃疡基本痊愈 袜套感基本消失 日本文献 LipoPGE1治疗糖尿病性神经损害及皮肤溃疡的临床评价 全日本49家单位参加的与安慰剂对照的双盲组间比较实验 1 治疗糖尿病皮肤溃疡有效率为 69 2 治疗糖尿病神经损害有效率为 51 8 Lipo PGE1 anewlipid encapsulatedpreparationofprostaglandinE1 placebo andprostaglandinE1 encapsulatedmulticentertrialsinpatientswithdiabeticneuropathyandlegulcersProstaglandins1997volume 10 453 468 英文文献 1 疼痛和感觉异常改善率 溃疡面积改善率 Lipo PGE1组的副作用发生率与安慰剂组无统计学意义差异 英文文献 2 ProstaglandinE1inlipidmicrospheresamelioratesdiabeticperipheralneuropathy clinicalusefulnessofSemmes WeinsteinmonofilamentsforevaluatingdiabeticsensoryabnormalityDiabetesResearchandClinicalpractice2004 64 153 159 方法 采用Semmes Weinstein单线检查法评价糖尿病患者的感觉性异常 结果 Lipo PGE1组患者的主观症状明显改善 尤其是麻木感和无知觉症状改善最为明显 症状的改善时间持续了六个月以上 国内文献 Lipo PGE1治疗糖尿病周围神经病变临床研究上海华山医院内分泌科中国新药杂志2001年第9卷第7期 1 正中神经和腓总神经MCV 正中神经和腓浅神经SCV Lipo PGE1组的传导速度明显改善 P 0 05 2 Lipo PGE1组症状及体征明显改善 总有效率为88 9 而对照组有效率仅为40 9 P 0 05 LipoPGE1是治疗糖尿病周围神经病变有效且安全的药物 Lipo PGE1在糖尿病肾病中的应用 药理作用 5 拮抗PKC 蛋白激酶C 减轻糖代谢紊乱损害 1 拮抗TXA2 抑制ET释放 解除出球动脉痉挛 降低肾小球内压 改善滤过 改善肾小球微循环 改善滤过 2 参与 RAS系统 激肽系统 前列腺素系统 平衡 调整血压 3 抑制血小板聚集 改善红细胞变形能力 纠正肾小球循环障碍 4 抑制免疫复合物在基底膜的沉积 保护血管内皮细胞 干预肾小球硬化 保护作用减少肾小球荒废 降低尿蛋白 国内临床论文 前列地尔对糖尿病肾病患者尿蛋白的影响 天津医科大学代谢病医院糖尿病内分泌科张喆于德民中国糖尿病杂志2002年第10卷第5期 背景资料 早期糖肾组总体疗效 尿总蛋白UP g 24h 尿蛋白UAb mg 24h 对照组 Lipo PGE1组 Lipo PGE1组与对照组比较 p 0 05 p 0 01 Lipo PGE1组治疗前后自身比较 p 0 05 p 0 01 前列地尔对糖尿病患者尿蛋白的影响 中国糖尿病杂志 2002年第10卷5期276 279 尿蛋白下降48 中期糖肾组总体疗效 尿总蛋白UP g 24h 尿蛋白UAb mg 24h 前列地尔对糖尿病患者尿蛋白的影响 中国糖尿病杂志 2002年第10卷5期276 279 Lipo PGE1组与对照组比较 p 0 05 p 0 01 Lipo PGE1组治疗前后自身比较 p 0 05 p 0 01 尿蛋白下降42 对照组 Lipo PGE1组 晚期糖肾组总体疗效 尿总蛋白UP g 24h 尿蛋白UAb mg 24h 前列地尔对糖尿病患者尿蛋白的影响 中国糖尿病杂志 2002年第10卷5期276 279 Lipo PGE1组与对照组比较 p 0 05 p 0 01 Lipo PGE1组治疗前后自身比较 p 0 05 p 0 01 尿蛋白下降20 对照组 Lipo PGE1组 远期疗效 半年 随访病人无一例尿蛋白增加 应用Lipo PGE1早期干预糖尿病肾病 能有效的阻止其进展 用法用量 每日一次 每次1 2支加入10ml生理盐水静推或入壶连续使用4周 必要时加量 THEENDThanks 神经内科的应用 脑梗塞椎基底动脉供血不足颈动脉板块 Lipo PGE1治疗脑梗塞 Lipo PGE1治疗脑梗塞的作用机理 改善微循环 促进侧枝循环开放 抑制氧自由基 保护神经元 促进半暗带区的功能恢复 1 靶向抑制血小板聚集 防止血栓形成 2 不降低血小板计数 3 不影响全身的凝血机制 药理作用一抑制血小板聚集 CarlsonLA IrionE OroLEffectofinfusionofprostaglandinE ontheaggregationofbloogplateletinmanLifeSci7 85 90 1968 减少TXA2的合成 增加细胞内cAMP含量 钙离子水平降低 机理 参考文献Theeffectofintra arterialandintravenousprostaglandinE1inamodelofischaemiainhealthyvolunteers SpringerVerlagBerlin1986 49 53 药理作用二促进红细胞变形 Lipo PGE1促进红细胞变形 使部分僵硬红细胞易于通过毛细血管 有效改善了微循环障碍 1 防止盗血 2 不影响全身的血压 药理作用三靶向舒张颅内痉挛血管 减少TXA2的合成 抑制神经末梢释放去甲肾上腺素 增加细胞内cAMP含量 钙离子水平降低 机理 药理作用四保护血管内皮细胞 1 使用Lipo PGE1后外周血循环脱落内皮细胞 CEC 数量明显减少 2 血浆内皮素 ET 明显降低 减少渗出 减轻脑水肿 机理 Lipo PGE1能抑制PMN的活化与迁徙 抑制 呼吸爆裂 增加SOD及CAT的含量 降低LPO及ET 防止组织细胞缺血 再灌注损伤 HeckerG NeyP SchrorKCytotoxicenzymereleaseandoxygen 药理作用五保护神经元 抗脂质过氧化 PGE1可以降低MDA水平提高了还原型谷光甘肽含量 改善细胞膜流动性 脂质过氧化可增加细胞膜微粘度 改变细胞膜流动性 而PGE1可对抗这种变化 升高细胞内cAMP cAMP可抑制磷酸脂酶A2活性 从而稳定质膜 防止细胞坏死 Lipo PGE1阻止大鼠脊髓背侧角表面神经细胞凋亡 美国 神经药理学 36卷 8期 第1023 1030页 1997年 用Lipo PGE1按10ug kg给与大鼠 通过慢性缩压该大鼠坐骨神经来诱导腰椎脊髓背侧角神经元变性 结果 使用Lipo PGE1后 几乎能阻断所有黑神经元的产生证明 LipoPGE1可透过中枢神经屏障 发挥作用 药理作用五保护神经元动物实验 78例颈内动脉系统血栓性急性脑梗塞 起病一周内 神经功能缺损评分及日常生活能力缺陷评分 国内文献 1 前列地尔脂微球载体制剂治疗78例缺血脑血管疾病复旦大学附属华山医院神经内科董强吕传贞 疗效对比 n 78 治疗终点21天临床疗效比较Lipo PGE1组总有效率 58 对照组总有效率 25 P 0 05 尤以ADL评分改善较明显 前列地尔脂微球载体制剂治疗78例缺血脑血管疾病复旦大学附属华山医院神经内董强吕传贞 治疗组的血小板聚集率较对照组下降明显 两组有显著差异 治疗组对凝血时间 因子均无明显影响 前列地尔脂微球载体制剂治疗78例缺血脑血管疾病复旦大学附属华山医院神经内董强吕传贞 结论 血小板聚集率明显下降凝血时间 凝血酶原时间 血小板计数 血浆凝血因子治疗后无明显变化 本试验提示LipoPGE1治疗缺血性脑血管疾病是一种安全且有效的药物 有着广阔的应用前景 前列地尔脂微球载体制剂治疗78例缺血脑血管疾病复旦大学附属华山医院神经内董强吕传贞 国内文献 2 Lipo PGE1注射液治疗急性脑梗塞临床步观察上海市长海医院神经内科邓永军丁素菊中国微循环2002年第6卷第4期 两组疗效比较 Lipo PGE1注射液治疗急性脑梗塞临床步观察上海市长海医院神经内科邓永军丁素菊中国微循环2002年第6卷第4期 椎基底动脉供血不足 Lipo PGE1改善 VBI 引起的眩晕 Lipo PGE1在椎基底动脉供血不足治疗中的应用复旦大学附属中山医院神经内科张宇浩朱文炳中国临床医学2002年第九卷第六期 41例患者 所有病例均以眩晕为初始或主要症状 Lipo PGE1组的显效率明显高于照组 结论 41例椎基底动脉供血不足患者均有眩晕 部分伴有耳鸣 四肢麻木 头痛 短暂意识丧失等 Lipo PGE1组显效65 明显高于对照组显效14 3 对于脑供血不足给予Lipo PGE1治疗 可以防止缺血及血栓形成 较大程度的改善脑供血不足症状 Lipo PGE1在颈动脉斑块的应用 Lipo PGE1对颈动脉斑块的作用 Lipo PGE1干预斑块的形成 保护血管内皮细胞 抑制炎性细胞的侵润 改善血液黏滞度 抑制血小板的聚集 抑制平滑肌有丝分裂异常增生 扩大颈动脉管径 使湍流变为层流 Lipo PGE1稳定已形成的斑块 国内临床论文 前列腺素E1治疗颈动脉斑块的疗效 上海医科大学华山医院黄延焱程梅芬中国临床药学杂志2001年第10卷第1期 选择颈动脉彩色多普勒检查存在斑块的脑梗塞或短暂性脑缺血发作 TIA 的入院患者41例 给予Lipo PGE1注射液10ug溶于5ml生理盐水中静滴 每天一次 连续使用2周 治疗前后患者颈动脉内颈和流速的改变 X s 结论 治疗前后患者颈动脉内径的改变比较明显 其内径有所扩大 流速的改变则呈多样性 有些局部流速很快 存在湍流现象 治疗后湍流现象减轻或部分患者的血管内血液流速缓慢 治疗后血流速度变快 治疗前后患者颈动脉内斑块均有不同程度的缩小 P 0 01 治疗前后患者血黏度 X s 结论 全血黏度切变率及红细胞聚集指数的改变存在统计学差异 P 0 05 P 0 01 治疗前后患者血小板聚集度及血小板数 X s 结论 患者的血小板聚集度在1minPAG 1 5minPAG 5 及最大值PAG M 的下降存在显著差异 P 0 05 P 0 01 患者的血小板数则无明显变化 使用方法 每日1次 每次1 2支 10 20 加入10ml生理盐水或5 葡萄糖液静推或入壶连续使用2周以上 THEENDThanks 肝病的应用 肝炎肝肾综合征肝硬化腹水 在肝炎的应用 一般肝炎 中 重度 重型肝炎早期 在肝炎中的研究及使用历史 1987年Levy等报道应用PGE1粉针剂成功地抢救10例重型肝炎患者 但副反应严重 我国 八五 攻关开展了前列地尔应用于重型病毒型肝炎的治疗 初步获得相当的疗效 但由于在大量患者治疗过程中出现发热 头痛 恶心 呕吐等副反应 患者难于接受 限制该药品的推广应用 控制肝细胞的坏死 控制肝细胞再生的药物 可选用前列地尔 摘自 肝衰竭的诊治指南 人工肝支持系统治疗指南 2005年5月版 治疗指南 作用机制 扩张肝病变血管 增加肝血流量 改善肝脏微循环 清除肝细胞代谢产物 增加肝脏组织供氧量 进入肝细胞 抑制细胞杀伤因子释放 稳定肝细胞膜及溶酶体膜 制止活性氧 促进肝细胞再生 Lipo PGE1 国外论文 LipoPGE1治疗急性肝炎重症型的临床观察 日本53家医院不同剂量双盲试验的比较研究市田文弘佐藤俊一 1 最佳病例的选择2 治疗剂量3 副反应 临床背景 87例肝炎肝功能低下 凝血酶原活动度 60 有向重肝转化趋势 目的 阻止其向重型肝炎转化尽快恢复肝功能 纠正出血倾向 疗效评价 总体有效率90 早期使用大剂量更利于好转 有效保护肝细胞 降低黄疸 改善凝血功能 针对重肝早期疗效更好 国内也将Lipo PGE1用于重肝的治